Ламивудин: применение, устойчивость и побочные эффекты
Lamivudine
Ламивудин: лечение гепатита B и ВИЧ/СПИДа. Эффективен, но вызывает резистентность вируса гепатита B (YMDD). Хорошая переносимость, мутация M184V/I при ВИЧ.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение
Chemical compound
Ламивудин используется для лечения хронического гепатита B в более низкой дозе, чем для лечения ВИЧ/СПИДа. Он способствует сероконверсии у пациентов с гепатитом B, положительным по e-антигену, а также улучшает гистологическую стадию поражения печени. Длительное применение ламивудина приводит к появлению резистентного мутанта вируса гепатита B (YMDD). Несмотря на это, ламивудин по-прежнему широко используется благодаря хорошей переносимости.
Lamivudine has been used for treatment of chronic hepatitis B at a lower dose than for treatment of HIV/AIDS. It improves the seroconversion of e antigen positive hepatitis B and also improves histology staging of the liver. Long term use of lamivudine leads to emergence of a resistant hepatitis B virus (YMDD) mutant. Despite this, lamivudine is still used widely as it is well tolerated.
Сопротивление
В случае ВИЧ высокий уровень резистентности связан с мутацией M184V/I в гене обратной транскриптазы, о чем сообщила группа Раймонда Шинази из Университета Эмори. GlaxoSmithKline утверждала, что мутация M184V снижает "вирусную приспособленность", поскольку было обнаружено, что продолжение лечения ламивудином вызывает повторный рост вирусной нагрузки ВИЧ, но на значительно более низком уровне, и что отмена ламивудина приводит к более выраженному росту вирусной нагрузки с быстрой потерей мутации M184V; GSK поэтому утверждала, что может быть целесообразно продолжать лечение ламивудином даже при наличии высокого уровня резистентности, поскольку резистентный вирус "менее приспособлен". Исследование COLATE показало, что продолжение лечения ламивудином у пациентов с резистентностью к ламивудину не дает преимуществ. Более разумным объяснением данных является то, что ламивудин продолжает оказывать частичное антивирусное действие даже при наличии мутации M184V. У гепатита B резистентность к ламивудину впервые была описана в локусе YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) гена обратной транскриптазы ВГВ. Ген обратной транскриптазы ВГВ состоит из 344 аминокислот и занимает кодоны 349–692 в геноме вируса. Наиболее часто встречающимися мутациями, обуславливающими резистентность, являются M204V/I/S. Изменение аминокислотной последовательности с YMDD на YIDD приводит к 3,2-кратному снижению частоты ошибок обратной транскриптазы, что коррелирует со значительным снижением способности вируса к росту. Другие мутации, обуславливающие резистентность, – L80V/I, V173L и L180M.
In HIV, high level resistance is associated with the M184V/I mutation in the reverse transcriptase gene as reported by Raymond Schinazi's group at Emory University. GlaxoSmithKline claimed that the M184V mutation reduces "viral fitness", because of the finding that continued lamivudine treatment causes the HIV viral load to rebound but at a much lower level, and that withdrawal of lamivudine results in a higher viral load rebound with rapid loss of the M184V mutation; GSK therefore argued that there may be benefit in continuing lamivudine treatment even in the presence of high level resistance, because the resistant virus is "less fit". The COLATE study has suggested that there is no benefit to continuing lamivudine treatment in patients with lamivudine resistance. A better explanation of the data is that lamivudine continues to have a partial anti viral effect even in the presence of the M184V mutation. In hepatitis B, lamivudine resistance was first described in the YMDD (tyrosine methionine aspartate aspartate) locus of the HBV reverse transcriptase gene. The HBV reverse transcriptase gene is 344 amino acids long and occupies codons 349 to 692 on the viral genome. The most commonly encountered resistance mutations are M204V/I/S. The change in amino acid sequence from YMDD to YIDD results in a 3.2 fold reduction in the error rate of the reverse transcriptase, which correlates with a significant growth disadvantage of the virus. Other resistance mutations are L80V/I, V173L and L180M.
Побочные эффекты
Незначительные побочные эффекты могут включать тошноту, усталость, головные боли, диарею, кашель и заложенность носа. Не следует назначать ламивудин/зидовудин, абакавир/ламивудин или абакавир/ламивудин/зидовудин пациентам, принимающим эмтрицитабин. Длительное применение ламивудина может привести к появлению резистентного мутанта вируса гепатита B (YMDD). Женщинам, инфицированным ВИЧ или ВГВ и получающим ламивудин, рекомендуется прекратить грудное вскармливание, поскольку это подвергает ребенка риску передачи ВИЧ и побочных эффектов лекарственного препарата. У пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГС, получающих одновременно интерферон и ламивудин, может развиться повреждение печени. Препарат может спровоцировать воспалительную реакцию в ответ на оппортунистические инфекции (например, Mycobacterium avium complex [MAC], M. tuberculosis, цитомегаловирус [ЦМВ], Pneumocystis jirovecii [ранее P. carinii]). Сообщалось о случаях аутоиммунных расстройств, симптомы которых могут возникнуть спустя несколько месяцев после начала антиретровирусной терапии. Следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек и не назначать это лечение пациентам с нарушением функции печени.
