Ламивудин: Қолданылуы, резистенттік және жанама әсерлер
Lamivudine
Ламивудин – гепатит B және ЖИТС-ке арналған дәрі. Вирустың резистенттілігіне қарамастан, жақсы көтеріледі. Қолдану, мутациялар, тиімділігі туралы ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыс
Chemical compound
Ламивудин созылмалы В гепатитін емдеу үшін, ВИЧ/ЖҚС-ны емдеуге қарағанда төмен дозада қолданылады. Ол В гепатитінің e антигеніне оң нәтиже беретін сероконверсиясын жақсартады, сондай-ақ бауырдың гистологиялық стадиясын жақсартады. Ламивудинді ұзақ мерзімді қолдану В гепатиті вирусының резистентті (YMDD) мутантының пайда болуына алып келеді. Бұл тұрғысынан қарағанда, ламивудин жақсы көтерілуіне байланысты әлі де кеңінен қолданылады.
Lamivudine has been used for treatment of chronic hepatitis B at a lower dose than for treatment of HIV/AIDS. It improves the seroconversion of e antigen positive hepatitis B and also improves histology staging of the liver. Long term use of lamivudine leads to emergence of a resistant hepatitis B virus (YMDD) mutant. Despite this, lamivudine is still used widely as it is well tolerated.
Қарсылық
ВИЧ-те жоғары деңгейдегі резистенттілік кері транскриптаза геніндегі M184V/I мутациясымен байланысты, бұл туралы Эмори университетіндегі Реймонд Шинази тобы хабарлады. GlaxoSmithKline компаниясы M184V мутациясы "вирустық сәйкестігін" төмендетеді деп мәлімдеді, себебі ламивудинмен емдеуді жалғастыру ВИЧ вирустық жүктемесін қалпына келтіреді, бірақ әлдеқайда төмен деңгейде, ал ламивудинді тоқтату M184V мутациясының жылдам жоғалуымен вирустық жүктемені жоғарылатады; сондықтан GSK компаниясы жоғары деңгейдегі резистенттілік болған жағдайда да ламивудинмен емдеуді жалғастырудың пайдасы болуы мүмкін деп мәлімдеді, өйткені резистентті вирус "әлсіз". COLATE зерттеуі ламивудинге резистенттігі бар пациенттерде ламивудинмен емдеуді жалғастырудың ешқандай пайдасы жоқ екенін көрсетті. Деректерді жақсы түсіндіретіні – ламивудиннің M184V мутациясы болған кезде де ішінара вирусқа қарсы әсерін сақтайды. В гепатитінде ламивудинге резистенттілік алғаш рет ВГВ кері транскриптаза генінің YMDD (тирозин метионин аспартат аспартат) локусында сипатталды. HBV кері транскриптаза гені 344 аминқышқылынан тұрады және вирус геномындағы 349-дан 692-ге дейінгі кодондарды қамтиды. Ең көп кездесетін резистенттілік мутациялары – M204V/I/S. Аминқышқылы тізбегінің YMDD-ден YIDD-ге өзгеруі кері транскриптазаның қателік деңгейін 3,2 есеге төмендетеді, бұл вирус өсуінің айтарлықтай кемшілігімен байланысты. Басқа резистенттілік мутациялары: L80V/I, V173L және L180M.
In HIV, high level resistance is associated with the M184V/I mutation in the reverse transcriptase gene as reported by Raymond Schinazi's group at Emory University. GlaxoSmithKline claimed that the M184V mutation reduces "viral fitness", because of the finding that continued lamivudine treatment causes the HIV viral load to rebound but at a much lower level, and that withdrawal of lamivudine results in a higher viral load rebound with rapid loss of the M184V mutation; GSK therefore argued that there may be benefit in continuing lamivudine treatment even in the presence of high level resistance, because the resistant virus is "less fit". The COLATE study has suggested that there is no benefit to continuing lamivudine treatment in patients with lamivudine resistance. A better explanation of the data is that lamivudine continues to have a partial anti viral effect even in the presence of the M184V mutation. In hepatitis B, lamivudine resistance was first described in the YMDD (tyrosine methionine aspartate aspartate) locus of the HBV reverse transcriptase gene. The HBV reverse transcriptase gene is 344 amino acids long and occupies codons 349 to 692 on the viral genome. The most commonly encountered resistance mutations are M204V/I/S. The change in amino acid sequence from YMDD to YIDD results in a 3.2 fold reduction in the error rate of the reverse transcriptase, which correlates with a significant growth disadvantage of the virus. Other resistance mutations are L80V/I, V173L and L180M.
Жанама әсерлер
Кішігірім жанама әсерлерге құсық, шаршау, бас ауруы, диарея, жөтел және мұрынның бітуі жатады. Эмтрицитабин қабылдап жүрген науқастарға ламивудин/зидовудин, абакавир/ламивудин немесе абакавир/ламивудин/зидовудин тағайындамаңыз. Ламивудинді ұзақ мерзімді қолдану гепатит B вирусының резистентті (YMDD) мутантын тудыруы мүмкін. Ламивудин қабылдап жүрген ВИЧ немесе гепатит B вирусымен жұққан әйелдерге бала емізуді тоқтату ұсынылады, себебі бұл балаға ВИЧ жұқтыру және дәрінің жанама әсерлеріне қауп тудыруы мүмкін. АИТВ және гепатит С вирусымен жұққан пациенттерде интерферон мен ламивудинді бірге қабылдағанда бауыр зақымдануы мүмкін. Дәрі мүмкіндік инфекцияларына (мысалы, Mycobacterium avium complex [MAC], M. tuberculosis, цитомегаловирус [CMV], Pneumocystis jirovecii [бұрынғы P. carinii]) қабыну реакциясын тудыруы мүмкін. Автоиммундық аурулар туралы хабарламалар келіп түскен, және антиретровирустық терапия басталғаннан кейін бірнеше айдан соң симптомдар пайда болуы мүмкін. Бүйрек функциясы бұзылған науқастарға сақтықпен қолдану керек, ал бауыр функциясы бұзылған науқастарға бұл емді тағайындамаңыз.
