Жергілікті қолданылатын дәрілер

Кіріспе

Дене бетіне қолданылатын дәрілер

Жергілікті дәрі – денедегі немесе оның белгілі бір жеріне қолданылатын дәрі. Көбінесе жергілікті дәрілер тері немесе шырышты қабықтар сияқты дене беттеріне кремдер, көбіктер, гельдер, лосьондар және майлар сияқты түрлері арқылы түрлі ауруларды емдеу үшін қолданылады. Көптеген жергілікті дәрілер эпикутанды, яғни тікелей теріге жағылады. Жергілікті дәрілер ингаляциялық түрінде де болуы мүмкін, мысалы, астмаға арналған дәрілер, сондай-ақ теріден басқа тіндердің бетіне қолданылатын дәрілер, мысалы, конъюнктиваға тамшылатын көз тамшылары, құлаққа тамшылатын құлақ тамшылары немесе тістің бетіне жағылатын дәрілер де жергілікті дәрілерге жатады. "Жергілікті" сөзі грекше τοπικός (topikos) сөзінен шыққан, мағынасы – "бір орынға қатысты".

Негіздемесі

Жергілікті дәрілік препараттарды енгізу – тері арқылы дәрілерді беру арқылы жергілікті терапиялық әсерді қамтамасыз ету жолы. Тері – адам ағзасындағы ең үлкен және ең беткі мүше болғандықтан, фармацевттер оны әртүрлі дәрілерді жеткізу үшін пайдаланады. Бұл жүйе әдетте дененің белгілі бір аймақтарына жергілікті әсер етеді. Көне заманда адамдар жараларды емдеу үшін, қабынуды басу үшін немесе ауырсынды жеңілдету үшін шөптер қолданған. Бүгінде жергілікті дәрілік препараттарды енгізу жүйесінің қолданылу аясы кеңейді, темекі тастаудан бастап, сұлулық мақсаттарына дейін қолданылады. Қазіргі кезде крем, мазь, лосьон, жамбас, ұнтақ және тағы да басқалар сияқты жергілікті қолдануға болатын көптеген дозалық формалар бар. Бұл жүйенің көптеген артықшылықтары бар – бірінші өту метаболизмін болдырмау арқылы биожетімділігін арттыру, үлкен аумаққа қолдануға ыңғайлылығы, емді тоқтатудың оңайдығы және асқазан-ішек тітіркенуін болдырмау. Бұлардың барлығы пациенттердің емге ұмтылуын арттырады. Дегенмен, бұл жүйенің де кемшіліктері бар – теріде тітіркену, бөртпе, қышыну сияқты симптомдар пайда болуы мүмкін. Сонымен қатар, тері арқылы тек кішкентай бөлшектер ғана өте алады, бұл қолданылатын дәрілердің таңдауын шектейді. Тері – жергілікті дәрілік препараттарды енгізу жүйесінің негізгі ортасы болғандықтан, оның жағдайы дәрінің фармакокинетикасына әсер ететін теріге сіңу жылдамдығын анықтайды. Терінің температурасы, pH деңгейі және құрғақтығы ескерілуі тиіс. Нарықта осы жүйені барынша тиімді пайдалана алатын жаңа жергілікті дәрілер бар. Бұл жергілікті жүйе тері, көз, мұрын және кіндік арқылы жергілікті терапиялық әсерді қамтамасыз етеді, ауруларды емдеуге көмектеседі. Ең көп қолданылатыны – тері инфекциясының жергілікті проблемалары. Дерматологиялық өнімдер әртүрлі формулалармен және консистенциямен келеді, бірақ ең танымал дермалық өнімдер – жергілікті емдеуді қамтамасыз ететін жартылай қатты дозалық формалар.

