Жұйке жасушаларының өлімі – эксайтотоксикалық. Глутаматтың артық өндірілуі, рецепторларды шамадан тыс стимуляциялап, жасушаларға зиян келтіреді. Нейрондық бұзылыстар.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Жүйке клеткаларын өлтіретін процесс
Process that kills nerve cells
Экситотоксикация кезінде жүйке клеткалары зақымдалады немесе қаза табады, себебі глютамат сияқты қажетті және қауіпсіз нейротрансмиттерлердің деңгейі патологиялық түрде жоғарылайды, нәтижесінде рецепторлардың артық стимуляциясы орын алады. Мысалы, NMDA немесе AMPA рецепторлары сияқты глутамат рецепторлары, қоздырғыш нейротрансмиттер – глутаматтың шамадан тыс деңгейімен кездескенде, айқын нейрондық зақымдануға әкелуі мүмкін. Глутаматтың артық мөлшері, кальций иондарының (Ca2+) жасушаға көп мөлшерде енуіне мүмкіндік береді. Жасушаларға Ca2+ ағыны, фосфолипазалар, эндонуклеазалар және кальпайн сияқты протеазалардың ішінде бірқатар ферменттерді белсендіреді. Бұл ферменттер цитоскелет, мембрана және ДНК сияқты жасуша құрылымдарына зақым келтіреді. Дамыған, күрделі бейімделу жүйелерінде, биологиялық өмір сияқты, механизмдердің сирақты және тікелей болатыны сирек, тіпті мүлдем болмайды. Мысалы, уытты емес мөлшердегі NMDA, глутаматтың уытты деңгейінен гөрі нейронның тірі қалуын қамтамасыз етеді. Экситотоксикация қатерлі ісіктерге, жұлын зақымдануына, инсультқа, мидың жарақаттануына, есту қабілетінің төмендеуіне (шудың шамадан тыс әсерінен немесе ототоксикациядан) және орталық нерв жүйесінің нейродегенеративті ауруларына, мысалы, көп миекті склерозға, Альцгеймер ауруына, амиотрофикалық бүйірлік склерозға (АБС), Паркинсон ауруына, алкоголизмге, алкогольді тоқтатуға немесе гипераммонемияға және әсіресе бензодиазепиннің жылдам тоқтатылуына, сондай-ақ Хантингтон ауруына қатысты болуы мүмкін. Нейрондардың айналасындағы глутамат концентрациясының жоғарылауына себеп болатын басқа да жиі кездесетін жағдайлар – гипогликемия. Қандағы қант, NMDA және AMPA рецепторлары орналасқан синапсаралық кеңістіктен глутаматты жоюдың негізгі тәсілі болып табылады. Экситотоксикалық шоктағы адамдар ешқашан гипогликемияға түспеуі керек. Пациенттерге экситотоксикалық шок кезінде, NMDA және AMPA нейрондарының айналасында глутаматтың қауіпті жиналуын болдырмау үшін 5% глюкоза (декстроза) тамшылатылып берілуі тиіс. Егер 5% глюкоза (декстроза) тамшылату мүмкін болмаса, жоғары мөлшердегі фруктоза ауыз арқылы беріледі. Емдеу, экситотоксикалық шоктың жедел сатысында, глутамат антагонисттерімен бірге жүргізіледі. Сусызданудан сақтану керек, себебі ол да синаптикалық жарықта глутамат концентрациясына әсер етеді және "эпилепсиялық статус та синаптикалық нейрондардың айналасында глутаматтың жиналуынан туындауы мүмкін".
In excitotoxicity, nerve cells suffer damage or death when the levels of otherwise necessary and safe neurotransmitters such as glutamate become pathologically high, resulting in excessive stimulation of receptors. For example, when glutamate receptors such as the NMDA receptor or AMPA receptor encounter excessive levels of the excitatory neurotransmitter, glutamate, significant neuronal damage might ensue. Excess glutamate allows high levels of calcium ions (Ca2+) to enter the cell. Ca2+ influx into cells activates a number of enzymes, including phospholipases, endonucleases, and proteases such as calpain. These enzymes go on to damage cell structures such as components of the cytoskeleton, membrane, and DNA. In evolved, complex adaptive systems such as biological life it must be understood that mechanisms are rarely, if ever, simplistically direct. For example, NMDA in subtoxic amounts induces neuronal survival of otherwise toxic levels of glutamate. Excitotoxicity may be involved in cancers, spinal cord injury, stroke, traumatic brain injury, hearing loss (through noise overexposure or ototoxicity), and in neurodegenerative diseases of the central nervous system such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Parkinson's disease, alcoholism, alcohol withdrawal or hyperammonemia and especially over rapid benzodiazepine withdrawal, and also Huntington's disease. Other common conditions that cause excessive glutamate concentrations around neurons are hypoglycemia. Blood sugars are the primary glutamate removal method from inter synaptic spaces at the NMDA and AMPA receptor site. Persons in excitotoxic shock must never fall into hypoglycemia. Patients should be given 5% glucose (dextrose) IV drip during excitotoxic shock to avoid a dangerous build up of glutamate around NMDA and AMPA neurons. When 5% glucose (dextrose) IV drip is not available high levels of fructose are given orally. Treatment is administered during the acute stages of excitotoxic shock along with glutamate antagonists. Dehydration should be avoided as this also contributes to the concentrations of glutamate in the inter synaptic cleft and "status epilepticus can also be triggered by a build up of glutamate around inter synaptic neurons."
Тарих
Глутаматтың орталық жүйке жүйесіне зиянды әсері алғаш рет 1954 жылы жапон ғалымы Т. Хаяши тарапынан байқалды. Ол глутаматты тікелей қолдану ұстамалар қызметін тудыратынын мәлімдеді, бірақ бұл хабарлама бірнеше жыл бойы назардан тыс қалды. Д. Р. Лукас және Дж. П. Ньюхаус "20-30 грамм натрий глютаматы адамдарға бір рет тамырға енгізгенде, тұрақты зиянды әсерлер байқалмайды" дегенді атап өткеннен кейін, 1957 жылы "өлімге жақын, бірақ одан сәл аз" дозасы жаңа туған егеуқұйрықтардың торлы қабығының ішкі қабаттарындағы нейрондарды жойғанын анықтады. 1969 жылы Джон Олни бұл құбылыстың тек торлы қабықпен ғана шектелмей, бүкіл миға таралатынын ашты және "экзитотоксикалық" терминін енгізді. Ол сондай-ақ жасушалардың өлімі постсинаптикалық нейрондармен ғана шектелгенін, глутамат агонистерінің нейротоксикалық қасиеттері глутамат рецепторларын белсендіру тиімділігіне пропорционал екенін және глутамат антагонистері бұл нейротоксикалықты тоқтатуға қабілетті екенін көрсетті. 2002 жылы Хилмар Бадинг және әріптестері экзитотоксикалықтың себебі синапстық байланыстардың сыртында орналасқан NMDA рецепторларының белсендірілуі екенін анықтады. 2020 жылы Хилмар Бадинг пен әріптестері экстрасинаптикалық NMDA рецепторы мен TRPM4-тен тұратын өлім сигналдану кешенін сипаттағанда токсикалық экстрасинаптикалық NMDA рецепторлық сигналданудың молекулалық негізі ашылды. Бұл кешенді NMDAR/TRPM4 интерфейс ингибиторларын (немесе "интерфейс ингибиторлары" деп те аталады) қолдану арқылы бұзу экстрасинаптикалық NMDA рецепторларын зиянсыз етеді.
The harmful effects of glutamate on the central nervous system were first observed in 1954 by T. Hayashi, a Japanese scientist who stated that direct application of glutamate caused seizure activity, though this report went unnoticed for several years. D. R. Lucas and J. P. Newhouse, after noting that "single doses of [20–30 grams of sodium glutamate in humans] have been administered intravenously without permanent ill effects", observed in 1957 that a subcutaneous dose described as "a little less than lethal", destroyed the neurons in the inner layers of the retina in newborn mice. In 1969, John Olney discovered that the phenomenon was not restricted to the retina, but occurred throughout the brain, and coined the term excitotoxicity. He also assessed that cell death was restricted to postsynaptic neurons, that glutamate agonists were as neurotoxic as their efficiency to activate glutamate receptors, and that glutamate antagonists could stop the neurotoxicity. In 2002, Hilmar Bading and co workers found that excitotoxicity is caused by the activation of NMDA receptors located outside synaptic contacts. The molecular basis for toxic extrasynaptic NMDA receptor signaling was uncovered in 2020 when Hilmar Bading and co workers described a death signaling complex that consists of extrasynaptic NMDA receptor and TRPM4. Disruption of this complex using NMDAR/TRPM4 interface inhibitors (also known as ‚interface inhibitors‘) renders extrasynaptic NMDA receptor non toxic.
Патофизиология
Эксцитотоксикалық әсер организмде өндірілетін заттардан (эндогендік экцитотоксиндер) туындауы мүмкін. Глутамат – мидағы экцитотоксиннің негізгі мысалы, сонымен қатар сүтқоректілердің орталық жүйке жүйесіндегі маңызды қоздырғыш нейротрансмиттер. Қалыпты жағдайда, глутамат концентрациясы синапстық кеңісте 1 мМ-ге дейін артуы мүмкін, бірақ ол миллисекунд ішінде жылдам төмендейді. Егер синапстық кеңістегі глутамат концентрациясы төмендемесе немесе жоғары деңгейге жетсе, нейрон апоптоз деп аталатын процесс арқылы өзін-өзі өлтіреді. Бұл патологиялық құбылыс мидың жаралануы мен омыртқа миының зақымдануынан кейін де пайда болуы мүмкін. Омыртқа миының зақымдануынан кейінгі бірнеше минут ішінде зақымдалған нейрон жасушалары глутаматты жасушадан тыс кеңістікке шығарып жібереді, онда глутамат пресинаптикалық глутамат рецепторларын ынталандырып, қосымша глутаматтың бөлінуін күшейтеді. Мидың жаралануы немесе инсульт ишемияға алып келуі мүмкін, онда қан ағыны жеткіліксіз деңгейге дейін төмендейді. Ишемиядан кейін клеткадан тыс сұйықтықта глутамат пен аспартат жиналады, бұл клетканың өліміне себеп болады, және бұл оттегі мен глюкозаның жетіспеушілігімен күшейеді. Ишемия нәтижесінде туындайтын және экцитотоксикалық әсерді қамтитын биохимиялық тізбектеп келуді ишемиялық каскад деп атайды. Ишемия мен глутамат рецепторларының белсендірілуінен туындайтын оқиғаларға байланысты, миы зақымдалған пациенттерде мидың метаболизмін (оттегі мен глюкозаға деген қажеттілігін) төмендету және глутаматты белсенді түрде жою үшін энергияны сақтау мақсатында терең химиялық кома тудырылуы мүмкін. (Команың басты мақсаты – мидың метаболизмін емес, ішкі черептік қысымды төмендету). Клеткадан тыс кеңістегі глутамат деңгейінің артуы миелин қабықтары мен олигодендроциттердегі Ca2+ өткізгіш NMDA рецепторларын белсендіреді, бұл олигодендроциттерді Ca2+ ағынына және одан кейінгі экцитотоксикалық әсерге осал етеді. Цитозолдағы артық кальцийдің зиянды салдарының бірі – каспазаның белсендірілуі арқылы апоптоздың басталуы, бұл депрессиямен байланысты болуы мүмкін. Мидың жаралануынан туындаған АТФ өндірісінің жеткіліксіздігі кейбір иондардың электрохимиялық градиенттерін бұзуы мүмкін. Глутамат тасымалдаушылар глутаматты клеткадан тыс кеңістіктен алу үшін осы иондық градиенттерді сақтауды қажет етеді. Иондық градиенттердің жоғалуы ғана емес, глутаматты қабылдаудың тоқтауына, сонымен қатар тасымалдаушылардың кері жұмыс істеуіне де әкеледі. Нейрондар мен астроциттердегі Na+ глутамат тасымалдаушылар глутамат тасымалдауды кері қайтара алады және экцитотоксикалық әсерді тудыратын концентрацияда глутаматты бөліп шығара бастайды. Бұл глутаматтың жиналуына және глутамат рецепторларының одан әрі зақымдануына әкеледі. Молекулалық деңгейде кальцийдің ағыны экзитотоксикалық әсермен шақырылған апоптоз үшін жауапты жалғыз фактор емес. Соңғы зерттеулерде, глутаматқа немесе гипоксиялық/ишемиялық жағдайларға ұшыраған экстрасинаптық NMDA рецепторларының белсендірілуі CREB (cAMP жауап элементіне байланысты) белгісіз ақуызын тоқтатып, митохондриялық мембраналық потенциалдың жоғалуына және апоптозға әкелетіні анықталды. Ал синапты NMDA рецепторларын белсендіру тек CREB жолын ғана белсендіреді, бұл BDNF (мидан алынған нейротрофтық факторды) белсендіреді, бірақ апоптозды белсендірмейді.
