Троглитазон: Диабетке қарсы препарат және оның тарихы

Кіріспе

Химиялық қосылыс

Троглитазон – диабетке қарсы және қабынуға қарсы дәрі, тиазолидиндиондар класына жататын препарат. Ол 2-типті қант диабетімен ауыратын адамдарға тағайындалған. 1983 жылы патенттелген, ал 1997 жылы медициналық қолдануға бекітілген. Кейіннен ол қолданудан алынып тасталды.

Әрекет ету механизмі

Троглитазон, басқа тиазолидиндиондар (пиоглитазон және розиглитазон) сияқты, пероксисомалық пролифераторлық белсендірілген рецепторларды (PPAR) белсендіре отырып әрекет етеді. Троглитазон PPARα-ға және, одан да күштірек, PPARγ-ға лиганд болып табылады. Троглитазонның құрамында α-токоферол фрагменті бар, бұл оған PPAR-ды белсендірумен қатар, Е витамині сияқты әсерді беруі мүмкін. Ол қабынуды төмендетуге көмектеседі. Троглитазонды қолдану ядролық фактор каппа B (NFκB) деңгейінің төмендеуімен және оның тежегішінің (IκB) бір уақытта жоғарылауымен байланысты болды. NFκB иммундық жауап үшін маңызды жасушалық транскрипциялық регулятор болып табылады.

Тарих

Троглитазонды Daiichi Sankyo (Жапония) компаниясы әзірледі. АҚШ-та оны 1990 жылдардың соңында Parke Davis енгізіп, өндірді, бірақ препараттың салдарынан гепатитке алып келетін ерекше реакция байқалды. Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) троглитазонды бағалауға тағайындалған медициналық қызметкер Джон Геригиан, жоғары бауыр уыттанғандық мүмкіндігіне байланысты препаратты мақұлдауға ұсынбады. Parke Davis FDA-ға шағымданып, Геригиан кейіннен лауазымынан алынды. Сарапшылар тобы 1997 жылдың қаңтарында препаратты мақұлдады. Бауырға зиянды әсерлерінің таралуы белгілі болғаннан кейін, троглитазон 1997 жылдың желтоқсанында Ұлыбритания нарығынан, 2000 жылы АҚШ нарығынан, ал одан кейін жапон нарығынан алынып тасталды. Еуропаның қалған бөлігінде препарат мақұлданбады. Троглитазон инсулинге қарсы тұруды күшейту механизміне ие алғашқы диабетке қарсы препарат ретінде әзірленді. Ол кезде мұндай препараттар 2-типті қант диабетімен байланысты негізгі метаболизмнің бұзылуын жою арқылы көптеген пайдалар әкеледі, соның ішінде инсулинмен және бұрынғы пероральді диабетке қарсы препараттармен байланысты гипогликемия қаупін болдырмайды деп кеңінен сендірілді. Сондай-ақ инсулинге қарсы тұруды азайту диабетпен байланысты жүрек-қан тамырлары ауруларының жоғары деңгейін төмендетуі мүмкін деп есептелді. Parke Davis/Warner Lambert диабетке қарсы препарат Резулинді 1996 жылдың 31 шілдесінде FDA қарауына ұсынды. Тексеруге тағайындалған дәрігер Джон Л. Геригиан Резулиннің бауыр мен жүрекке зиян келтіруі мүмкін екенін айтты және препараттың ересектердегі қант диабетімен ауыратын науқастарда қандағы қантты төмендетудегі тиімділігіне күмән келтірді, препаратты мақұлдамауды ұсынды. 1996 жылдың 4 қарашасында препарат өндіруші компаниясының шағымдарынан кейін Геригиан лауазымынан алынды, ал оның сараптамасы FDA тарапынан жойылды. Геригиан мен компания бір рет кездесті, онда Геригиан "шаршаңқы" тіл қолданды; компания өзінің наразылығы Геригианның орынсыз ескертулеріне негізделгенін мәлімдеді. Parke Davis консультативтік комитетте бауырға уытты әсер ету қаупі плацебомен салыстыратынын және басқа зерттеулердің қосымша деректері осыны растағанын айтты. Питер Готцше айтуынша, компания мақұлдағаннан кейін бір апта өткен соң осы қосымша деректерді ұсынғанда, олар бауырға уытты әсер ету қаупін айтарлықтай арттырған. FDA препаратты 1997 жылдың 29 қаңтарында мақұлдады, ал наурыз айының соңында ол дәріханаларда пайда болды. Сол кезде FDA-ның диабетке қарсы препараттарды бақылайтын директоры доктор Соломон Собель New York Times газетіне берген сұхбатында троглитазонның қолайсыз әсерлері сирек кездесетінін және салыстырмалы түрде жеңіл екенін айтты. 1997 жылдың шілдесінде Glaxo Wellcome компаниясы троглитазонды Romozin ретінде нарыққа шығару үшін Ұлыбританиялық дәрілік заттарды бақылау агенттігінен (MCA) рұқсат алды. Препаратты қабылдаған науқастарда кенеттен бауыр жетіспеушілігі туралы хабарлар түскеннен кейін, Parke Davis және FDA препараттың таңбасына ай сайын бауыр ферменттерінің деңгейін бақылауды талап ететін ескертулер қосты. Glaxo Wellcome компаниясы 1997 жылдың 1 желтоқсанында Ұлыбританияда троглитазонды нарықтан алып тастады. Glaxo Wellcome компаниясы препаратты Жапонияның Sankyo компаниясынан лицензиялап, 1997 жылдың 1 қазанынан бастап Ұлыбританияда сатты. 1998 жылдың 17 мамырында 55 жастағы Одри Ларью Джонс есімді науқас троглитазон қабылдағаннан кейін жедел бауыр жетіспеушілігінен қайтыс болды. Маңыздысы, ол Ұлттық денсаулық сақтау институтының (NIH) дәрігерлері тарапынан Ұлттық диабет және ас қорыту және бүйрек аурулары институтының (NIDDK) диабеттің алдын алу зерттеуіне қатысушы ретінде мұқият бақыланды. Бұл бақылау стратегиясының тиімділігіне күмән тудырды. NIH 4 маусымда зерттеуден троглитазонды алып тастау арқылы жауап берді. 1999 жылдың 26 наурызында FDA-ның осы препаратты бағалауға жауапты эпидемиологы доктор Дэвид Грэм оны қолданудың қауіптілігін ескертіп, пациентті бақылау бауыр жетіспеушілігінен қорғауға тиімді емес деген қорытындыға келді. Оның бағалауынша, препарат 430-дан астам бауыр жетіспеушілігіне әкелуі мүмкін және пациенттерде Rezulin қабылдау кезінде бауыр жетіспеушілігіне ұшырау қаупі 1200 есеге жоғары болды. 2000 жылдың 1 наурызында сенатор Эдвард М. Кеннедиге (Д. Массачусетс штатының сенаторы) жазған хатында доктор Джанет Б. Макгилл, Warner Lambert-тің Резулинді клиникалық сынауға көмектескен эндокринолог, "Компания бауыр уыттанғандығы туралы есептерді қасақана жасырды және пациенттердің клиникалық зерттеулеріндегі ауыр қолайсыз оқиғаларды бұрмалады деп санаймын" деп жазды. 2000 жылдың 21 наурызында FDA препаратты нарықтан алып тастады. FDA-ның медициналық қызметкері доктор Роберт И. Мисбин, сенатор Джон Эшкрофтқа 2000 жылдың 3 наурызында жазған хатында Резулиннің қауіпсіз қолданылуына күдік тудыратын мықты дәлелдер бар екенін мәлімдеді. Кейіннен FDA оны қызметтен босатумен қорқытты. Осы уақытқа дейін препарат 63 бауыр жетіспеушілігінен туған өлімге байланысты болды және Warner Lambert үшін $2.1 миллиардтан астам пайда әкелді.

Troglitazone was developed by Daiichi Sankyo (Japan). In the United States, it was introduced and manufactured by Parke Davis in the late 1990s but turned out to be associated with an idiosyncratic reaction leading to drug induced hepatitis. The Food and Drug Administration (FDA) medical officer assigned to evaluate troglitazone, John Gueriguian, did not recommend its approval due to potentially high liver toxicity; Parke Davis complained to the FDA, and Gueriguian was subsequently removed from his post. A panel of experts approved it in January 1997. Once the prevalence of adverse liver effects became known, troglitazone was withdrawn from the British market in December 1997, from the United States market in 2000, and from the Japanese market soon afterwards. It did not get approval in the rest of Europe. Troglitazone was developed as the first anti diabetic drug having a mechanism of action involving the enhancement of insulin resistance. At the time, it was widely believed that such drugs, by addressing the primary metabolic defect associated with Type 2 diabetes, would have numerous benefits including avoiding the risk of hypoglycemia associated with insulin and earlier oral antidiabetic drugs. It was further believed that reducing insulin resistance would potentially reduce the very high rate of cardiovascular disease that is associated with diabetes. Parke Davis/Warner Lambert submitted the diabetes drug Rezulin for FDA review on July 31, 1996. The medical officer assigned to the review, Dr. John L. Gueriguian, cited Rezulin's potential to harm the liver and the heart, and he questioned its viability in lowering blood sugar for patients with adult onset diabetes, recommending against the drug's approval. After complaints from the drugmaker, Gueriguian was removed on November 4, 1996, and his review was purged by the FDA. Gueriguian and the company had a single meeting at which Gueriguian used "intemperate" language; the company said its objections were based on inappropriate remarks made by Gueriguian. Parke Davis said at the advisory committee that the risk of liver toxicity was comparable to placebo and that additional data of other studies confirmed this. According to Peter Gøtzsche, when the company provided these additional data one week after approval, they showed a substantially greater risk for liver toxicity. The FDA approved the drug on January 29, 1997, and it appeared in pharmacies in late March. At the time, Dr. Solomon Sobel, a director at the FDA overseeing diabetes drugs, said in a New York Times interview that adverse effects of troglitazone appeared to be rare and relatively mild. Glaxo Wellcome received approval from the British Medicines Control Agency (MCA) to market troglitazone, as Romozin, in July 1997. After reports of sudden liver failure in patients receiving the drug, Parke Davis and the FDA added warnings to the drug label requiring monthly monitoring of liver enzyme levels. Glaxo Wellcome removed troglitazone from the market in Britain on December 1, 1997. Glaxo Wellcome had licensed the drug from Sankyo Company of Japan and had sold it in Britain from October 1, 1997. On May 17, 1998, a 55 year old patient named Audrey LaRue Jones died of acute liver failure after taking troglitazone. Importantly, she had been monitored closely by physicians at the National Institutes of Health (NIH) as a participant in the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) diabetes prevention study. This called into question the efficacy of the monitoring strategy. The NIH responded on June 4 by dropping troglitazone from the study. Dr. David J. Graham, an FDA epidemiologist charged with evaluating the drug, warned on March 26, 1999 of the dangers of using it and concluded that patient monitoring was not effective in protecting against liver failure. He estimated that the drug could be linked to over 430 liver failures and that patients incurred 1,200 times greater risk of liver failure when taking Rezulin. Dr. Janet B. McGill, an endocrinologist who had assisted in the Warner–Lambert's early clinical testing of Rezulin, wrote in a March 1, 2000 letter to Sen. Edward M. Kennedy (D Mass. ): "I believe that the company deliberately omitted reports of liver toxicity and misrepresented serious adverse events experienced by patients in their clinical studies." On March 21, 2000, the FDA withdrew the drug from the market. Dr. Robert I. Misbin, an FDA medical officer, wrote in a March 3, 2000 letter to Senator John Ashcroft of strong evidence that Rezulin could not be used safely. He was later threatened by the FDA with dismissal. By that time, the drug had been linked to 63 liver failure deaths and had generated sales of more than $2.1 billion for Warner Lambert.

Гепатотоксикалық механизмдер

2000 жылы препарат қолданудан алынғаннан кейін, троглитазонның гепатотоксикалық механизмдері түрлі in vivo, in vitro және есептеу әдістерін пайдалану арқылы жан-жақты зерттелді. Осы зерттеулер троглитазонның гепатотоксикалық әсері метаболикалық және метаболикалық емес факторлардың жиынтығынан туындайтынын көрсетті. Метаболикалық емес токсикалық әсер – бауыр және өт жүйесіндегі дәрілік заттардың ақуызбен өзара әрекеттесуінің күрделі нәтижесі. Бастапқыда метаболикалық токсикалық әсер троглитазонның тиазолидиндион және хроман сақиналарынан реактивті метаболиттердің пайда болуымен байланысты болды. Бұдан әрі, хинон және о-хинон метидінің реактивті метаболиттері хроман сақинасының гидрокси тобының (OH тобының) метаболикалық тотығуы арқылы түзіледі деп ұсынылды.

Сот іс-әрекеттері

2009 жылы Pfizer компаниясы өзінің қайтарылып алынған Резулин диабетке қарсы дәрісіне қатысты 35 000 талаптың үшеуін қоспағанда, барлығын шамамен 750 миллион долларға шешті. Бәсекелесі Wyeth компаниясын шамамен 64 миллиард долларға сатып алған Pfizer, сот құжаттарына сәйкес, Резулин істерін шешу үшін Нью-Йорктегі федералды сотта шамамен 500 миллион доллар төледі. Компания штаттық соттағы дауларды аяқтау үшін тағы 250 миллион долларға дейін төледі. 2004 жылы Резулин ісін тоқтату үшін 955 миллион доллар қаражат бөлінген болатын.