Введение

Химическое соединение

Акарбоза (INN) — это антидиабетический препарат, используемый для лечения сахарного диабета 2 типа и, в некоторых странах, преддиабета. Это дженерик, продаваемый в Европе и Китае под названием Glucobay (Bayer AG), в Северной Америке под названием Precose (Bayer Pharmaceuticals) и в Канаде под названием Prandase (Bayer AG). Акарбоза является блокатором крахмала. Она действует, ингибируя альфа-глюкозидазу, кишечный фермент, который высвобождает глюкозу из более крупных углеводов, таких как крахмал и сахароза. Она состоит из фрагмента акарвиозина с мальтозой на восстанавливающем конце. Она может разрушаться рядом кишечных бактерий. Однако крупное исследование, завершенное в 2013 году, пришло к выводу, что "акарбоза эффективна, безопасна и хорошо переносится у большой когорты азиатских пациентов с сахарным диабетом 2 типа". Возможное объяснение различных мнений заключается в том, что акарбоза значительно более эффективна у пациентов, придерживающихся относительно высокоуглеводной восточной диеты.

Дозировка

Поскольку акарбоза препятствует перевариванию сложных углеводов, препарат следует принимать в начале основного приема пищи (с первым укусом пищи). Более того, эффективность акарбозы в снижении постпрандиальной гипергликемии определяется количеством сложных углеводов, содержащихся в пище. Взрослым можно принимать по 25 мг 3 раза в день, с последующим увеличением до 100 мг 3 раза в день. Однако максимальная суточная доза составляет 600 мг.

Эффективность

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа акарбоза в среднем обеспечивает абсолютное снижение HbA1c на 0,8 процентных пункта, что соответствует снижению типичных значений HbA1c в исследованиях диабета примерно на 10%. Было показано, что акарбоза снижает частоту развития сахарного диабета 2 типа по сравнению с плацебо, однако не было получено убедительных доказательств того, что акарбоза, в сравнении с диетой и физическими упражнениями, метформином, плацебо или отсутствием лечения, улучшает общую выживаемость, снижает или повышает риск сердечно-сосудистой смертности, частоту серьезных или несерьезных нежелательных явлений, частоту несмертельных инсультов, развитие застойной сердечной недостаточности или несмертельных инфарктов миокарда.

Побочные эффекты

Поскольку акарбоза препятствует расщеплению сложных углеводов до глюкозы, некоторая часть углеводов остаётся в кишечнике и поступает в толстую кишку. В толстой кишке бактерии переваривают (ферментируют) эти сложные углеводы, что вызывает желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как метеоризм (у 78% пациентов) и диарея (у 14% пациентов). Поскольку выраженность этих эффектов зависит от дозы, обычно рекомендуется начинать с низкой дозы и постепенно увеличивать её до необходимой. Одно исследование показало, что желудочно-кишечные побочные эффекты значительно уменьшались (с 50% до 15%) в течение 24 недель, даже при сохранении постоянной дозы. Сахароза с большей вероятностью вызывает желудочно-кишечные побочные эффекты, чем крахмал. Если у пациента, принимающего акарбозу, возник эпизод гипогликемии, необходимо употребить продукты, содержащие моносахариды, например, таблетки глюкозы или гель (GlucoBurst, Insta Glucose, Glutose, Level One), и обратиться к врачу. Поскольку акарбоза блокирует расщепление столового сахара и других сложных сахаров, фруктовый сок или продукты, богатые крахмалом, не смогут эффективно купировать гипогликемический эпизод у пациента, принимающего акарбозу. Сама по себе акарбоза несёт минимальный риск развития гипогликемии. Мета-анализ 2016 года подтвердил, что ингибиторы альфа-глюкозидазы, включая акарбозу, статистически значимо связаны с повышением уровня трансаминаз.

Механизм действия

Акарбоза ингибирует ферменты (гликозидные гидролазы), необходимые для переваривания углеводов, в частности, ферменты альфа-глюкозидазы в ворсинчатой кайме тонкого кишечника и панкреатическую альфа-амилазу. Она блокирует эти ферменты, имитируя переходное состояние субстрата посредством своей аминосвязи. Однако бактериальные альфа-амилазы, продуцируемые кишечным микробиомом, способны расщеплять акарбозу.

Метаболизм

Деградация акарбозы – уникальная особенность гликозидных гидролаз в составе кишечной микробиоты, а именно акарбозоразлагающих глюкозидаз, которые гидролизуют акарбозу до акарвиозиновой глюкозы и глюкозы. Человеческие ферменты также способны преобразовывать акарбозу: панкреатическая альфа-амилаза может осуществлять реакцию перегруппировки, перемещая глюкозный остаток из "хвоста" мальтозы в "головную" часть молекулы. Аналогичные препараты, из которых удалена "хвостовая" глюкоза или у которых она переведена в α(1 6)-связь, устойчивы к этому преобразованию. Цикломальтодекстриназа (CDase) из кишечной бактерии Lactobacillus plantarum расщепляет акарбозу двумя различными механизмами, образуя мальтозу и акарвиозин, а также глюкозу и акарвиозин-глюкозу, что указывает на то, что устойчивость к акарбозе обусловлена микробиомом человека. Акарбозные киназы, происходящие из микробиома, также специфически фосфорилируют и инактивируют акарбозу. Молекулярное моделирование показало взаимодействие между акарбозоразлагающей глюкозидазой кишечных бактерий и человеческой α-амилазой.

Естественное распространение

В природе акарбоза синтезируется почвенными бактериями Actinoplanes sp. из ее предшественника валиенамина. Акарбоза также расщепляется кишечной бактерией Lactobacillus plantarum и почвенной бактерией Thermus sp. посредством глюкозидаз, разрушающих акарбозу.

В молекулярной биологии

Акарбоза химически описывается как псевдотетрасахарид, а именно ингибитор, имитирующий мальтотетраозу. Будучи ингибитором, имитирующим некоторые природные субстраты, она полезна для выяснения структуры ферментов, расщепляющих сахара, за счет связывания в том же активном центре.

Исследования

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа акарбоза снижает общий уровень триглицеридов. Акарбоза оказывает сходный эффект у пациентов без сахарного диабета 2 типа с изолированной семейной гипертриглицеридемией.