Вирустық инфекцияға қарсы препараттар

Кіріспе

Вирусқа қарсы дәрі

| Биожетімділігі = 64%
| Ақуызға байланысуы = 0% Кең қолданылуына қарамастан, 2010 жылдан бері бұрын тағайындалған вирустық инфекцияларды емдеуде тиімділігінің жетіспеуіне байланысты сынға ұшырап келеді. Рибавириннің әсер ету механизмі толыққанды түсініксіз. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының "Қажетті дәрілер тізіміне" енген. Ол жалпы қолданыстағы дәрі ретінде қолжетімді. Оның осы мақсаттағы тиімділігі күмәнді: АҚШ-та оның FDA-да хроникалық гепатит С-ді емдеу үшін монотерапия (бір ғана дәрі) ретінде қолданылуына қатысты ескерту бар, сондықтан оны бір немесе бірнеше басқа дәрілермен бірге ғана тағайындауға болады. Оның басқа вирустарға, соның ішінде вирустық геморрагиялық қызбаға себеп болатын вирустарға қарсы тиімділігі толыққанды дәлелденбеген және АҚШ-та HCV вирусынан басқа вирустарды емдеу үшін бекітілмеген.

С гепатиті

Созылмалы гепатит С үшін рибавирин пероральді (капсула немесе таблетка) түрі тек пегилденген альфа-интерферонмен бірге қолданылады. Статиндер гепатит С-ті емдеуде осы комбинацияның тиімділігін арттыруы мүмкін. Мүмкіндігі болса, нақты вирус штаммының генотипі анықталады; рибавирин тек белгілі генотиптер мен басқа дәрілердің нақты комбинацияларына дозаны арттырушы қосымша ретінде қолданылады. Жедел гепатит С инфекциясы (алғашқы 6 ай ішінде) көбінесе дереу емдеуді қажет етпейді, себебі көптеген инфекциялар емдеусіз өздігінен саяды. Жедел гепатит С-ті емдеу туралы шешім қабылданған жағдайда, рибавирин бірнеше дәрілік комбинацияларға қосымша ретінде қолданылуы мүмкін. АҚШ Армиясының Жұқпалы Аурулар Медициналық Зерттеу Институты (USAMRIID) "Рибавириннің филовирустарға (Эбола және Марбург) және флавирустарға (денге, сары қызба, Омск геморрагиялық қызбасы және Кьясанур орман ауруы) қарсы in vitro және in vivo активтілігі төмен" деп хабарлайды. Бұрын аэрозольдік түрі балалардағы респираторлық синцитиалды вируспен байланысты ауруларды емдеу үшін қолданылған, бірақ оны қолдайтын дәлелдер нашар. Оның тиімділігіне қатысты сұрақтар болғанына қарамастан, рибавирин Ласса қызуын емдеуде тиімділігі дәлелденген жалғыз вирустық қарсы препарат болып табылады. Ол (кетамин, мидазолам және амандадинмен бірге) құтыру ауруын емдеуде де қолданылған.

Эксперименттік қолданыстар

Эксперименттік деректер рибавириннің иттердегі оба және шешек вирустарына қарсы тиімді болуы мүмкін екенін көрсетеді. Рибавирин сонымен қатар герпес симплекс вирусын емдеу үшін де қолданылған. Бір шағын зерттеуде плацебомен салыстырғанда рибавиринмен емдеу герпес көтерілісінің ауырлығын азайтып, жазылуға көмектескен. Тағы бір зерттеуде рибавирин ацикловирдің вирустық әсерін күшейткені анықталды. Оның еукариоттық трансляцияны бастау факторы eIF4E деңгейі жоғары қатерлі ісіктерді емдеуде, әсіресе жіті миелоидты лейкемия (ЖМЛ) және бас пен мойын қатерлі ісіктерінде қолданылуы мүмкін екендігіне қызығушылық танытылып жатыр. Рибавирин ЖМЛ науқастарында монотерапия және комбинациялық зерттеулерде eIF4E-ге бағытталған, бұл толық ремиссияны қоса, объективті клиникалық жауаптарға әкелді. Рибавирин зидовудинмен бірге қолданылмауы керек, себебі анемия қаупі артады; митохондриялық улану қаупінің жоғары болуына байланысты диданозинмен бірге қолданудан да сақтану керек.