Minor side effects may include nausea, fatigue, headaches, diarrhea, cough and nasal congestion. Do not prescribe lamivudine/zidovudine, abacavir/lamivudine, or abacavir/lamivudine/zidovudine to patients taking emtricitabine. Long term use of lamivudine can trigger a resistant hepatitis B virus (YMDD) mutant. HIV or HBV infected women on lamivudine are warned to discontinue breastfeeding as this puts the baby at risk for HIV transmission and medication side effects. Patients who are infected with HIV and HCV and are on both interferon and lamivudine can experience liver damage. The drug can trigger an inflammatory response to opportunistic infections (e. g., Mycobacterium avium complex [MAC], M. tuberculosis, cytomegalovirus [CMV], Pneumocystis jirovecii [formerly P. carinii). Autoimmune disorders have been reported and symptoms can occur many months after initiation of the antiretroviral therapy. Use with caution for patients with impaired renal function and do not prescribe this treatment to patients with impaired liver function.
Әрекет ету механизмі
Ламивудин – цитидиннің аналогы болып табылады. Ол ВИЧ реверс транскриптазасының екі түрін де (1 және 2) және гепатит B вирусының реверс транскриптазасын тежеуге қабілетті. Ол вирустың ДНК-сына ену үшін бәсекелесетін белсенді метаболиттерге фосфорилирленеді. Олар ВИЧ реверс транскриптаза ферментін бәсекелі түрде тежеп, ДНК синтезінің тізбегін тоқтатушы ретінде әрекет етеді. Енгізілген нуклеозидтік аналогта 3' OH тобының болмауы ДНК тізбегінің ұзартылуы үшін қажетті 5'-3' фосфодиэстерлік байланыстың қалыптасуына кедергі келтіреді, сондықтан вирустың ДНК өсуі тоқтатылады. Ламивудин ауыз жолымен қабылданады және 80%-дан астам биожетімділікпен жылдам сіңіріледі. Кейбір зерттеулер ламивудиннің қан-ми тосқауылдан өте алатынын көрсетеді. Ламивудин көбінесе зидовудинмен бірге қолданылады, олармен жоғары синергиялық әсер байқалады. Ламивудинмен емдеу бұрынғыда резистентті ВИЧ вирусының зидовудинге сезімталдығын қалпына келтіруге көмектеседі. Ламивудиннің канцерогендік немесе мутагендік әсері туралы деректер жоқ, бұл туралы тышқандар мен егешқұйрықтарда жүргізілген in vivo зерттеулерде адамдарда қолданылатын дозадан 10-58 есе жоғары дозаларда анықталды. Ол ламивудиннің AZT-мен бірге қолданылғанда, кері әсерлерін азайтып, кері транскриптазаны тежеу тиімділігін арттыратынын анықтады. Ламивудин мен AZT комбинациясы ВИЧ вирусының генетикалық материалының көбейтілуі үшін қолданатын ферментті тежеу тиімділігін арттырды. Нәтижесінде, ламивудин басқа ретровирустық препараттарға қарағанда митохондриялық ДНК-ға аз токсикалық агент ретінде анықталды. Ламивудин АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) тарапынан 1995 жылдың қараша айында зидовудинмен (AZT) бірге қолдануға және 2002 жылы қайтадан мақұлданды. Бұл препарат Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДДСҰ) "Көредіргі дәрілер тізіміне" енген.
Lamivudine is an analogue of cytidine. It can inhibit both types (1 and 2) of HIV reverse transcriptase and also the reverse transcriptase of hepatitis B virus. It is phosphorylated to active metabolites that compete for incorporation into viral DNA. They inhibit the HIV reverse transcriptase enzyme competitively and act as a chain terminator of DNA synthesis. The lack of a 3' OH group in the incorporated nucleoside analogue prevents the formation of the 5' to 3' phosphodiester linkage essential for DNA chain elongation, and therefore, the viral DNA growth is terminated. Lamivudine is administered by mouth, and it is rapidly absorbed with a bio availability of over 80%. Some research suggests that lamivudine can cross the blood–brain barrier. Lamivudine is often given in combination with zidovudine, with which it is highly synergistic. Lamivudine treatment has been shown to restore zidovudine sensitivity of previously resistant HIV. Lamivudine showed no evidence of carcinogenicity or mutagenicity in in vivo studies in mice and rats at doses from 10 to 58 times those used in humans. When used in combination with AZT, he discovered that lamivudine's negative form reduced side effects and increased the drug's efficiency at inhibiting reverse transcriptase. The combination of lamivudine and AZT increased the efficiency at inhibiting an enzyme HIV uses to reproduce its genetic material. As a result, lamivudine was identified as a less toxic agent to mitochondria DNA than other retroviral drugs. Lamivudine was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in November 1995, for use with zidovudine (AZT) and again in 2002. It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines.