Кіріспе
Химиялық қосылыстар отбасы
Сфинголипидтер – сфингоид негіздерін қамтитын липидтер класы. Сфингоид негіздері – сфингозин қоса алғанда, алифатикалық амино спирттер жиынтығы. Олар 1870 жылдары ми экстракттарынан табылды және олардың жұмбақтылығы үшін мифологиялық сфинкстің атымен аталды. Бұл қосылыстар сигналдарды беру және жасушаларды тануда маңызды рөл атқарады. Сфинголипидоз – немесе сфинголипидтер метаболизмінің бұзылыстары, әсіресе жүйке тіндеріне әсер етеді. Терминалды гидроксил тобы бар сфинголипид – церамид. Терминалды оттек атомына қосылатын басқа да кең таралған топтарға фосфохолин (сфингомиелин береді) және әртүрлі қант мономерлері немесе димерлері (сәйкесінше цереброзидтер мен глобозидтерді береді) жатады. Цереброзидтер мен глобозидтер жиынтығы гликосфинголипидтер деп аталады.
Құрылымы
Ұзын тізбекті негіздер, кейде жай ғана сфингоидтық негіздер деп аталады, ашытқылар мен сүтқоректілердегі де ново сфинголипид синтезінің алғашқы, өтпелі емес өнімдері болып табылады. Фитосфингозин және дигидросфингозин (кейде сфинганин деп те аталады, бірақ бұл термин сирек қолданылады) деп белгілі бұл қосылыстар негізінен C18 қосылыстары, ал C20 негіздерінің мөлшері шамалы төмен. Керамидтер мен гликосфинголипидтер – осы қосылыстардың N-ацил туындылары. Сфингозин омыртқасы O-байланысы арқылы этаноламин, серин немесе холин сияқты (әдетте) зарядталған бас тобымен қосылады. Сондай-ақ, омыртқа амидтік байланыс арқылы май қышқылы сияқты ацил тобымен байланысқан.
сүтқоректілердің сфинголипид метаболизмі
Де- ново сфинголипид синтезі серин пальмитоилтрансферазаның 3-кетодигидросфингозин қалыптастыруымен басталады. Бұл реакцияның басым субстраттары палмитоил-CoA және серин болып табылады. Алайда, зерттеулер серин пальмитоилтрансферазаның басқа майлы ацил-CoA түрлеріне және альтернативті аминқышқылдарына да белгілі бір деңгейде активті екенін көрсетті, ал сфингоидтік негіздердің әртүрлілігі жақында қарастырылды. Келесі кезде 3-кетодигидросфингозин дигидросфингозинге дейін тотықтырылады. Дигидросфингозин алты (дигидро)церамид синтетазасының (CerS), бұрын LASS деп аталған, біреуімен ацилденіп дигидроцерамидті құрайды. Алты CerS ферменті ацил-CoA субстраттарына қатысты әртүрлі таңдаулылыққа ие, нәтижесінде әртүрлі тізбек ұзындығындағы (C14-C26) дигидроцерамидтер пайда болады. Дигидроцерамидтер кейін керамидті құру үшін десатурацияланады. De novo түзілген керамид – сфинголипидтік желінің орталық түйіні және одан әрі бірнеше тағдырға ие. Ол керамид киназамен фосфорилденіп, керамид-1-фосфатқа айналуы мүмкін. Балама ретінде, ол глюкозилцерамид синтетазасы немесе галактозилцерамид синтетазасы арқылы гликозилденуі мүмкін. Сонымен қатар, оны сфингомиелин синтетазасы арқылы фосфорилхолин бас тобын қосу арқылы сфингомиелинге түрлендіруге болады, бұл процесте диацилглицерол түзіледі. Соңында, керамид керамидазамен ыдырап, сфингозинге айналуы мүмкін. Сфингозин сфингозин-1-фосфатты құру үшін фосфорилденуі мүмкін. Бұл сфингозинге қайта айналу үшін дефосфорилденуі мүмкін. Ыдырау жолдары осы метаболиттердің керамидке қайта айналуына мүмкіндік береді. Күрделі гликосфинголипидтер глюкозилцерамид пен галактозилцерамидке гидролизденеді. Бұл липидтер бета-глюкозидазалар мен бета-галактозидазалар арқылы гидролизденіп, керамидті қайта жасайды. Сол сияқты, сфингомиелин сфингомиелиназамен ыдырап, керамидті құруы мүмкін. Сфинголипидтердің сфинголипид емес заттарға айналатын жалғыз жолы – сфингозин-1-фосфат лиазасы арқылы. Бұл процестен этаноламин фосфаты мен гексадеценал түзіледі.
