Телитромицин: свойства, применение и побочные эффекты
Telithromycin
Телитромицин (Кетек): антибиотик кетолидного ряда для лечения пневмонии. Ограниченное применение в США из-за побочных эффектов. Производное эритромицина.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение
Chemical compound
Телитромицин – первый кетолидный антибиотик, поступивший в клиническую практику и продаваемый под торговой маркой Ketek. Он используется для лечения пневмонии, приобретенной в обществе, легкой и умеренной степени тяжести. После выявления серьезных проблем с безопасностью, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале 2007 года значительно ограничило одобренные показания к применению препарата. Телитромицин является полусинтетическим производным эритромицина. Он создается путем замещения кетогруппы на кладинозный сахар и добавления карбаматного кольца в лактонное кольцо. К этому карбаматному кольцу присоединена алкиларильная группа. Кроме того, кислород в 6-м положении метилируется, как и в случае с кларитромицином, для повышения кислотной стабильности. Препарат был запатентован в 1994 году и одобрен для медицинского применения в 2001 году.
Telithromycin is the first ketolide antibiotic to enter clinical use and is sold under the brand name of Ketek. It is used to treat community acquired pneumonia of mild to moderate severity. After significant safety concerns, the US Food and Drug Administration sharply curtailed the approved uses of the drug in early 2007. Telithromycin is a semi synthetic erythromycin derivative. It is created by substituting a ketogroup for the cladinose sugar and adding a carbamate ring in the lactone ring. An alkyl aryl moiety is attached to this carbamate ring. Furthermore, the oxygen at the 6 position is methylated, as is the case with clarithromycin, to achieve better acid stability. It was patented in 1994 and approved for medical use in 2001.
Побочные эффекты
Наиболее распространенные побочные эффекты – со стороны желудочно-кишечного тракта, включая диарею, тошноту, боль в животе и рвоту. Также наблюдаются головные боли и нарушения вкуса. Менее распространенные побочные эффекты включают сердцебиение, нечеткость зрения и сыпь. Удлинение интервала QTc также может быть вызвано телитромцином. Редкие, но серьезные побочные эффекты, связанные с повреждением печени, были впервые зарегистрированы в марте 2006 года. Было зарегистрировано три различных случая: один случай временного лекарственно-индуцированного гепатита, один случай, закончившийся трансплантацией печени, и один случай со смертельным исходом. В США Управление по эпидемиологии и надзору FDA выявило 12 случаев острой печеночной недостаточности, приведших к четырем смертям, и еще 23 случая острого, серьезного повреждения печени среди 5,2 миллиона пациентов, принимавших телитромцин до апреля 2006 года. В 2010 году в опубликованном отчете был описан вероятный механизм действия, лежащий в основе не только случаев печеночной недостаточности, но и случаев нарушений зрения и обострений миастении гравис. Исследование показало, что пиридиновое кольцо, являющееся частью молекулы телитромцина, действует как антагонист холинергических рецепторов, расположенных в нейромышечном соединении, цилиарном ганглии глаза и блуждающем нерве, иннервирующем печень. Другие макролиды, такие как азитромицин и кларитромицин, а также фторукетолид солитромицин, не содержат пиридинового кольца и не оказывают значительного антагонистического действия на эти холинергические рецепторы.
Most common side effects are gastrointestinal, including diarrhea, nausea, abdominal pain and vomiting. Headache and disturbances in taste also occur. Less common side effects include palpitations, blurred vision, and rashes. Prolonged QTc intervals may also be caused by telithromycin. Rare but severe side effects were initially reported in March 2006, involving damage to the liver. Three different incidents were reported: one case of temporary drug induced hepatitis, one ending in a liver transplant, and one ending in death. In the United States, the FDA's Office of Epidemiology and Surveillance identified 12 cases of acute liver failure, resulting in four deaths, and an additional 23 cases of acute, serious liver injury, among 5.2 million patients taking telithromycin through April 2006. In 2010, a published report described the likely mechanism of action underlying not only the cases of liver failure but also cases of visual disturbances and exacerbations of myasthenia gravis. The study showed that a pyridine moiety that is part of the telithromycin molecule acts as an antagonist on cholinergic receptors located in the neuromuscular junction, the ciliary ganglion of the eye and the vagus nerve innervating the liver. Other macrolides, such as azithromycin and clarithromycin and the fluoroketolide, solithromycin, do not contain the pyridine moiety and do not antagonize these cholinergic receptors significantly.
Механизм действия
Телитромицин предотвращает рост бактерий, вмешиваясь в их синтез белка. Телитромицин связывается с 50S-подединицей бактериальной рибосомы и блокирует удлинение растущей полипептидной цепи. Сродство телитромицина к 50S-подединице более чем в 10 раз выше, чем у эритромицина. Кроме того, телитромицин прочно связывается одновременно с двумя доменами 23S рРНК 50S рибосомной подединицы, в то время как более старые макролиды прочно связываются только с одним доменом и слабо – со вторым. Как и многие другие ингибиторы синтеза белка, телитромицин также может ингибировать образование рибосомных подединиц 50S и 30S.
