Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Телитромицин – клиникалық қолдануға енгізілген алғашқы кетолид антибиотиктерінің бірі және Ketek тауарлық атауымен сатылады. Ол жеңіл және орташа ауырлықтағы қауымдық пневмонияны емдеу үшін қолданылады. Қауіпсіздік туралы маңызды мәселелер туындағаннан кейін, АҚШ-тың Тамақ және дәрі-дәрмек басқармасы 2007 жылдың басында препараттың мақұлданған қолданылу аясын қысқартты. Телитромицин – эритромициннің жартылай синтетикалық туындысы. Ол кладиноза қантының кетотобын алмастыру және лактон сақинасына карбамат сақинасын қосу арқылы синтезделген. Бұл карбамат сақинасына алкил-арил тобы бекітілген. Бұдан әрі, 6-шы позициядағы оттек, кларитромициндегідей, жақсырақ қышқылдық тұрақтылыққа қол жеткізу үшін метилденген. Препарат 1994 жылы патенттелген және 2001 жылы медициналық қолдануға рұқсат берілген.
Chemical compound
Telithromycin is the first ketolide antibiotic to enter clinical use and is sold under the brand name of Ketek. It is used to treat community acquired pneumonia of mild to moderate severity. After significant safety concerns, the US Food and Drug Administration sharply curtailed the approved uses of the drug in early 2007. Telithromycin is a semi synthetic erythromycin derivative. It is created by substituting a ketogroup for the cladinose sugar and adding a carbamate ring in the lactone ring. An alkyl aryl moiety is attached to this carbamate ring. Furthermore, the oxygen at the 6 position is methylated, as is the case with clarithromycin, to achieve better acid stability. It was patented in 1994 and approved for medical use in 2001.
Жағымсыз әсерлер
Көбінесе кездесетін жағынқы әсерлер асқазан-ішек трактымен байланысты, оның ішінде диарея, жүрек айну, іш ауруы және құсу. Бас ауруы және дәм сезімінің бұзылуы да болуы мүмкін. Аз жиі кездесетін жағынқы әсерлерге жүрек қағу, көрудің нашарлауы және бөртпелер жатады. Телитромицин QTc интервалын ұзартуы да мүмкін. 2006 жылдың наурыз айында алғаш рет сирек, бірақ ауыр жағынқы әсерлер тіркелді, олар бауыр зақымдануымен байланысты болды. Үш түрлі жағдай хабарланды: бір жағдайда уақытша дәрілік гепатит, бірі бауыр трансплантациясымен, ал екіншісі өліммен аяқталды. АҚШ-та FDA-ның эпидемиология және бақылау басқармасы 2006 жылдың сәуір айына дейін телитромицин қабылдаған 5,2 миллион науқастың арасында 12 жағдайды анықтады, олар жедел бауыр жеткіліксіздігінен қайтыс болды, ал тағы 23 жағдайда бауырдың ауыр зақымдануы тіркелді. 2010 жылы жарияланған есепте бауыр жеткіліксіздігінің ғана емес, сонымен қатар көру бұзылуы мен миастения гравистің күшеюіне себеп болатын әсер ету механизмі сипатталды. Зерттеу көрсетті, телитромицин молекуласының құрамындағы пиридин нейромыскулярлық қосылыстардағы, көздің кіл тамырлық ганглийлеріндегі және бауырды иннервациялайтын блукалы жүйкедегі холинергиялық рецепторларға қарсы әсер етеді. Азитромицин және кларитромицин сияқты басқа макролидтер мен фторкетолид – солитромицин пиридин бөлігін қамтымайды және бұл холинергиялық рецепторларға айтарлықтай қарсылық көрсетпейді.