Excitotoxicity can occur from substances produced within the body (endogenous excitotoxins). Glutamate is a prime example of an excitotoxin in the brain, and it is also the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system of mammals. During normal conditions, glutamate concentration can be increased up to 1mM in the synaptic cleft, which is rapidly decreased in the lapse of milliseconds. When the glutamate concentration around the synaptic cleft cannot be decreased or reaches higher levels, the neuron kills itself by a process called apoptosis. This pathologic phenomenon can also occur after brain injury and spinal cord injury. Within minutes after spinal cord injury, damaged neural cells within the lesion site spill glutamate into the extracellular space where glutamate can stimulate presynaptic glutamate receptors to enhance the release of additional glutamate. Brain trauma or stroke can cause ischemia, in which blood flow is reduced to inadequate levels. Ischemia is followed by accumulation of glutamate and aspartate in the extracellular fluid, causing cell death, which is aggravated by lack of oxygen and glucose. The biochemical cascade resulting from ischemia and involving excitotoxicity is called the ischemic cascade. Because of the events resulting from ischemia and glutamate receptor activation, a deep chemical coma may be induced in patients with brain injury to reduce the metabolic rate of the brain (its need for oxygen and glucose) and save energy to be used to remove glutamate actively. (The main aim in induced comas is to reduce the intracranial pressure, not brain metabolism). Increased extracellular glutamate levels leads to the activation of Ca2+ permeable NMDA receptors on myelin sheaths and oligodendrocytes, leaving oligodendrocytes susceptible to Ca2+ influxes and subsequent excitotoxicity. One of the damaging results of excess calcium in the cytosol is initiating apoptosis through cleaved caspase processing. which is suggested to be involved in depression. Inadequate ATP production resulting from brain trauma can eliminate electrochemical gradients of certain ions. Glutamate transporters require the maintenance of these ion gradients to remove glutamate from the extracellular space. The loss of ion gradients results in not only the halting of glutamate uptake, but also in the reversal of the transporters. The Na+ glutamate transporters on neurons and astrocytes can reverse their glutamate transport and start secreting glutamate at a concentration capable of inducing excitotoxicity. This results in a buildup of glutamate and further damaging activation of glutamate receptors. On the molecular level, calcium influx is not the only factor responsible for apoptosis induced by excitoxicity. Recently, it has been noted that extrasynaptic NMDA receptor activation, triggered by both glutamate exposure or hypoxic/ischemic conditions, activate a CREB (cAMP response element binding) protein shut off, which in turn caused loss of mitochondrial membrane potential and apoptosis. On the other hand, activation of synaptic NMDA receptors activated only the CREB pathway, which activates BDNF (brain derived neurotrophic factor), not activating apoptosis.
Экзогендік экзитотоксиндер
Экзогендік экзитотоксиндер – постсинаптикалық жасушаларға да әсер ететін, бірақ қалыпты жағдайда организмде табылмайтын нейротоксиндер. Бұл токсиндер жаралар, тамақпен қабылдау, ауа арқылы таралу сияқты жолдармен қоршаған ортадан организмге енуі мүмкін. Көбінесе экзитотоксиндерге глутамат рецепторларында, соның ішінде AMPA және NMDA рецепторларында глутаматтың әсерін имитациялайтын глутамат аналогтары жатады.