Telithromycin prevents bacteria from growing, by interfering with their protein synthesis. Telithromycin binds to the subunit 50S of the bacterial ribosome, and blocks the progression of the growing polypeptide chain. Telithromycin has over 10 times higher affinity to the subunit 50S than erythromycin. In addition, telithromycin strongly bind simultaneously to two domains of 23S RNA of the 50 S ribosomal subunit, where older macrolides bind strongly only to one domain and weakly to the second domain. Like many other protein synthesis inhibitors, telithromycin can also inhibit the formation of ribosomal subunits 50S and 30S.
Фармакокинетика
В отличие от эритромицина, телитромицин стабилен в кислой среде и поэтому может приниматься внутрь, будучи защищенным от желудочной кислоты. Он достаточно быстро всасывается и проникает в большинство тканей и фагоциты. Благодаря высокой концентрации в фагоцитах, телитромицин активно транспортируется к очагу инфекции. В процессе активного фагоцитоза высвобождаются значительные концентрации телитромицина. Концентрация телитромицина в тканях значительно выше, чем в плазме крови. Телитромицин играет важную роль, возникшую в связи с ростом устойчивости микроорганизмов к существующим макролидам, и представляется эффективным против Streptococcus pneumoniae, устойчивого к макролидам. Определяющей особенностью кетолидов, отличающей их от других макролидов, является удаление нейтрального сахара L-кладинозы из 3-го положения макролидного кольца и последующее окисление 3-гидроксильной группы до 3-кетогруппы.
Unlike erythromycin, telithromycin is acid stable and can therefore be taken orally while being protected from gastric acids. It is fairly rapidly absorbed, and diffused into most tissues and phagocytes. Due to the high concentration in phagocytes, telithromycin is actively transported to the site of infection. During active phagocytosis, large concentrations of telithromycin is released. The concentration of telithromycin in the tissues is much higher than in plasma. Telithromycin fulfills a role that has arisen due to the rise of microbial resistance to existing macrolides and appears to be effective against macrolide resistant Streptococcus pneumoniae. The defining differentiating characteristic of the ketolides as opposed to other macrolides is the removal of the neutral sugar, L cladinose from the 3 position of the macrolide ring and the subsequent oxidation of the 3 hydroxyl to a 3 keto functional group.
Метаболизм
Телитромицин преимущественно метаболизируется в печени, основным путем выведения является желчь, небольшое количество также выводится с мочой. Примерно одна треть выводится в неизмененном виде с желчью и мочой, при этом преобладает выведение через желчные пути. Период полувыведения телитромицина составляет около десяти часов.
Telithromycin is metabolized mainly in the liver, the main elimination route being the bile, a small portion is also excreted into the urine. About one third is excreted unchanged in bile and urine, the biliary route being favoured. Telithromycin's half life is approximately ten hours.
История
Французская фармацевтическая компания Hoechst Marion Roussel (позже Sanofi Aventis) начала клинические испытания фазы II/III телетромицина (HMR 3647) в 1998 году. Телитромицин был одобрен Европейской комиссией в июле 2001 года и поступил в продажу в октябре 2001 года. В США телетромицин получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 1 апреля 2004 года.
French pharmaceutical company Hoechst Marion Roussel (later Sanofi Aventis) began phase II/III clinical trials of telithromycin (HMR 3647) in 1998. Telithromycin was approved by the European Commission in July 2001 and subsequently went on sale in October 2001. In the US, telithromycin received U. S. Food and Drug Administration (FDA) approval on April 1, 2004.
Предупреждение FDA
12 февраля 2007 года, после обсуждения и голосования консультативного комитета в декабре 2006 года, FDA объявило о пересмотре инструкции по применению препарата Ketek. Изменения включали удаление двух из трех ранее одобренных показаний: острого бактериального синусита и острых бактериальных обострений хронического бронхита. Агентство пришло к выводу, что соотношение пользы и риска больше не оправдывает одобрение препарата для этих показаний. Ketek оставался на рынке для лечения бактериальной пневмонии, приобретенной в обществе, легкой и умеренной степени тяжести (приобретенной вне стационаров или учреждений длительного ухода). Кроме того, FDA совместно с производителем обновило маркировку препарата, добавив "предупреждение в черной рамке" – наиболее строгую форму предупреждения. В инструкции к Ketek указано, что препарат противопоказан пациентам с миастенией гравис, заболеванием, вызывающим мышечную слабость. После этого Sanofi Aventis прекратила активные продажи препарата в Соединенных Штатах.
On February 12, 2007, after an advisory committee discussion and vote in December 2006, the FDA announced a revision to the labeling of Ketek. The changes included the removal of two of the three previously approved indications: acute bacterial sinusitis and acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. The agency determined that the balance of benefits and risks no longer supported approval of the drug for these indications. Ketek remained on the market for the treatment of community acquired bacterial pneumonia of mild to moderate severity (acquired outside of hospitals or long term care facilities). In addition, the FDA worked with the manufacturer to update the product labeling with a "black box warning," their strongest form of warning. Ketek's warning states that it should not be used in patients with myasthenia gravis, a disease that causes muscle weakness. Following this decision, Sanofi Aventis withdrew the drug from active sales in the United States.
Доступные формы
Телитромицин принимают в виде таблеток. Стандартная дозировка – два таблетки по 400 мг, принимаемые одновременно один раз в сутки, независимо от приема пищи.
Telithromycin is administered as tablets. The standard dosing is two 400 mg tablets to be taken together daily, with or without food.