P38 митогенге жауап беретін протеин киназалары

Кіріспе

P38 митогендік белсендірілген протеинкиназалар

Митогендік белсендірілген протеинкиназа (MAPK немесе MAP киназасы) – серин және треонин аминқышқылдарына қатысты протеинкиназаның бір түрі (яғни, серин/треонинге қатысты протеинкиназа). MAPK-тар митогендер, осмостық стресс, жылу соққысы және қабынуға қарсы цитокиндер сияқты алуан түрлі стимулдарға жасушалық жауаптарды бағыттауға қатысады. Олар жасуша функцияларын реттейді, оның ішінде көбею, ген экспрессиясы, дифференциация, митоз, жасушаның өміршеңдігі және апоптоз. MAP киназалары тек эукариоттарда ғана кездеседі, бірақ олар өте әртүрлі және барлық жануарлар, саңырауқұлақтар мен өсімдіктерде, тіпті бір жасушалы эукариоттардың кең ауқымында кездеседі. MAPK-тар CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK) киназалар тобына жатады. MAPK-тың ең жақын туыстары – циклинге тәуелді киназалар (CDK).

Ашылу

Ең алғаш митогенді белсендіретін протеинкиназа сүтқоректілерде ERK1 (MAPK3) ашылды. ERK1 және оның жақын туысы ERK2 (MAPK1) өсу факторларының сигналдау жолына қатысқандықтан, бұл отбасы "митогенді белсендірілген" деп аталды. Бірақ, тіпті алыс организмдерден (мысалы, өсімдіктерден) табылған басқа мүшелермен бірге, бұл атаудың қате екені анық болды, себебі көптеген MAPK-лер көбінесе зиянды, абиотикалық стресс факторларына (гиперосмоз, тотығу стресі, ДНҚ зақымдануы, төмен осмолярлық, инфекция және т.б.) жауап беруге қатысады. Өсімдіктер стрестен "құтыла" алмайтындықтан, құрлықта өсетін өсімдіктерде кез келген организмге шаққанда ең көп MAPK гендері табылды. Демек, сүтқоректілердің ERK1/2 киназаларының жасуша көбеюін реттеуі – бұл жалпы емес, өте мамандандырылған қызмет.

Сигнал беру каскадтары

Жоғарыда айтылғандай, MAPK-тер әдетте көп деңгейлі жолдар құрайды, олар нақты MAP киназадан бірнеше деңгей жоғары сигнал алады. MAPK және MAP2K-ның салыстырмалы түрде қарапайым, фосфорилирлеуге тәуелді белсенділік механизміне қарағанда, MAP3K-лардың реттелуі едәуір күрделі. Көптеген белгілі MAP3K-лар, мысалы c Raf, MEKK4 немесе MLK3, белсендірілуі үшін бірнеше қадамды қажет етеді. Бұл ферменттер көбінесе аллостериялық түрде бақыланады және бірнеше механизмдер арқылы инактивацияланған күйде қатаң түрде бекітілген. Оларды белсендіруге қатысты алғашқы қадам – кішкентай лиганд (мысалы, c Raf үшін Ras, MEKK4 үшін GADD45 немесе MLK3 үшін Cdc42) арқылы олардың өзін-өзі тежеуін (автоингибициясын) жеңілдету болып табылады. Бұл көбінесе (бірақ әрқашан емес) жасуша мембранасында жүреді, онда олардың көптеген активаторлары байланысқан (шағын G ақуыздары пренилирленуіне байланысты мембранамен тұрақты байланысты болады). Одан кейін олардың енді қолжетімді киназа домендерінің гомо- және гетеродимеризациясы жүзеге асады. Жақында анықталған күрделі құрылымдар димерлердің субстрат байланыстыру аймақтарын бос қалдыратын бағытта қалыптасатынын көрсетті. Маңыздысы, бұл димеризация оқиғасы MAP3 киназа домендерін жартылай белсенді конформацияға көшуге мәжбүрлейді. Толық белсенділікке тек осы димерлер өздерінің белсендіру циклдарында бір-бірін трансфосфорилдеген кезде ғана қол жеткізіледі. Соңғы қадамға көмекші белок киназалары (MAP4 киназалары, Ste20 отбасының мүшелері) да көмектесе алады немесе оны жеңілдете алады. MAP3 киназа толық белсенді болғаннан кейін, ол өзінің субстраты MAP2 киназаларын фосфорилдеуі мүмкін, ал олар өз кезегінде MAP киназа субстраттарын фосфорилдейді.

Жануарларда

Емшек жануарларындағы ERK1/2 жолы ең жақсы сипатталған MAPK жүйесі болып табылады. Бұл жолдың ең маңызды жоғары ағыстағы активаторлары – Raf ақуыздары (A Raf, B Raf немесе c Raf), өсу факторларына (EGF, FGF, PDGF және т.б.) жауап берудің негізгі медиаторлары; бірақ c Mos және Tpl2/Cot сияқты басқа MAP3K-тер де осы рөлді атқара алады. Бұл ферменттердің барлығы MKK1 және/немесе MKK2 киназаларын фосфорилендіріп, осылайша белсендіреді, ал олар ERK1 және ERK2 үшін өте ерекше активаторлар болып табылады. Соңғылары жасушалардың көбеюі, жасуша циклінің дамуы, жасушалардың бөлінуі және дифференциациясы үшін маңызды бірқатар субстраттарды фосфорилендіреді (RSK киназалары, Elk 1 транскрипциялық факторы және т.б.). ERK1/2 жолының салыстырмалы түрде жақсы оқшауланғаннан айырмашылығы, сүтқоректілердің p38 және JNK киназаларының көптеген активаторлары MAP3K деңгейінде (MEKK1, MEKK4, ASK1, TAK1, MLK3, TAOK1 және т.б.) ортақ. Сонымен қатар, кейбір MAP2K ферменттері p38 және JNK (MKK4) екеуін де белсендіре алады, ал басқалары JNK (MKK7) немесе p38 (MKK3 және MKK6) үшін ерекшеленеді. Осы өзара байланыстардың нәтижесінде, бір мезгілде p38-ді немесе керісінше белсендірмей, JNK-ті белсендіре алатын стимулдар өте аз. JNK және p38 сигналды жолдары цитокиндер, ультракүлгін сәулелену, жылулық шок және осмостық шок сияқты стресс стимулдарына жауап береді және стресске бейімделу, апоптоз немесе жасушалардың дифференциациялануына қатысады. JNK-да тек фосфорилендіруге болатын бірнеше арнайы субстраттар бар (c Jun, NFAT4 және т.б.), ал p38-дің де кейбір ерекше мақсаттары бар (мысалы, MAPKAP MK2 және MK3 киназалары), бұл стресстік стимулдарға жауап беру үшін екеуінің де қажеттілігін қамтамасыз етеді. ERK5 сүтқоректілерде жақсы бөлінген жолдың бөлігі болып табылады. Оның жалғыз спецификалық жоғары ағыстағы активаторы MKK5, MAP3 киназалары MEKK2 және MEKK3-ке жауап ретінде белсендіріледі. Бұл өзара әрекеттесулердің ерекшелігі MKK5 және MEKK2/3-тің бірегей құрылымымен қамтамасыз етіледі, екеуі де бір-бірімен тікелей гетеродимеризацияға мүмкіндік беретін N-терминальды PB1 домендерін қамтиды. MKK5 PB1 домені ERK5 MKK5 өзара әрекеттесуіне де үлес қосады: ол арнайы интерфейсті (MKK5-те кездесетін D мотивінен басқа) қамтамасыз етеді, ол арқылы MKK5 өзінің ERK5 субстратын нақты тани алады. Молекулалық деңгейдегі мәліметтер толыққанды белгілі болмаса да, MEKK2 және MEKK3 эндотелийдің түзілуіне және жүрек морфогенезіне тікелей әсер ететін белгілі бір даму сигналдарына жауап береді. Мидың дамуына да қатысқанмен, жүрек аномалияларына байланысты ERK5 инактивациясының эмбриональды өлім-жітімі оның сүтқоректілердің тамырлар пайда болуындағы орталық ролін көрсетеді. Ересек жануарларда ERK5-тің шартты жойылуы эндотелиялық кедергілердің кең таралған бұзылуына байланысты өлімге әкеледі. ERK5 жолының (CCM кешенінің) жоғары ағыстағы компоненттеріндегі мутациялар адамдағы ми каверноздық бұзылуларының себебі болуы мүмкін деп есептеледі.

The ERK1/2 pathway of mammals is probably the best characterized MAPK system. The most important upstream activators of this pathway are the Raf proteins (A Raf, B Raf or c Raf), the key mediators of response to growth factors (EGF, FGF, PDGF, etc. ); but other MAP3Ks such as c Mos and Tpl2/Cot can also play the same role. All these enzymes phosphorylate and thus activate the MKK1 and/or MKK2 kinases, that are highly specific activators for ERK1 and ERK2. The latter phosphorylate a number of substrates important for cell proliferation, cell cycle progression, cell division and differentiation (RSK kinases, Elk 1 transcription factor, etc.) In contrast to the relatively well insulated ERK1/2 pathway, mammalian p38 and JNK kinases have most of their activators shared at the MAP3K level (MEKK1, MEKK4, ASK1, TAK1, MLK3, TAOK1, etc.). In addition, some MAP2K enzymes may activate both p38 and JNK (MKK4), while others are more specific for either JNK (MKK7) or p38 (MKK3 and MKK6). Due to these interlocks, there are very few if any stimuli that can elicit JNK activation without simultaneously activating p38 or reversed. Both JNK and p38 signaling pathways are responsive to stress stimuli, such as cytokines, ultraviolet irradiation, heat shock, and osmotic shock, and are involved in adaptation to stress, apoptosis or cell differentiation. JNKs have a number of dedicated substrates that only they can phosphorylate (c Jun, NFAT4, etc. ), while p38s also have some unique targets (e. g. the MAPKAP kinases MK2 and MK3), ensuring the need for both in order to respond to stressful stimuli. ERK5 is part of a fairly well separated pathway in mammals. Its sole specific upstream activator MKK5 is turned on in response to the MAP3 kinases MEKK2 and MEKK3. The specificity of these interactions are provided by the unique architecture of MKK5 and MEKK2/3, both containing N terminal PB1 domains, enabling direct heterodimerisation with each other. The PB1 domain of MKK5 also contributes to the ERK5 MKK5 interaction: it provides a special interface (in addition to the D motif found in MKK5) through which MKK5 can specifically recognize its substrate ERK5. Although the molecular level details are poorly known, MEKK2 and MEKK3 respond to certain developmental cues to direct endothel formation and cardiac morphogenesis. While also implicated in brain development, the embryonic lethality of ERK5 inactivation due to cardiac abnormalities underlines its central role in mammalian vasculogenesis. It is notable, that conditional knockout of ERK5 in adult animals is also lethal, due to the widespread disruption of endothelial barriers. Mutations in the upstream components of the ERK5 pathway (the CCM complex) are thought to underlie cerebral cavernous malformations in humans.

Саңырауқұлақтарда

Саңырауқұлақтың MAPK жолдары да жақсы зерттелген. Ашытқыда Fus3 MAPK фермондық стимуляцияға жауап ретінде жасуша циклының тоқтауы мен жұптасуына жауапты. Альфа-феромон факторы жеті трансмембраналық рецептормен сезіледі. Fus3 жолының компоненттерін тартып, белсендіру гетеротримерлік G белгісінің белсенділігіне қатаң тәуелді. Жұптасу MAPK жолы үш деңгейден тұрады (Ste11 Ste7 Fus3), бірақ MAP2 және MAP3 киназалары басқа бір жолмен – Kss1 немесе жіптік өсу жолымен ортақ. Fus3 және Kss1 ERK типіндес киназалармен тығыз байланысты болғанымен, ашытқы жасушалары оларды жеке-жеке белсендіре алады, жұптасу жолының G белоктарымен таңдап алынған Ste5 қаңқа ақуызының көмегімен. Мүмкіндік – Ste5, Fus3-пен байланысып, Ste7 үшін үшінші кешенде субстрат ретінде "аша" алады, бірақ Kss1 үшін осылай істемейді, сондықтан талшықты өсу жолы тек Ste5 тартылмаған жағдайда ғана белсендіріледі. Саңырауқұлақтарда сүтқоректілердің JNK/p38 сигналдауын еске түсіретін жол да бар. Бұл Hog1 жолы: жоғары осмолярлықпен (Saccharomyces cerevisiae) немесе басқа да абиотикалық стрестермен (Schizosaccharomyces pombe) белсендіріледі. Бұл жолдың MAP2 киназасы Pbs2 деп аталады (сүтқоректілердің MKK3/4/6/7-сімен байланысты), ал белсендіруге қатысатын арнайы MAP3 киназалары Ssk2 және SSk22 болып табылады. S. cerevisiae жүйесінде Sho1 және Sln1 ақуыздарынан тұратын күрделі осмосенсорлық модуль белсендіреді, бірақ басқа да стимулдар Hog1 белсендіруін қалай тудыратыны әлі анық емес. Ашытқыда жануарлардағы жақын гомологтары жоқ басқа да MAPK жолдары бар, мысалы жасуша қабырғасының тұтастығы жолы (Mpk1/Slt2) немесе спорациялау жолы (Smk1).

Өсімдіктерде

MAPK гендерінің көптігіне қарамастан, жоғары өсімдіктердің MAPK жолдары жануарлар мен саңырауқұлақтардың қарағанда аз зерттелген. Олардың сигналдау жүйесі өте күрделі болғанымен, Arabidopsis thaliana-ның MPK3, MPK4 және MPK6 киназалары осмостық соққыға, тотығу стрессіне, суыққа жауап берудің маңызды медиаторлары болып табылады және патогенге қарсы жауаптарға қатысады. Асай және авторлардың 2002 жылғы MAPK арқылы жүзеге асырылатын иммунитет моделі эффекторды тану сигналын FLS2 ⇨ MEKK1 ⇨ MKK4 немесе MKK5 ⇨ MPK3 және MPK6 ⇨ WRKY22 немесе WRKY29 арқылы жеткізеді.