Most common side effects are gastrointestinal, including diarrhea, nausea, abdominal pain and vomiting. Headache and disturbances in taste also occur. Less common side effects include palpitations, blurred vision, and rashes. Prolonged QTc intervals may also be caused by telithromycin. Rare but severe side effects were initially reported in March 2006, involving damage to the liver. Three different incidents were reported: one case of temporary drug induced hepatitis, one ending in a liver transplant, and one ending in death. In the United States, the FDA's Office of Epidemiology and Surveillance identified 12 cases of acute liver failure, resulting in four deaths, and an additional 23 cases of acute, serious liver injury, among 5.2 million patients taking telithromycin through April 2006. In 2010, a published report described the likely mechanism of action underlying not only the cases of liver failure but also cases of visual disturbances and exacerbations of myasthenia gravis. The study showed that a pyridine moiety that is part of the telithromycin molecule acts as an antagonist on cholinergic receptors located in the neuromuscular junction, the ciliary ganglion of the eye and the vagus nerve innervating the liver. Other macrolides, such as azithromycin and clarithromycin and the fluoroketolide, solithromycin, do not contain the pyridine moiety and do not antagonize these cholinergic receptors significantly.
Әрекет ету механизмі
Телитромицин бактериялардың өсуіне кедергі келтіреді, олардың ақуыз синтезін бұза отырып. Телитромицин бактериялық рибосоманың 50S кіші бірлігіне байланысып, өсіп келе жатқан полипептидтік тізбектің ұзаруын тоқтатады. Телитромициннің 50S кіші бірлігіне эритромицинге қарағанда 10 еседен астам сәйкестігі бар. Сонымен қатар, телитромицин 50S рибосомалық кіші бірліктегі 23S РНК-ның екі доменіне бірден күшті байланысады, ал бұрынғы макролидтер тек бір доменге күшті, екінші доменге әлсіз байланысады. Басқа көптеген ақуыз синтезін тежегіштер сияқты, телитромицин де 50S және 30S рибосомалық кіші бірліктерінің қалыптасуын тежей алады.
Telithromycin prevents bacteria from growing, by interfering with their protein synthesis. Telithromycin binds to the subunit 50S of the bacterial ribosome, and blocks the progression of the growing polypeptide chain. Telithromycin has over 10 times higher affinity to the subunit 50S than erythromycin. In addition, telithromycin strongly bind simultaneously to two domains of 23S RNA of the 50 S ribosomal subunit, where older macrolides bind strongly only to one domain and weakly to the second domain. Like many other protein synthesis inhibitors, telithromycin can also inhibit the formation of ribosomal subunits 50S and 30S.
Фармакокинетика
Эритромициннен айырмашылығы, телитромицин қышқылға төзімді, сондықтан оны асқазан қышқылдарынан қорғалған күйде ауыз арқылы қабылдауға болады. Ол салыстырмалы түрде жылдам сіңіріледі және көптеген тіндерге және фагоциттерге таралады. Фагоциттердегі жоғары концентрациясының арқасында телитромицин инфекция ошағына белсенді түрде тасымалданады. Белсенді фагоцитоз кезінде телитромициннің көп мөлшердегі концентрациясы босатылады. Тіндердегі телитромицин концентрациясы плазмадағыдан әлдеқайда жоғары. Телитромицин, микроорганизмдердің қолданыстағы макролидтерге қарсы тұруының өсуіне байланысты туындаған рөлді атқарады және макролидтерге төзімді Streptococcus pneumoniae-ге қарсы тиімді болуда. Кетолидтердің басқа макролидтерден ерекшеленетін анықтамалық ерекшелігі – макролид сақинасының 3-позициясынан L-кладиноза бейтарап қантының алынып тасталуы және одан кейін 3-гидроксилдің 3-кето функционалдық тобына тотығуы.
Unlike erythromycin, telithromycin is acid stable and can therefore be taken orally while being protected from gastric acids. It is fairly rapidly absorbed, and diffused into most tissues and phagocytes. Due to the high concentration in phagocytes, telithromycin is actively transported to the site of infection. During active phagocytosis, large concentrations of telithromycin is released. The concentration of telithromycin in the tissues is much higher than in plasma. Telithromycin fulfills a role that has arisen due to the rise of microbial resistance to existing macrolides and appears to be effective against macrolide resistant Streptococcus pneumoniae. The defining differentiating characteristic of the ketolides as opposed to other macrolides is the removal of the neutral sugar, L cladinose from the 3 position of the macrolide ring and the subsequent oxidation of the 3 hydroxyl to a 3 keto functional group.