Іс-қимыл механизмдері

Бұл гуанозин (рибонуклеин) аналогы, вирустық РНК синтезін және вирустық мРНҚ қақпағын тоқтату үшін қолданылады, сондықтан ол нуклеозид аналогы болып табылады. Рибавирин – продәрмек, метаболизмге ұшырағанда пурин РНК нуклеотидтеріне ұқсайды. Осы күйде ол вирус көбейтуге қажетті РНК метаболизміне бөгет жасайды. Оның әсер ету механизмі үшін бес түйінделген және тікелей механизмдер ұсынылған. Инозин трифосфат пирофосфатаза (ITPase) ферменті рибавирин трифосфатын in vitro рибавирин монофосфатына дейін дефосфорилдейді, ал ITPase ферментінің төмендеген активтілігі, адамдардың 30%-ында кездеседі, C гепатиті вирусының мутациясын күшейтеді.

РНҚ вирустары

Рибавириннің амид тобы, оның бұрылуына қарай, туаған нуклеозидтік дәріні аденозинге немесе гуанозинге ұқсата алады. Осы себепті, рибавирин РНК-ға аденин немесе гуаниннің базалық аналогы ретінде енгенде, ол урацил немесе цитозинмен теңдей жақсы жұптасып, РНК вирустарында РНК-ға тәуелді көбейту кезінде мутацияларды тудырады. Мұндай жоғары мутация РНК вирустары үшін өлімге алып келуі мүмкін.

ДНҚ вирустары

Бұл механизмдердің ешқайсысы да рибавириннің көптеген ДНК вирустарына тигізетін әсерін түсіндірмейді, бұл әсіресе жұмбақ, өйткені рибавириннің 2' дезоксирибоза аналогы мүлдем белсенді емес, бұл препараттың тек РНК нуклеозидін имитациялайтынын, ал ДНК нуклеозидін имитацияламайтынын көрсетеді. Рибавирин 5' монофосфаты клеткалық инозин монофосфат дегидрогеназасын тежеп, осылайша клетка ішіндегі GTP қорын азайтады.

қатерлі ісікке қарсы eIF4E мақсатты қолдану

Эукариоттық трансляцияны бастау факторы eIF4E РНК метаболизмінде көптеген рөлдер атқарады, ал трансляция ең жақсы зерттелгені. Биофизикалық және ЯМР зерттеулері рибавириннің eIF4E-мен тікелей байланысатынын және оның әрекет етудің тағы бір механизмін қамтамасыз ететінін көрсетті. ЯМР бойынша байқағанда, RTP eIF4E-мен оның қақпақша байланысу орнында байланысады. Рибавиринмен емделген АЛЛ (ақ қан лейкемиясы) науқастарында рибавирин eIF4E-нің ядроға енуін, Importin 8 ядролық импортерімен өзара әрекеттесуіне кедергі келтіріп, оның ядролық қызметін тежейді. АЛЛ науқастарында клиникалық рецидив рибавириннің байланысын жоғалтуға сәйкес келеді, бұл eIF4E-нің ядроға қайта кіруіне және оның ядролық қызметінің қайта жандануына әкеледі. Бұл зерттеуді Халықаралық химиялық және ядролық корпорациясының ғалымдары Робертс А. Смит, Джозеф Т. Витковски және Роланд К. Робинс жүргізді. Рибавириннің түрлі РНК және ДНК вирустарына қарсы белсенділігі туралы хабарланды, ол жануарлар мен жасуша мәдениетінде, қатерлі ісіктерді химиотерапиялық емдеу кезінде айқын уыттылық тудырмайды. 1970 жылдардың соңында Вирус-қатерлі ісік бағдарламасы сәтсіздікке ұшырады және жаңа дәрілерді әзірлеу тоқтатылды. 1984 жылы АҚШ үкіметі СПИД-тің ретровирус тудырғанын жариялағаннан кейін, Вирус-қатерлі ісік бағдарламасында зерттелген және ретровирустарға бағытталған дәрілер қайта қарастырылды. FDA рибавиринды 1986 жылы алғаш рет антивирустік препарат ретінде бекіткенімен, ол ВИЧ немесе ЖҚТБ-ны емдеу үшін ұсынылмады. Осының салдарынан, көптеген ЖҚТБ-мен ауыратын адамдар сатып алушылар клубы арқылы қара нарықта рибавирин алуға тырысты. Препарат 1993 жылы АҚШ-та хантавирусқа қарсы зерттеу үшін мақұлданды, бірақ рандомизацияланбаған, бақылаусыз сынақтардың нәтижелері көңіл көтермеді: қабылдағандардың 71% анемияға шалдықты, ал 47% қайтыс болды. 2002 жылы SARS эпидемиясы кезінде алғашқы болжамдар Рибавириннің SARS-қа қарсы тиімді агент болу мүмкіндігіне бағытталды. Гонконгта қабылданған алғашқы хаттамалар "күшті соққы беру және ерте бастау" тәсілін қолданды, SARS-ты стероидтардың жоғары дозаларымен және Рибавиринмен емдеді. Алайда, кейін бұл тәсілдің тиімді еместігі және ең жаман жағдайда өлімге әкелуі анықталды, көптеген өлімдер Рибавириннің уыттылығынан туындаған SARS-қа байланысты болды.