Minor side effects may include nausea, fatigue, headaches, diarrhea, cough and nasal congestion. Do not prescribe lamivudine/zidovudine, abacavir/lamivudine, or abacavir/lamivudine/zidovudine to patients taking emtricitabine. Long term use of lamivudine can trigger a resistant hepatitis B virus (YMDD) mutant. HIV or HBV infected women on lamivudine are warned to discontinue breastfeeding as this puts the baby at risk for HIV transmission and medication side effects. Patients who are infected with HIV and HCV and are on both interferon and lamivudine can experience liver damage. The drug can trigger an inflammatory response to opportunistic infections (e. g., Mycobacterium avium complex [MAC], M. tuberculosis, cytomegalovirus [CMV], Pneumocystis jirovecii [formerly P. carinii). Autoimmune disorders have been reported and symptoms can occur many months after initiation of the antiretroviral therapy. Use with caution for patients with impaired renal function and do not prescribe this treatment to patients with impaired liver function.
Механизм действия
Ламивудин является аналогом цитидина. Он может ингибировать оба типа (1 и 2) обратной транскриптазы ВИЧ, а также обратную транскриптазу вируса гепатита В. Он фосфорилируется до активных метаболитов, которые конкурируют за включение в вирусную ДНК. Они конкурентно ингибируют фермент обратной транскриптазы ВИЧ и действуют как терминатор цепи синтеза ДНК. Отсутствие 3'-OH группы в инкорпорированном нуклеозидном аналоге препятствует образованию 5'-3'-фосфодиэстерной связи, необходимой для удлинения цепи ДНК, и, следовательно, рост вирусной ДНК прекращается. Ламивудин принимается внутрь, быстро абсорбируется и имеет биодоступность более 80%. Некоторые исследования показывают, что ламивудин может проникать через гематоэнцефалический барьер. Ламивудин часто назначают в комбинации с зидовудином, с которым он обладает высокой синергией. Лечение ламивудином восстанавливает чувствительность к зидовудину у ранее резистентных штаммов ВИЧ. В исследованиях in vivo на мышах и крысах ламивудин не проявил канцерогенных или мутагенных свойств при дозах, в 10–58 раз превышающих дозы, используемые у человека. При использовании в комбинации с AZT было обнаружено, что отрицательная форма ламивудина снижает побочные эффекты и повышает эффективность препарата в ингибировании обратной транскриптазы. Комбинация ламивудина и AZT повышает эффективность ингибирования фермента, который ВИЧ использует для воспроизводства своего генетического материала. В результате было установлено, что ламивудин оказывает меньшее токсическое воздействие на митохондриальную ДНК, чем другие ретровирусные препараты. Ламивудин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ноябре 1995 года для применения с зидовудином (AZT) и повторно в 2002 году. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.
Lamivudine is an analogue of cytidine. It can inhibit both types (1 and 2) of HIV reverse transcriptase and also the reverse transcriptase of hepatitis B virus. It is phosphorylated to active metabolites that compete for incorporation into viral DNA. They inhibit the HIV reverse transcriptase enzyme competitively and act as a chain terminator of DNA synthesis. The lack of a 3' OH group in the incorporated nucleoside analogue prevents the formation of the 5' to 3' phosphodiester linkage essential for DNA chain elongation, and therefore, the viral DNA growth is terminated. Lamivudine is administered by mouth, and it is rapidly absorbed with a bio availability of over 80%. Some research suggests that lamivudine can cross the blood–brain barrier. Lamivudine is often given in combination with zidovudine, with which it is highly synergistic. Lamivudine treatment has been shown to restore zidovudine sensitivity of previously resistant HIV. Lamivudine showed no evidence of carcinogenicity or mutagenicity in in vivo studies in mice and rats at doses from 10 to 58 times those used in humans. When used in combination with AZT, he discovered that lamivudine's negative form reduced side effects and increased the drug's efficiency at inhibiting reverse transcriptase. The combination of lamivudine and AZT increased the efficiency at inhibiting an enzyme HIV uses to reproduce its genetic material. As a result, lamivudine was identified as a less toxic agent to mitochondria DNA than other retroviral drugs. Lamivudine was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in November 1995, for use with zidovudine (AZT) and again in 2002. It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines.