Кіріспе

Химиялық қосылыс

Акарбоза (INN) – 2-типті қант диабетін және кейбір елдерде диабетке дейінгі жағдайды емдеу үшін қолданылатын қант диабетіне қарсы препарат. Еуропа мен Қытайда Glucobay (Bayer AG), Солтүстік Америкада Precose (Bayer Pharmaceuticals) және Канадада Prandase (Bayer AG) аттарымен сатылатын генерик. Акарбоза – крахмалдың сіңуін кешіктіруші зат. Ол ішек ферменті – альфа-глюкозидазаның әрекетін тежеу арқылы жұмыс істейді, бұл фермент крахмал және сахароза сияқты ірі көмірсулардан глюкозаны босатуға жауапты. Оның құрамында акарвиозин фрагменті және тотығу соңында мальтоза бар. Оны көптеген ішек бактериялары ыдырата алады. Дегенмен, 2013 жылы өткізілген ірі зерттеуде «акарбоза 2-типті қант диабеті бар азиялық пациенттердің үлкен тобы үшін тиімді, қауіпсіз және жақсы көтеріледі» деген қорытынды жасалды. Пікірлердің әртүрлі болуына себеп – акарбозаның көмірсуларға бай шығыс диетасын тұтынатын пациенттерде айқын тиімдірек екендігі туралы байқаулар болуы мүмкін.

Дозалау

Акарбоза күрделі көмірсулардың қорытылуын тежейтіндіктен, препаратты негізгі тамақ ішудің басында (тамақтың бірінші тісімімен бірге) қабылдау керек. Сонымен қатар, тамақтағы күрделі көмірсулардың мөлшері акарбозаның тамақтан кейінгі гипергликемияны төмендетудегі тиімділігін анықтайды. Ересектер күніне 3 рет 25 мг дозасын қабылдай алады, содан кейін күніне 3 рет 100 мг дозасына көтеруге болады. Дегенмен, тәуліктік максималды доза 600 мг құрайды.

Тиімділік

II типті диабетпен ауыратын науқастарда акарбоза HbA1c көрсеткішін орташа есеппен 0,8 пайыздық тармаққа төмендетеді, бұл диабет бойынша зерттеулердегі HbA1c-тің әдеттегі мәндерінің шамамен 10%-ға төмендеуіне тең. Плацебомен салыстырғанда акарбоза 2-типті қант диабетінің пайда болуын азайтатыны анықталды, бірақ диета мен физикалық жаттығуларға, метформинге, плацебоға немесе ешқандай емдеуге қарағанда акарбозаның барлық себептерге байланысты өлім-жітімді жақсартатыны, жүрек-қан тамырларынан туындаған өлім қаупін азайтатыны немесе арттыратыны, сондай-ақ ауыр немесе жеңіл жағымсыз әсерлердің, инсульттың, жүрек жеткіліксіздігінің немесе миокард инфарктісінің қаупін азайтатыны немесе арттыратыны туралы нақты мәліметтер жоқ.

Жағымсыз әсерлер

Акарбоза күрделі көмірсулардың глюкозаға ыдырауын болдырмағандықтан, кейбір көмірсулар ішекте қалып, тоқ ішекке жеткізіледі. Тоқ ішекте бактериялар күрделі көмірсуларды қорытады (ферменттейді), бұл асқазан-ішек жолынан туындайтын жанама әсерлерге, мысалы, ісінуге (78% науқастарда) және диареяға (14% науқастарда) әкеледі. Бұл әсерлер дозаға байланысты болғандықтан, әдетте, төмен дозадан бастап, қажетті мөлшерге дейін біртіндеп арттыру ұсынылады. Бір зерттеуде 24 апта ішінде, тіпті тұрақты дозада қолданған кезде де, асқазан-ішек жолынан туындайтын жанама әсерлер айтарлықтай азайды (50% - дан 15% - ға дейін). Сахароза крахмалға қарағанда асқазан-ішек жолынан туындайтын жанама әсерлерді тудыруға көбірек бейім. Егер акарбоза қолданып жүрген науқаста гипогликемия белгілері пайда болса, онда глюкоза таблеткалары немесе гель (GlucoBurst, Insta Glucose, Glutose, Level One) сияқты моносахаридтер бар тағам жеуі керек және дәрігерді шақыру қажет. Акарбоза ас үстеліндегі қант және басқа күрделі қанттардың ыдырауын тежейтіндіктен, акарбоза қабылдап жатқан науқаста жеміс шырыны немесе крахмалды тағамдар гипогликемиялық жағдайды тиімді түрде қалпына келтірмейді. Акарбозаның өзі гипогликемия қаупін азайтады. 2016 жылғы мета-талдау альфа-глюкозидаза ингибиторларының, соның ішінде акарбозаның, трансаминаза деңгейінің жоғарылауымен статистикалық тұрғыдан маңызды байланысы бар екенін растады.

Әрекет ету механизмі

Акарбоза көмірсуларды қорытуға қажетті ферменттерді (гликозид гидролазаларын) тежейді, атап айтқанда, жұқа ішектің қабыршақты жиегіндегі альфа-глюкозидаза ферменттерін және бүйрек безінің альфа-амилазасын. Ол ферменттерді субстраттың белсенді күйін амин байланысы арқылы имитациялап, тоқтата тұрады. Дегенмен, ішек микробиомындағы бактериялық альфа-амилазалар акарбозаны ыдырата алады.

Метаболизм

Акарбозаның ыдырауы – ішек микробиотасындағы гликозид гидролазаларының ерекше қасиеті, ол акарбозаны акарвиозин глюкозасына және глюкозаға гидролиздейтін акарбозаны ыдыратушы глюкозидаза арқылы жүзеге асады. Адам ферменттері де акарбозаны өзгерте алады: бүйрек безінің альфа-амилазасы глюкоза бірлігін "құйрық" мальтозадан молекуланың "басына" жылжытатын қайта құру реакциясын жүзеге асырады. "Құйрығынан" глюкозасы алынып тасталған немесе α(1→6) байланысына ауыстырылған аналогтық препараттар бұл өзгеріске қарсы тұрады. Ішек бактериясы Lactobacillus plantarum-нан алынған цикломальтодекстриназа (CDase) екі түрлі механизм арқылы акарбозаны ыдыратып, мальтоза мен акарвиозин, сондай-ақ глюкоза мен акарвиозин глюкозасын түзетіні, акарбозаға төзімділіктің себебі адам микробиомында болуы мүмкін екенін көрсетеді. Микробиомнан алынған акарбоза киназалары да акарбозаны фосфорлап, белсенділігін жояды. Молекулалық модельдеу ішек бактериялық акарбозаны ыдыратушы глюкозидаза мен адамның альфа-амилазасы арасындағы өзара әрекеттесуді көрсетті.

Табиғи таралу

Табиғатта акарбоза топырақ бактериялары Actinoplanes sp. түрлері валиенамин алдынан түзілісі арқылы синтездейді. Сондай-ақ акарбоза ішек бактериялары Lactobacillus plantarum және топырақ бактериялары Thermus sp. түрлері акарбозаны ыдырататын глюкозидазалармен деградацияланады.

Молекулалық биологияда

Акарбоза химиялық тұрғыдан псевдотетрасахарид, нақтырақ айтқанда малтотетраозаның құрылымын еліктейтін ингибитор ретінде сипатталады. Табиғи субстраттардың кейбіреулерін еліктейтін ингибитор болғандықтан, ол қантты қорытатын ферменттердің құрылымын анықтауға көмектеседі, олардың белсенді ортасына байланысады.

Зерттеу

Адамның 2-типті қант диабетімен ауыратын науқастарында акарбоз жалпы триглицерид деңгейін төмендетеді. Акарбоздың әсері 2-типті қант диабеті жоқ, бірақ оқшауланған отбасылық гипертриглицеридемиясы бар науқастарда да ұқсас болады.