The eukaryotic translation initiation factor eIF4E plays multiple roles in RNA metabolism with translation being the best described. Biophysical and NMR studies first revealed that ribavirin directly bound the eIF4E, providing another mechanism for its action. RTP binds to eIF4E in its cap binding site as observed by NMR. In AML patients treated with ribavirin, ribavirin blocked the nuclear import of eIF4E through interfering with its interaction with its nuclear importer, Importin 8, thereby impairing its nuclear activities. Clinical relapse in AML patients corresponded to loss of ribavirin binding leading to nuclear re entry of eIF4E and re emergence of its nuclear activities. This was done by researchers from International Chemical and Nuclear Corporation including Roberts A. Smith, Joseph T. Witkovski and Roland K. Robins. It was reported that ribavirin was active against a variety of RNA and DNA viruses in culture and in animals, without undue toxicity in the context of cancer chemotherapies. By the late 1970s, the Virus Cancer program was widely considered a failure, and the drug development was abandoned. After the US Government announced that AIDS was caused by a retrovirus in 1984, drugs examined during the Virus Cancer program and its focus on retroviruses were re examined. Although the FDA first approved ribavirin as an antiviral in 1986, it was not indicated to treat HIV or AIDS. As a result, many people with AIDS sought to obtain black market ribavirin via buyer's clubs. The drug was approved for investigational use against hantavirus in the United States in 1993, but the results from a non randomized uncontrolled trial were not encouraging: 71% of recipients became anemic and 47% died. In 2002 with the SARS outbreak, early speculation focused on Ribavirin as a possible anti SARS agent. Early protocols adopted in Hong Kong adopted a "Hit Hard Hit Early" approach treating SARS with high doses of off label steroids and Ribavirin. Unfortunately, it later turned out this haphazard approach was at best ineffective and at worst fatal, with many deaths attributed to SARS caused by ribavirin toxicity.

Аттар

Рибавирин – INN және USAN, ал трибавирин – BAN. Жалпы қолданылатын түрлерінің саудалық атауларына Copegus, Ribasphere, Rebetol жатады. Бұл имидазол рибозидтік құрылымы бар екі табиғи зат бұрыннан мәлім болған: 5' көміртек атомындағы OH тобының алмасуы вирусқа қарсы қасиеттері бар, бірақ қабылдауға жарамсыз уыттылығы бар пиразофурин антибиотик тудырады, ал амин тобымен алмастыру табиғи пурин синтезінің алдындағы заты 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-β-D-рибофуранозид (AICAR) береді, оның вирусқа қарсы қасиеттері шамалы.

Тарибавирин

Рибавириннің ең табысты туындысы – 3-карбоксамидин туындысы, ол алғаш рет 1973 жылы J. T. Witkowski және авторлар тобы жариялаған, қазір тарибавирин деп аталады (бұрынғы атаулары "вирамидин" және "рибамидин"). Бұл препарат рибавиринге ұқсас антивирустік белсенділік спектрін көрсетеді, бұл күтпеген нәрсе емес, себебі ол қазір рибавириннің про-дәрісі екені белгілі. Дегенмен, тарибавириннің эритроциттерде аз жиналуы және бауырға рибавиринге қарағанда жақсы бағытталуы сияқты пайдалы қасиеттері бар. Бірінші қасиет препараттың қызыл қан жасушаларына енуін тежейтін тарибавириннің негізгі амидин тобына байланысты, ал екінші қасиет бауыр тінінде амидинді амидке айналдыратын ферменттердің жоғары концентрациясынан туындауы мүмкін. Тарибавирин 2012 жылы ІІІ фазалық адамдарға арналған клиникалық сынақтарын аяқтады.