Метаболизм
Телитромицин негізінен бауырда метаболизмделеді, негізгі шығарылу жолы – өт арқылы, ал кішкентай бөлігі зәрмен шығарылады. Шамамен үштен бірі өзгермеген күйінде өт және зәрмен шығарылады, өт жолы арқылы шығарылу басым. Телитромициннің жартылай ыдырау кезеңі шамамен он сағатты құрайды.
Telithromycin is metabolized mainly in the liver, the main elimination route being the bile, a small portion is also excreted into the urine. About one third is excreted unchanged in bile and urine, the biliary route being favoured. Telithromycin's half life is approximately ten hours.
Тарих
Француздық фармацевтикалық компания Hoechst Marion Roussel (кейін Sanofi Aventis) 1998 жылы телитромциннің (HMR 3647) II/III фазалық клиникалық сынақтарын бастады. Телитромцин 2001 жылдың шілдесінде Еуропалық комиссиясымен мақұлданды және кейіннен 2001 жылдың қазан айында сатылымға түсті. АҚШ-та телитромцин 2004 жылдың 1 сәуірінде АҚШ Тамақ және дәрілік заттар басқармасының (FDA) мақұлдауын алды.
French pharmaceutical company Hoechst Marion Roussel (later Sanofi Aventis) began phase II/III clinical trials of telithromycin (HMR 3647) in 1998. Telithromycin was approved by the European Commission in July 2001 and subsequently went on sale in October 2001. In the US, telithromycin received U. S. Food and Drug Administration (FDA) approval on April 1, 2004.
FDA ескертуі
2007 жылдың 12 ақпанында, 2006 жылдың желтоқсанындағы кеңесші комитет талқылауы мен дауыс беру нәтижесінде, FDA Ketek препаратының таңбаламасын жаңартты. Жаңаруларға бұрын мақұлданған үш жағдайдың екеуін алып тастау кірді: жедел бактериялық синусит және созылмалы бронхиттің жедел бактериялық асқынулары. Агенттік препараттың осы жағдайлар бойынша пайдасы мен қауіптері арасалмағы мақұлдауды қолдамайтынын анықтады. Ketek ауруханадан тыс немесе ұзақ мерзімді күтім орталықтарында жұқтырылған, жеңіл және орташа ауырлықтағы бактериялық пневмонияны емдеу үшін нарықта сақталады. Сонымен қатар, FDA өндірушімен бірлесіп, өнімнің таңбаламасын ең жоғары деңгейдегі ескерту – «қара қорап ескертуімен» жаңартты. Ketek ескертуінде бұлшық әлсіздігін тудыратын миастения гравис ауруы бар пациенттерде қолдануға болмайтыны көрсетілген. Осы шешімнен кейін Sanofi Aventis АҚШ-та препаратты белсенді сатудан шығарды.
On February 12, 2007, after an advisory committee discussion and vote in December 2006, the FDA announced a revision to the labeling of Ketek. The changes included the removal of two of the three previously approved indications: acute bacterial sinusitis and acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. The agency determined that the balance of benefits and risks no longer supported approval of the drug for these indications. Ketek remained on the market for the treatment of community acquired bacterial pneumonia of mild to moderate severity (acquired outside of hospitals or long term care facilities). In addition, the FDA worked with the manufacturer to update the product labeling with a "black box warning," their strongest form of warning. Ketek's warning states that it should not be used in patients with myasthenia gravis, a disease that causes muscle weakness. Following this decision, Sanofi Aventis withdrew the drug from active sales in the United States.
Қол жетімді нысандар
Телитромицин таблеткалар түрінде қолданылады. Стандартты доза – күніне бір рет, тамақпен немесе тамақсыз, бірге қабылданатын екі 400 мг таблетка.
Telithromycin is administered as tablets. The standard dosing is two 400 mg tablets to be taken together daily, with or without food.