Эволюциялық қатынастар

MAPK тұқымдасының мүшелері қазірге дейін зерттелген барлық эукариотикалық организмдерде табылады. Атап айтқанда, классикалық және атипиялық MAP киназаларын негізгі эукариоттық топтардың таралуының бастауына дейін табуға болады. Құрлықтағы өсімдіктерде төрт топ классикалық MAPK (MAPK A, MAPK B, MAPK C және MAPK D) бар, олар көптеген абиотикалық стрестерге жауап беруге қатысады. Дегенмен, бұл топтардың ешқайсысы опстоконттарда (саңырауқұлақтар мен жануарларда) табылған классикалық MAPK-лардың кластерлерімен тікелей салыстырылмайды. Соңғысында классикалық MAPK-лардың негізгі кіші топтары ERK/Fus3 сияқты тармақты құрайды (ол метазоандарда ERK1/2 және ERK5 кіші топтарына бөлінеді), сондай-ақ p38/Hog1 сияқты киназаларды құрайды (ол көпжасушалы жануарларда p38 және JNK кіші топтарына бөлінген). Сонымен қатар, саңырауқұлақтар мен жануарларда шығу тегі нақты белгісіз бірнеше MAPK бар, себебі олардың жоғары деңгейде дивергенцияға ұшырауы мүмкін (мысалы, NLK) немесе бүкіл MAPK отбасының ерте тармағы болуы мүмкін (ERK3, ERK4, ERK7). Омыртқалыларда, цефалохордаттар мен омыртқалылардың бөлінуінен кейін болған екі еселі геномдық дупликациялардың нәтижесінде әр топта бірнеше паралогтар бар. Сондықтан ERK1 және ERK2 Drosophila киназасына сәйкес келеді, ал JNK1, JNK2 және JNK3 Drosophila-дағы basket геніне ортологты. P38 тобында p38 альфа және бета нақты паралогтық жұптар болып табылады, сондай-ақ омыртқалы жануарларда p38 гамма және дельта да солай. Бірақ, негізгі бөлініс уақыты көптеген метазоандарда бірнеше p38 гомологтарының болуына байланысты нақты белгісіз (Drosophila-да үш p38 типті киназа бар: Mpk2 (p38a), p38b және p38c). ERK5 протеині орналасқан жерде өте мамандандырылған рөл атқарады (омыртқалы жануарларда қан тамырларының дамуы үшін қажет). Бұл тармақ протостомаларда, оның жоғары бағытталған компоненттерімен бірге (MEKK2/3, MKK5) жойылған, бірақ ол cnidaria, губкаларда және тіпті кейбір біржасушалы организмдерде (мысалы, хоанофлагеллат Monosiga brevicollis) көпжасушалы жануарлардың пайда болуымен тығыз байланысты. Классикалық және кейбір атипиялық MAP киназалар арасындағы бөлініс ертерек болған. Бұл қазіргі гендер арасындағы жоғары деңгейдегі дивергенциямен ғана емес, сонымен қатар бастапқы базалық эукариоттарда атипиялық MAPK-лардың жақында табылуымен де расталады. Giardia lamblia геномын секвенирлеу нәтижесінде екі MAPK генінің бар екендігі анықталды, олардың бірі сүтқоректілердің бұрыннан белгілі MAPK-ларына (ERK, p38 және т.б.) ұқсас, ал екіншісі сүтқоректілердің ERK7 протеиніне ұқсас. Көпжасушалы Dictyostelium discoideum амебасында да жағдай ұқсас, онда ddERK1 протеині классикалық MAPK болып көрінеді, ал ddERK2 біздің ERK7 және ERK3/4 протеиндеріне көбірек ұқсайды. Атипиялық MAPK-лар жоғары сапалы өсімдіктерде де кездеседі, бірақ олар туралы ақпарат аз. Сүтқоректілердегі жағдайға ұқсас, бұл салаға зерттеулердің жетіспеуіне байланысты атипиялық MAPK-лардың көптеген аспектілері сипатталмаған.

Members of the MAPK family can be found in every eukaryotic organism examined so far. In particular, both classical and atypical MAP kinases can be traced back to the root of the radiation of major eukaryotic groups. Terrestrial plants contain four groups of classical MAPKs (MAPK A, MAPK B, MAPK C and MAPK D) that are involved in response to myriads of abiotic stresses. However, none of these groups can be directly equated to the clusters of classical MAPKs found in opisthokonts (fungi and animals). In the latter, the major subgroups of classical MAPKs form the ERK/Fus3 like branch (that is further sub divided in metazoans into ERK1/2 and ERK5 subgroups), and the p38/Hog1 like kinases (that has also split into the p38 and the JNK subgroups in multicellular animals). In addition, there are several MAPKs in both fungi and animals, whose origins are less clear, either due to high divergence (e. g. NLK), or due to possibly being an early offshoot to the entire MAPK family (ERK3, ERK4, ERK7). In vertebrates, due to the twin whole genome duplications after the cephalochordate/vertebrate split, there are several paralogs in every group. Thus ERK1 and ERK2 both correspond to the Drosophila kinase rolled, JNK1, JNK2 and JNK3 are all orthologous to the gene basket in Drosophila. Although among the p38 group, p38 alpha and beta are clearly paralogous pairs, and so are p38 gamma and delta in vertebrates, the timing of the base split is less clear, given that many metazoans already possess multiple p38 homologs (there are three p38 type kinases in Drosophila, Mpk2(p38a), p38b and p38c). The single ERK5 protein appears to fill a very specialized role (essential for vascular development in vertebrates) wherever it is present. This lineage has been deleted in protostomes, together with its upstream pathway components (MEKK2/3, MKK5), although they are clearly present in cnidarians, sponges and even in certain unicellular organisms (e. g. the choanoflagellate Monosiga brevicollis) closely related to the origins of multicellular animals. The split between classical and some atypical MAP kinases happened quite early. This is suggested not just by the high divergence between extant genes, but also recent discoveries of atypical MAPKs in primitive, basal eukaryotes. The genome sequencing of Giardia lamblia revealed the presence of two MAPK genes, one of them similar to the already well known mammalian MAPKs (ERKs, p38s, etc. ), the other one showing similarities to the mammalian ERK7 protein. The situation is similar in the multicellular amoeba Dictyostelium discoideum, where the ddERK1 protein appears to be a classical MAPK, while ddERK2 more closely resembles our ERK7 and ERK3/4 proteins. Atypical MAPKs can also be found in higher plants, although they are poorly known. Similar to the situation in mammals, most aspects of atypical MAPKs are uncharacterized due to the lack of research focus on this area.

Субстрат пен серіктесті тану

CMGC киназалар тобына тәндей, MAP киназаларының катализдік орталығы субстраттар үшін өте еркін консенсус тізбегіне ие. Барлық туысқандары сияқты, олар тек нысаналы серин/треонин аминқышқылдарының кішкентай аминқышқылмен, әсіресе пролинмен (“пролинге бағытталған киназалар”) бірге болуын қажет етеді. Бірақ SP/TP сайттары барлық ақуыздарда өте көп кездесетіндіктен, сигнал берудің дұрыстығын қамтамасыз ету үшін қосымша субстратты тану механизмдері пайда болды. Көптеген белгілі MAPK субстраттарында D мотивтері бар, олар тек белгілі бір MAPK-термен байланысу ғана емес, сонымен қатар оларды арнайы тануды қамтамасыз етеді. D мотивтері тек субстраттармен ғана шектелмейді: MAP2 киназаларының N-терминалдарында MAP2K-MAPK өзара әрекеттесуі мен MAPK белсендіруі үшін міндетті түрде қажетті осындай мотивтер бар. Сол сияқты, екі ерекшеліктегі MAP киназа фосфатазалары мен MAP-спецификалық тирозин фосфатазалары да MAP киназаларына бірдей байланысу орны арқылы байланысады. D мотивтерін кейбір MAPK жолын реттегіштер мен қаңқаларда да кездестіруге болады (мысалы, сүтқоректілердің JIP ақуыздарында). Сонымен қатар, субстратты байланыстырудың басқа, жақсы сипатталмаған орындары да бар. Мұндай орынның бірі (DEF орны) белсенді конформациядағы активациялық циклмен және оның астындағы MAP киназаға тән енгізілген бөлікпен қалыптасады. Бұл орынға, әдетте, фосфорильдеу орнынан кейінгі FxFP консенсустық тізбегі бар пептидтер орналаса алады. Аталған орын тек белсенді MAP киназаларын таңдап тануға қажетті ақуыздарда ғана кездесетінін ескеріңіз, сондықтан олар көбінесе тек субстраттарда ғана кездеседі. Әртүрлі мотивтер бір-бірімен ынтымақтаса алады, мысалы, D мотиві мен FxFP мотиві бар транскрипция факторларының Elk отбасында. KSR1 қаңқасының ақуызындағы FxFP мотивінің болуы оны ERK1/2 субстраты етіп, ERK1/2 белсенділігінің дұрыс деңгейін орнату үшін теріс кері байланыс механизмін қамтамасыз етеді.