Жергілікті дәрілік препараттың сіңірілуіне әсер ететін фактор

Жергілікті дәрілік заттардың сіңірілуі екі негізгі факторға байланысты: биологиялық және физикохимиялық қасиеттер. Бірінші фактор – дәрілердің организм құрылысына тигізетін әсері. Дәрінің ыдырауына қолданылатын жерінің де әсері болуы мүмкін. Кейбір зерттеулер тері арқылы сіңірудің әртүрлі үлгілерін көрсетті. Орналасу орнынан басқа, жас та сіңуге әсер етеді, себебі жас өскен сайын тері құрылымы өзгеріп отырады. Қартаюмен бірге коллаген деңгейі төмендеп, қан капиллярлары кеңейеді. Бұл факторлар терінің астыңғы қабатындағы мүйіз қабатына гидрофильді және липофильді заттардың сіңірілу тиімділігін өзгертеді. Тері бетінің сақталуы да дәрілердің өткізгіштігіне әсер етеді, мысалы, шаш фолликулаларының тығыздығы, тер бездерінің жағдайы немесе қабыну немесе дегидратация салдарынан зақымдануы. Екінші фактор – дәрілердің терідегі метаболизмі. Дәрі теріге жаққанда, ол біртіндеп теріге сіңіріледі. Әдетте, дәрілер сіңген кезде, организмдегі әртүрлі ферменттердің әсерінен метаболизмге ұшырайды, нәтижесінде олардың мөлшері азаяды. Дәрінің мақсатты әсер ететін жерге жеткен нақты мөлшері оның тиімділігі мен биожетімділігін анықтайды. Концентрация тым төмен болса, терапиялық әсері күшін жояды; ал концентрация тым жоғары болса, дәрінің уыттылығына байланысты жанама әсерлер пайда болуы немесе организмге зиян келтіруі мүмкін. Жергілікті дәрілік заттарды қолдану кезінде, терідегі дәрінің ыдырауы бауырмен салыстырғанда өте төмен. Дәрілердің метаболизмі негізінен цитохром P450 метаболикалық ферменті арқылы жүзеге асады, бірақ бұл фермент теріде активті емес. CYP450 ферментінің белсенді метаболизміне ұшыраған дәрілер теріге жаққанда жоғары концентрациясын сақтай алады. CYP450 ферментінің әсеріне қарамастан, бөліну коэффициенті (K) жергілікті дәрілердің белсенділігін анықтайды. Дәрілік бөлшектердің тері қабатынан өту қабілеті дәрінің сіңірілуіне де әсер етеді. Трансдермальдық әсерге ие дәрілер үшін, жоғары K көрсеткішіне ие препараттар тері жасушаларының липидті қабатынан өтуі қиын. Осылайша, теріге сіңбеген молекулалар теріге енбейді. Бұл трансдермальдық дәрілердің тиімділігін төмендетеді. Дәрілер тері астындағы жасушаларды нысанаға алады немесе әсер ету үшін қан капиллярларына таралуы керек. Бұл трансдермальдық процеске бөлшектердің мөлшері де әсер етеді. Дәрі молекулалары неғұрлым кіші болса, ену жылдамдығы соғұрлым жоғары болады. Дәрілердің полярлығы да диффузия жылдамдығына әсер етеді. Егер дәрінің иондану дәрежесі төмен болса, ол аз полярлы болады. Сондықтан оның сіңірілу жылдамдығы жоғары болуы мүмкін.

Topical drug absorption depends on two major factors – biological and physicochemical properties. The first factor concerns body structure effects on the drugs. The degradation of drugs can be affected by the site of applications. Some studies discovered different Percutaneous absorption patterns. Apart from the place, age also affects the absorption as the skin structure changes with age. The lowered collagen and broadened blood capillary networks happen with ageing. These features alter the effectiveness of absorption of both hydrophilic and lipophilic substances into stratum corneum underneath the surface of skin. The skin surface integrity can also affect the permeability of drugs such as the density of hair follicles, sweat glands or disintegrated by inflammation or dehydration. The other factor concerns metabolism of medications on skin. When the percutaneous drug is applied on skin, it will be gradually absorbed down the skin. Normally, when the drugs are absorbed, they will be metabolised by various enzymes in our body and the amount will be lower. The exact amount delivered to the target action site determines the potency and bioavailability of the drugs. If the concentration is too low, the therapeutic effect is impeded; if the concentration is too high, drug toxicity may happen to cause side effects or even do harm to our body. For the topical drug delivery way, degradation of drugs in skin is very low compared to liver. The metabolism of drugs is mainly by metabolic enzyme cytochrome P450, and this enzyme is not active in skin. The CYP450 actively metabolized drugs can then maintain high concentration when being applied on skin. Despite CYP450 enzyme action, the partition coefficient (K) determines the activity of topical drugs. The ability of drug particles to go through the skin layer also affects the absorption of drugs. For transdermal activity, medicines with higher K value are harder to get rid of the lipid layer of skin cells. The trapped molecules then cannot penetrate into the skin. This reduces the efficacy of the transdermal drugs. The drugs target cells underneath the skin or need to diffuse into blood capillary to exert their effect. Meanwhile, the size of particles affects this transdermal process. The smaller the drug molecules, the faster the rate of penetration. Polarity of the drugs can affect this diffusion rate too. If the drug shows lower degree of ionization, it is less polar. Therefore, it can have a faster absorption rate.

Жергілікті және жүйелік әсер

Жергілікті жолмен қолданудың анықтамасы кейде препаратты қолдану орнының және оның фармакодинамикалық әсерінің де жергілікті болатынын көрсетеді. Басқа жағдайларда жергілікті қолдану – бұл әсер орналасқан жеріне қарамастан, дененің белгілі бір аймағына немесе дене мүшесінің бетіне қолдану болып табылады. Осы анықтама бойынша жергілікті қолдануға тері арқылы қолдану да жатады, онда препарат теріге жағылады, бірақ жүйелік таралуға жеткізу үшін организмге сіңіріледі. Мұндай препараттар көбінесе стероид гормондары сияқты гидрофобты химиялық заттар болып табылады. Нақты түрлеріне, мысалы, жақынша пластырьлар жатады, олар кейбір препараттарды, соның ішінде контрацепция, гормоналды терапия және теңселу ауруының алдын алу үшін қолданудың кең таралған тәсіліне айналды. Жергілікті қолдануға болатын антибиотиктердің бір мысалы – хлорамфеникол. Егер жергілікті әсер деп қатаң анықталса, жергілікті жолмен қолдануға асқазан-ішек жолынан нашар сіңетін препараттарды ентеральді жолмен беру де кіруі мүмкін. Мұндай препараттардың бірі – ванкомицин, ол Clostridium difficile-дің ауыр колиттерін емдеу үшін ауыз арқылы қолдануға ұсынылады.

Негізгі формуланы таңдау

Дәрілік заттың тиімділігі көбінесе оның негізіне байланысты өзгереді. Мысалы, кейбір сыртқы қолданылатын стероидтар кремнен майға ауысқанда бір немесе екі деңгейге жоғары жіктеледі. Қағида бойынша, майлы негіз теріге жабысып, ерітіндіге немесе кремдік негізге қарағанда дәрі-дәрмекті теріге жылдамырақ сіңіреді. Әрбір сыртқы қолданылатын өнімді өндіруші дәрілік зат негізінің құрамына толық бақылайды. Бірдей белсенді ингредиенттері болғанымен, бір өндірушінің кремі екіншісінен көбірек қышқылды болуы мүмкін, бұл теріде тітіркенуге немесе сіңу жылдамдығын өзгертуге әкелуі мүмкін. Мысалы, миконазолға қарсы зеңдік кремнің вагинальды түрі, миконазолға қарсы зеңдік кремнің спортшы аяғына арналған түріне қарағанда теріге аз тітіркенуі мүмкін. Бұл айырмашылықтар кейде белсенді ингредиент бірдей болғанына қарамастан, әртүрлі клиникалық нәтижелерге алып келуі мүмкін. Сыртқы қолданылатын стероидтардың әртүрлі брендтерінің тең тиімділігін қамтамасыз ету үшін салыстырмалы тиімділік туралы белгілеулер жоқ (май мен судың пайыздық қатынасы сыртқы қолданылатын стероидтың тиімділігіне айтарлықтай әсер етеді). Зерттеулер кейбір сыртқы қолданылатын стероид өнімдерінің тиімділігі өндірушіге немесе брендке байланысты өзгеше болуы мүмкін екенін растады. Мысалы, клиникалық зерттеулерде Valisone кремі мен Kenalog кремінің брендтері, генерик дәрі өндірушілердің өнімдеріне қарағанда айқын тамырлардың тарлуын көрсетті.

Қалқымалы

Бас терісіне қолданылатын стероидтік препараттарда көпіршіктер пайда болуы мүмкін.

Гель

Гель сұйықтықтардан қалың болады. Гельдер көбінесе жартылай қатты эмульсия түрінде келеді және кейде белсенді компонентті еріту үшін спирт қолданылады; кейбір гельдер дене температурасында сұйықталады. Гель көбінесе спирт немесе ацетон қосылған целлюлозадан жасалады. Гельдер өздігінен кебуге бейім, түрлері брендтер арасында кең ауқымда өзгеруі мүмкін, сондай-ақ хош иістендіргіштер мен сақтағыштарға байланысты гиперсезімталдық тудыру қаупі жоғары. Гель шашты аймақтар мен дене бүктемелері үшін пайдалы. Гельді қолданғанда, спирттің тітіркендіру әсерінен терідегі жарықтардан сақтану керек. Гельдің косметикалық тартымдылығы жоғары болғандықтан, көптеген адамдар оны жақсы қабылдайды. Ол таза дәрі (тальк ұнтағы) немесе жүгері крахмалы немесе жүгері қабығының ұнтағы сияқты тасымалдағышпен араластырылған дәрі (Zeosorb AF – миконазол ұнтағы) болуы мүмкін. Сонымен қатар, ингаляциялық жергілікті препарат ретінде де қолданылуы мүмкін (мысалы, мұрын операциясында кокаин ұнтағы).

Құрбылау лосьоны

Шейк лосьон – уақыт өте келе екі немесе үш бөлікке ажырап кететін қоспа. Көбінесе майлы зат пен су негізіндегі ерітіндіні қолданар алдында араластырып, біркелкілендіру қажет, сондықтан оның қаптамасында "Қолданар алдында жақсылап шайқаңыз" деген нұсқау болады.

Қатты

Дәрілік заттарды қатты түрде қолдануға болады. Мысалдарға дезодоранттар, антиперспиранттар, құрыштайтын және қан тоқтатушы заттар жатады. Кейбір қатты заттар дене температурасына жеткенде еруі мүмкін (мысалы, ректальді суппозиторийлер).

Спендж

Кейбір контрацепциялық әдістер сүңгірді сұйық дәріні тасымалдаушы ретінде пайдаланады. Лимон шырыны сүңгірге сіңіріліп, кейбір мәдениеттерде қарапайым контрацепция ретінде қолданылған.

Таспа

Кордран таспасы – таспа арқылы окклюзия жасау арқылы қолданылатын жергілікті стероидке мысал. Бұл жергілікті стероидтің тиімділігі мен сіңуін күрт арттырады және қабынулы тері ауруларын емдеу үшін қолданылады.

Тинктура

Тинктура – жоғары спирт мөлшері бар теріге жағылатын препарат. Егер емделетін жерді кептіру қажет болса, оны дәрі жеткізу үшін қолдануға болады.

Тері арқылы берілетін пластырь

Тері арқылы берілетін жамбас дәрі-дәрмектің уақытымен босатылатын өте дәл әдісі болуы мүмкін. Жамбасты екіге бөлу берілетін дозаға әсер етуі мүмкін. Дәрілік заттың трансдермалды жеткізу жүйесінен (жамбастан) шығуы, жамбастың бүкіл бетін жабатын жабысқаш арқылы немесе жамбас шетінде ғана жабысқаш болатын мембрана арқылы диффузия арқылы, сондай-ақ полимерлік матрицадан босау арқылы реттелуі мүмкін. Жамбасты кесу дәрінің негізін жылдам құрғатуы мүмкін және диффузия жылдамдығына әсер етеді.

Бу

Кейбір дәрілер май немесе гель түрінде қолданылады және булану арқылы шырышты қабыққа жетеді. Мысалдарға мұрынға қолданылатын жергілікті деконгестанттар және аммиак тұзы жатады.

Жергілікті дәрілік заттарды жіктеу жүйесі (TCS)

FDA жергілікті дәрілерді жіктеу жүйесін (TCS) ұсынды. Ол ондаған жылдар бойы өте сәтті қолданылып келе жатқан, бірден босатылатын қатты дәрілік формалар үшін биофармацевтикалық жіктеу жүйесіне (BCS) негізделген. Бағалау үшін 3 аспект және барлығы 4 сынып қарастырылады. Осы 3 аспектіге сапалық (Q1), сандық (Q2) және in vitro босату (IVR) жылдамдығының ұқсастығы (Q3) кіреді. Адамдар дене бетіне дәрі жағудың көптеген артықшылықтары бар екенін анықтады. Теріге қолданылатын дәрілер тез әсер етеді және организмге жергілікті әсерін тигізеді, себебі беткі крем бауыр және ішек метаболизмі сияқты бірінші өту метаболизмін айналып өте алады. Сіңіруден басқа, дермальді дәрілер дәрілердің жағымсыз дәміне байланысты нашар қолданылуы және жүрек ауруы мен құсу сияқты ауыз арқылы қолданудың шектеулерін тиімді болдырмайды. Жергілікті қолдану – пациенттер үшін тері инфекцияларын ауырсыз және инвазивті емес жолмен емдеудің оңай тәсілі. Пациенттер үшін теріге дәрі жағу қандағы дозаның тұрақтылығын қамтамасыз етеді, соның арқасында оңтайлы биожетімділік және терапевтік эффектке қол жеткізіледі. Доза артық болған жағдайда немесе жағымсыз әсерлер пайда болғанда, пациенттер уыттылықты жою үшін дәріні тез алып тастай немесе жуып тастай алады, әлде пластырды алып тастау арқылы дәрінің берілуін тоқтатуға болады.

Жергілікті дәрілік заттардың берілу жүйелерінің кемшіліктері

Жергілікті қолданылатын дәрілерді жабатын жер теріде тітіркенуге, бөртпеге шалықса және қышымаға ұшырауы мүмкін. Сондықтан, темекі тастауға арналған никотин жамбасы сияқты кейбір жергілікті дәрілерді әр қолдануда орнын ауыстыру ұсынылады, осылайша терінің үнемі тітіркенуінен сақтануға болады. Сонымен қатар, дәрі теріге сіңуі керек болғандықтан, кейбір дәрілер тері арқылы өте алмайды. Осының салдарынан кейбір дәрілер тиімсіз болып қалады және дәрінің биожетімділігі төмендейді.