сүтқоректілер сфинголипидтерінің функциялары
Сфинголипидтер жасуша бетін зиянды қоршаған орта факторларынан механикалық тұрақты және химиялық тұрғыдан төзімді сыртқы плазмалық мембрана липидтік екі қабатын құру арқылы қорғайды деп саналады. Белгілі бір күрделі гликосфинголипидтердің жасушаны тану және сигнал беру сияқты нақты функцияларға қатысы бар екені анықталды. Жасушаны тану негізінен сфинголипидтердің физикалық қасиеттеріне байланысты, ал сигнал беру гликосфинголипидтердің гликандық құрылымдарының жақын жасушалардағы немесе ақуыздардағы ұқсас липидтермен нақты өзара әрекеттесуін қамтиды. Соңғы кезде керамид және сфингозин-1-фосфат сияқты қарапайым сфинголипид метаболиттері апоптоз, көбею, стресске жауап беру, некроз, қабыну, аутофагия, қартаю және дифференциацияға қатысқан сигналдық каскадтардың маңызды медиаторлары екені көрсетілді. Керамид негізіндегі липидтер жасуша мембраналарында өздігінен жинақталып, жаппай фосфолипидтерге қарағанда сұйықтығы аз жеке фазаларды құрайды. Бұл сфинголипидтік микродомендер немесе "липидтік салдар" бастапқыда мембраналық ақуыздарды мембраналық тасымалдаудың жасушалық жолдары бойынша сұрыптау үшін ұсынылды. Қазіргі уақытта зерттеулердің көп бөлігі сигнал трандукциясы кезіндегі ұйымдастыру функциясына бағытталған. Сфинголипидтер ER-де басталып, Гольги аппаратында аяқталатын жолмен синтезделеді, бірақ бұл липидтер плазмалық мембранада және эндосомаларда жинақталады, онда олар көптеген функцияларын орындайды. Тасымалдау цитозолдағы везикулалар және мономерлік тасымалдау арқылы жүзеге асырылады. Сфинголипидтер митохондрияларда және ER-де дерлік жоқ, бірақ плазмалық мембрана липидтерінің 20-35 мольдық үлесін құрайды. Эксперименттік жануарларда сфинголипидтермен қоректендіру ішек қатерлі ісігінің пайда болуын тежейді, Төмен тығыздықтағы липопротеин (LDL) холестеринін деңгейін төмендетіп, Жоғары тығыздықтағы липопротеин (HDL) холестеринін деңгейін көтереді.
Басқа сфинголипидтер
Сфинголипидтер эукариоттарда кең таралған, бірақ бактериялар мен археяларда сирек кездеседі, демек олар эволюциялық тұрғыдан өте ерте пайда болған. Сфинголипидтер өндіретін бактериялар суперфилум FCB тобының (Сфингобактериялар) кейбір өкілдерінде, әсіресе Sphingomonadaceae тұқымдасының кейбір өкілдерінде, сондай-ақ Bdellovibrionota және Myxococcota топтарының кейбір өкілдерінде табылады.