Кеме тіреулеріндегі ақуыздар

Ste5 ашылғаннан бері ғалымдар сүтқоректілерде ферменттік емес тетіктер жолдарының ұқсас элементтерін табуға тырысты. Шындығында, ERK сигналдауына қатысатын бірнеше ақуыздар бар, олар жолдың бірнеше элементтерімен байланыса алады: MP1 MKK1/2 және ERK1/2 екеуімен де байланысады, KSR1 және KSR2 B Raf немесе c Raf, MKK1/2 және ERK1/2-ге қосыла алады. JNK жолы үшін де ұқсас ақуыздар табылды: JIP1/JIP2 және JIP3/JIP4 ақуыздар отбасылары MLK, MKK7 және кез келген JNK киназаларын байланыстырады. Айырмашылығы, Ste5 ашытқысындағыдай, олардың MAPK белсенділігін қалай реттейтіні туралы білімдеріміз әлдеқайда аз. Ste5, Ste7 және Fus3 арасында үштік кешен құрап, соңғысының фосфорилирлеуін ынталандырса, сүтқоректілердегі белдіктері өте әртүрлі механизмдер арқылы жұмыс істейді. Мысалы, KSR1 және KSR2 – MAP3 киназалары және Raf ақуыздарымен туыс. KSR-лер өздері MAP3 киназалық белсенділіктің жоғары деңгейін көрсетпесе де, олар Raf киназаларын қатарластыратын гетеродимерлер құрастыру арқылы Raf киназаларын белсендіруге қатыса алады, бұл әр ферментті қосу үшін аллостериялық жұпты қамтамасыз етеді. Ал JIP-тер, керісінше, полярланған жасушалардың белгілі бір бөлімдерінде MAPK сигналдау компоненттерін толықтыруға жауапты тасымалдаушы ақуыздар болып табылады. Осыған байланысты JIP1 (немесе JIP2) JNK-ге тәуелді фосфорилирлеуі, JIP-ке байланысқан және белсенді емес жоғарғы ағын компоненттерін босатуға JIP-ке сигнал береді, осылайша күшті жергілікті оң кері байланыс циклын қозғайды. Бұл күрделі механизм кинезинге тәуелді тасымалдауды жергілікті JNK белсенділігімен байланыстырады, бұл тек сүтқоректілерде ғана емес, сонымен қатар жеміс шыбыны *Drosophila melanogaster*-де де байқалады.