Exogenous excitotoxins refer to neurotoxins that also act at postsynaptic cells but are not normally found in the body. These toxins may enter the body of an organism from the environment through wounds, food intake, aerial dispersion etc. Common excitotoxins include glutamate analogs that mimic the action of glutamate at glutamate receptors, including AMPA and NMDA receptors.
BMAA
L-аланиннің β-метиламино L-аланин (BMAA) туындысы ұзақ уақыттан бері нейротоксин ретінде белгілі, алғаш рет Гуамдағы чаморро халқының амиотрофикалық бүйірлік склероз / паркинсонизм-деменция кешенімен (Lytico bodig ауруы) байланыстырылды. BMAA-ның кең таралған болуы цианобактерияларға байланысты болуы мүмкін, олар азот стресі кезінде күрделі реакциялар нәтижесінде BMAA-ны өндіреді. Зерттеулерге сәйкес, BMAA-ның әсер ету механизмі экзитотоксикалық болып көрінеді, ол 10 мкМ сияқты төмен концентрацияда AMPA және NMDA рецепторларын белсендіретін, жасушаларға зиян келтіретін глутамат агонисті ретінде әрекет етеді. Бұдан кейін Ca2+ иондарының бақылаусыз ағыны жоғарыда сипатталған патофизиологияға алып келеді. BMAA-ның экзитотоксин ретіндегі рөлін растайтын қосымша дәлелдер, MK801 сияқты NMDA антагонистерінің BMAA әсерін тоқтату қабілетіне негізделген. BMAA-ның уыттылығына қатысты зерттеулердің көп бөлігі кеміргіштерде жүргізілді. 2016 жылы Сент-Китсте (Chlorocebus sabaeus) верветтерде жүргізілген зерттеуде, apoE4 (APOE ε4) аллелі үшін гомозиготалық (адамдарда Альцгеймер ауруының қауіп факторы болып табылатын жағдай) верветтерге ауыз арқылы BMAA берілгенде, Альцгеймер ауруының патологиялық белгілері – бета-амилоид плакаттары және нейрофибриллярлық түйісулердің жинақталуы байқалды. Зерттеуде BMAA-ның кішкентай дозаларын алған верветтерде осы патологиялық белгілердің азайғаны анықталды. Бұл зерттеу BMAA сияқты қоршаған ортадағы токсинның ген-орта арақатынасы нәтижесінде нейродегенеративті ауруларды тудыруы мүмкін екенін көрсетеді. BMAA қайтыс болған АЛС/ПДК науқастарының ми тіндерінде табылғанмен, адамдардағы нейродегенеративті патологияны BMAA-мен байланыстыру үшін қосымша зерттеулер қажет.
The L alanine derivative β methylamino L alanine (BMAA) has long been identified as a neurotoxin which was first associated with the amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism–dementia complex (Lytico bodig disease) in the Chamorro people of Guam. The widespread occurrence of BMAA can be attributed to cyanobacteria which produce BMAA as a result of complex reactions under nitrogen stress. Following research, excitotoxicity appears to be the likely mode of action for BMAA which acts as a glutamate agonist, activating AMPA and NMDA receptors and causing damage to cells even at relatively low concentrations of 10 μM. The subsequent uncontrolled influx of Ca2+ then leads to the pathophysiology described above. Further evidence of the role of BMAA as an excitotoxin is rooted in the ability of NMDA antagonists like MK801 to block the action of BMAA. A considerable portion of the research relating to the toxicity of BMAA has been conducted on rodents. A study published in 2016 with vervets (Chlorocebus sabaeus) in St. Kitts, which are homozygous for the apoE4 (APOE ε4) allele (a condition which in humans is a risk factor for Alzheimer's disease), found that vervets orally administered BMAA developed hallmark histopathology features of Alzheimer's Disease including amyloid beta plaques and neurofibrillary tangle accumulation. Vervets in the trial fed smaller doses of BMAA were found to have correlative decreases in these pathology features. This study demonstrates that BMAA, an environmental toxin, can trigger neurodegenerative disease as a result of a gene/environment interaction. While BMAA has been detected in brain tissue of deceased ALS/PDC patients, further insight is required to trace neurodegenerative pathology in humans to BMAA.