Ашытқының сфинголипидтері
Сүтқоректілердің жүйелерінің өте күрделі болуына байланысты, жаңа жолдарды анықтау үшін ашытқылар көбінесе үлгілік организм ретінде қолданылады. Бұл бір жасушалы организмдер көбінесе сүтқоректілер жасушаларына қарағанда генетикалық тұрғыдан зерттеуге ыңғайлы, және барлық тірі ағзалардың дерлік кез келген өлімге әкелмейтін жеке генін жоятын штаммдарды ұсыну үшін штаммдық кітапханалар бар. Ең көп қолданылатын екі ашытқы – Saccharomyces cerevisiae және Schizosaccharomyces pombe, бірақ патогенді ашытқы Candida albicans-та зерттеулер жүргізіледі. Күрделі сфинголипидтердің (инозитол фосфорилкерамиді және оның манозильденген туындылары) маңызды құрылымдық функцияларымен қатар, сфингоидтік негіздер фитосфингозин және дигидросфингозин (сфинганин) S. cerevisiae-де маңызды сигналдық рөлдер атқарады. Бұл әсерлерге эндоцитозды реттеу, убиквитинге тәуелді протеолиз (және, осылайша, қоректік заттарды сіңіруді реттеу), цитоскелеттік динамика, жасуша циклы, трансляция, трансляциядан кейінгі белок модификациясы және жылулық стресске жауап беру кіреді. Сонымен қатар, Slm1p және Slm2p және кальцинеурин арқылы фосфатидил инозитол (4,5) бифосфат сигнал беру арқылы сфинголипид метаболизмін модуляциялау жақында сипатталды. Бұған қоса, фосфатидил инозитол 4 фосфатының Stt4p фосфатидил инозитол киназасы және липид фосфатазасы Sac1p арқылы күрделі сфинголипид синтезі мен айналымы арасындағы субстрат деңгейіндегі өзара әрекеттесу көрсетілді.
Өсімдіктің сфинголипидтері
Жоғары сатыдағы өсімдіктерде жануарлар мен саңырауқұлақтарға қарағанда сфинголипидтердің әртүрлілігі жоғары.
Аурулар
Сфинголипидтер метаболизмінің бірнеше бұзылыстары бар, олар сфинголипидоз деп аталады. Бұл топқа Ниман-Пик ауруы, Фабри ауруы, Краббе ауруы, Гоше ауруы, Тай-Сакс ауруы және метахроматикалық лейкодистрофия кіреді. Олар көбінесе аутосомдық рецессивті жолмен мұраға беріледі, бірақ Фабри ауруы ерекше түрде Х-хромосомаға байланысты. Жалпы алғанда, сфинголипидоздың жиілігі шамамен 1:10 000 құрайды, бірақ Ашкенази еврейлері сияқты белгілі бір популяцияларда одан да жоғары. Фермент алмастыру терапиясы негізінен Фабри ауруын және Гоше ауруын емдеу үшін қолданылады, ал осы типтегі сфинголипидозбен ауыратын адамдар ересек жасқа дейін өмір сүре алады. Басқа түрлері балалық шақта (1-5 жас) көбінесе өлімге әкеледі, бірақ жасөспірімдерде немесе ересектердегі формаларында прогрессиясы жеңіл болуы мүмкін. Сфинголипидтер фратаксин (Fxn) ақуызымен де байланысты, оның жетіспеушілігі Фридрейх атаксиясымен (FRDA) байланысты. Егешқұйрықтардың жүйке жүйесінде Fxn жоғалуы темір/сфинголипид/PDK1/Mef2 жолын белсендіреді, бұл осы механизм эволюциялық тұрақты екенін көрсетеді. Сонымен қатар, FRDA пациенттерінің жүректерінде сфинголипид деңгейі мен PDK1 белсенділігі де жоғарылайды, бұл FRDA-да ұқсас жолдың зардап шегетінін көрсетеді. Басқа зерттеулер көрсеткендей, шыбындардың жүйке жүйесінде темірдің жиналуы сфинголипидтердің синтезін күшейтеді, бұл 3-фосфоинозидке тәуелді протеинкиназа 1 (Pdk1) және миоциттерді күшейтуші фактор 2 (Mef2) белсенділігін арттырып, ересектердің фоторецепторларының нейродегенерациясын тудырады. Сфинголипидтер Паркинсон ауруында нейрондардың тірі қалуында маңызды рөл атқарады, ал олардың мидағы катаболикалық жолының өзгеруі ми-жұлын сұйығы мен қан тіндерінде (1-кесте) көрінеді және диагностикалық потенциалы бар.