Терапиялық мақсаттар ретінде

ERK сигналдық жолы физиологиялық және патологиялық жасушалардың көбеюіне қатысқандықтан, ERK1/2 ингибиторларының антинеопластикалық агенттердің ізденіс класын құрайтыны заңды. Расында, көптеген протоонкогендік "жүргізуші" мутациялар ERK1/2 сигнализациясымен байланысты, мысалы, конститутивті белсенді (мутантты) рецепторлы тирозинкиназалар, Ras немесе Raf ақуыздары. Клиникалық қолдану үшін MKK1/2 немесе ERK1/2 ингибиторлары әзірленбесе де, Raf киназаларын да тежейтін киназа ингибиторлары (мысалы, Сорафениб) әртүрлі қатерлі ісік түрлеріне қарсы тиімді антинеопластикалық агенттер болып табылады. MEK ингибиторы кобиметиниб, PI3K жолын тежеумен бірге, клиникалық алдындағы өкпе қатерлі ісігінің модельдерінде зерттелді, онда екі препарат синергиялық жауапқа алып келді. JNK киназалары семіз адамдарда инсулинге қарсы тұрудың дамуына, сондай-ақ ишемиялық жағдайлардан кейін нейротрансмиттерлік экзитотоксикалық әсерге қатысады. JNK1 ингибициясы кейбір жануарлар модельдерінде инсулинге қарсы тұруды жеңілдетеді. Мида функционалды JNK3 гені жоқ генетикалық түрлендірілген тышқандар (мидағы басты изоформа) жоғары исхемиялық төзімділік және инсульттан кейінгі қалпына келуді көрсетеді. Кішкентай молекулалы JNK ингибиторлары әзірленуде, бірақ олардың ешқайсысы әлі адамдарда тиімді екені дәлелденбеді. Пептидтік JNK ингибиторы (AM 111, JIP1-дің ретро-инверсті D мотив пептиді, бұрын XG 102 деп аталған) сенсоринейрологиялық есту қабілетінің төмендеуіне арналған клиникалық зерттеуде. p38 бір кезде қабынуға қарсы препараттар үшін тамаша нысана деп есептелген. Дегенмен, клиникалық фазадағы оннан астам химиялық түрлі қосылыстардың сәтсіздігі p38 киназаларының аутоиммундық ауруларда тиімді терапиялық нысана болмауы мүмкін екенін көрсетеді. Бұл қосылыстардың көптегені әртүрлі дәрежеде гепатотоксикалық екені анықталды және бірнеше апта ішінде қабынуға қарсы әсерге төзімділік пайда болды. Балама тәсіл – жоғары орналасқан MAP киназаларын, мысалы ASK1-ді бағыттау мүмкіндігін бағалау. Қабыну артритінің жануарлар модельдеріндегі зерттеулер үміт беретін нәтижелер берді және ASK1 жақында TNF α сияқты қабыну цитокиндерімен индукцияланатыны анықталды, бұл оны басқа MAP киназаларынан ерекшелейді.

Since the ERK signaling pathway is involved in both physiological and pathological cell proliferation, it is natural that ERK1/2 inhibitors would represent a desirable class of antineoplastic agents. Indeed, many of the proto oncogenic "driver" mutations are tied to ERK1/2 signaling, such as constitutively active (mutant) receptor tyrosine kinases, Ras or Raf proteins. Although no MKK1/2 or ERK1/2 inhibitors were developed for clinical use, kinase inhibitors that also inhibit Raf kinases (e. g. Sorafenib) are successful antineoplastic agents against various types of cancer. MEK inhibitor cobimetinib has been investigated in pre clinical lung cancer models in combination with inhibition of the PI3K pathway, where the two drugs lead to a synergistic response. JNK kinases are implicated in the development of insulin resistance in obese individuals as well as neurotransmitter excitotoxicity after ischaemic conditions. Inhibition of JNK1 ameliorates insulin resistance in certain animal models. Mice that were genetically engineered to lack a functional JNK3 gene the major isoform in brain – display enhanced ischemic tolerance and stroke recovery. Although small molecule JNK inhibitors are under development, none of them proved to be effective in human tests yet. A peptide based JNK inhibitor (AM 111, a retro inverse D motif peptide from JIP1, formerly known as XG 102) is also under clinical development for sensorineural hearing loss. p38 was once believed to be a perfect target for anti inflammatory drugs. Yet the failure of more than a dozen chemically different compounds in the clinical phase suggests that p38 kinases might be poor therapeutic targets in autoimmune diseases. Many of these compounds were found to be hepatotoxic to various degree and tolerance to the anti inflammatory effect developed within weeks. An alternative approach is to evaluate the potential for targeting upstream MAPKs, such as ASK1. Studies in animal models of inflammatory arthritis have yielded promising results, and ASK1 has recently been found to be unique amongst the MAPKs in that it is inducible by inflammatory cytokines such as TNF α.