Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Тұқым қуалайтын генетикалық өзгергіштік
Inherited genetic variation
Жыныс жасушаларындағы (толық жетілген кезде сперматозоидтар мен жұмыртқаларға айналатын жасушалар) кез келген анықталатын өзгеріс – бұл жасушалық мутация немесе герминальды мутация. Осы жасушалардағы мутациялар – ұрпаққа берілуі мүмкін жалғыз мутациялар, яғни мутацияланған сперматозоид немесе ооцит бірігіп зиготаны құрайды. Бұл ұрықтандырудан кейін жыныс жасушалары тез бөлініп, организмдегі барлық жасушаларды құрайды, нәтижесінде бұл мутация ұрпақтың әрбір соматикалық және жыныс жасушасында болады; бұл конституциялық мутация деп те аталады. Егер мутация тек жыныс жасушаларында пайда болса, онда ол ата-ананың екеуінде де жоқ генетикалық жағдайға әкелуі мүмкін, себебі мутация ата-ананың қалған денесінде емес, тек жыныс жасушаларында ғана болады. Ұрықтандырудан кейін көп ұзамай, бірақ жыныс және соматикалық жасушалар анықталмас бұрын пайда болатын мутация, жеке тұлғаның жасушаларының көп бөлігінде жыныс немесе соматикалық жасушаларға қарамастан болады, бұл гоносомалық мутация деп те аталады. Эндогендік мутациялар жұмыртқаларға қарағанда сперматозоидтарда жиірек кездеседі. Себебі сперматоциттер еркек өмірі бойы көптеген жасушалық бөлінуден өтеді, бұл ДНК мутациясына әкелуі мүмкін репликация циклдарының көбеюіне себеп болады. Әкенің сперматозоидтары, керісінше, өмір бойы үнемі репликацияланады, нәтижесінде репликация қателігінен туындайтын көптеген кішкентай нүктелі мутациялар пайда болады. Бұл мутациялар көбінесе бір негіздік жұптардың ауысуын, жойылуын және енгізілуін қамтиды. Бұл ДНК зақымдануына әкелуі мүмкін, себебі ол нуклеин қышқылы гуаниннің 8-оксогуанинге (8-оксоG) өзгеруіне себеп болады. Бұл 8-оксоG молекуласы репликация кезінде ДНК полимеразасымен тимин ретінде қате түсініледі, нәтижесінде бір ДНК тізбегінде G>T трансверсиясы, ал екіншісінде C>A трансверсиясы пайда болады.
A germline mutation, or germinal mutation, is any detectable variation within germ cells (cells that, when fully developed, become sperm and ova). Mutations in these cells are the only mutations that can be passed on to offspring, when either a mutated sperm or oocyte come together to form a zygote. After this fertilization event occurs, germ cells divide rapidly to produce all of the cells in the body, causing this mutation to be present in every somatic and germline cell in the offspring; this is also known as a constitutional mutation. A mutation that arises only in germ cells can result in offspring with a genetic condition that is not present in either parent; this is because the mutation is not present in the rest of the parents' body, only the germline. A mutation that arises soon after fertilization, but before germline and somatic cells are determined, then the mutation will be present in a large proportion of the individual's cell with no bias towards germline or somatic cells, this is also called a gonosomal mutation. Endogenous mutations are more prominent in sperm than in ova. This is because spermatocytes go through a larger number of cell divisions throughout a male's life, resulting in more replication cycles that could result in a DNA mutation. The father's sperm, on the other hand, undergoes continuous replication throughout his lifetime, resulting in many small point mutations that result from errors in replication. These mutations commonly include single base pair substitutions, deletions, and insertions. This can initiate DNA damage because it causes the nucleic acid guanine to shift to 8 oxoguanine (8 oxoG). This 8 oxoG molecule is then mistaken for a thymine by DNA polymerase during replication, causing a G>T transversion on one DNA strand, and a C>A transversion on the other.
Ер адам зақымдау желісі
Тышқандар мен адамдарда еркек жыныс жасушаларындағы спонтанды мутация деңгейі соматикалық жасушаларға қарағанда едәуір төмен. Бұдан әрі, еркек жыныс жасушаларындағы спонтанды мутация деңгейі жас өскен сайын арта түссе де, арту қарқыны соматикалық тіндерге қарағанда баяу. Тестікулалық сперматогониялық сақталатын жасушалар популяциясында ДНК-ның тұтастығы жоғары тиімді ДНК зақымдануын бақылау және қорғау механиздері арқылы сақталады. Сыртқы мутагендерге зиянды химиялық заттар және иондаушы сәулелену жатады; жыныс жасушалары мутациялары мен соматикалық мутациялар арасындағы негізгі айырмашылық – жыныс жасушалары ультракүлгін сәулеленуге ұшырамайды, сондықтан олар осылай тікелей мутацияланбайды.
In mice and humans the spontaneous mutation rate in the male germ line is significantly lower than in somatic cells. Furthermore, although the spontaneous mutation rate in the male germ line increases with age, the rate of increase is lower than in somatic tissues. Within the testicular spermatogonial stem cell population the integrity of DNA appears to be maintained by highly effective DNA damage surveillance and protective DNA repair processes. Exogenous mutagens include harmful chemicals and ionizing radiation; the major difference between germline mutations and somatic mutations is that germ cells are not exposed to UV radiation, and thus not often directly mutated in this manner.
Клиникалық әсері
Түрлі жақындық мутациялар геномның қалған бөлігіне байланысты әр адамға әртүрлі әсер етуі мүмкін. Доминантты мутация ауру фенотипін тудыру үшін тек 1 мутацияланған генді қажет етеді, ал рецессивті мутация ауру фенотипін тудыру үшін екі аллельдің де мутациялануын қажет етеді. Мысалы, егер ұрық әкесінен мутацияланған аллельді, ал анасынан сол аллельдің эндогендік мутациясын алса, онда бала сол мутацияланған генге байланысты ауруды көрсетеді, тіпті ата-анасының біреуі ғана мутацияланған аллельді алып жүрсе де. Қатерлі ісіктердің 5-10% тұқым қуалайтын генетикалық мутациялармен байланысты деп есептеледі. Бұл мутациялар онкогеннің екінші көшірмесі кездейсоқ мутацияланған жағдайда ісік дамуына сезімталдық тудырады. Бұл мутациялар герм жасушаларында пайда болуы мүмкін, осылайша олардың тұқым қуалайтын болуына жағдай жасайды. Мутация Хантингтон протеиніндегі қайталанулардың көбеюіне алып келеді, нәтижесінде оның мөлшері артады. 40-тан астам қайталануы бар пациенттерде ауру дамуы мүмкін. Аурудың басталуы мутациядағы қайталанулардың санымен анықталады; қайталанулардың саны неғұрлым көп болса, ауру симптомдары соғұрлым ертерек пайда болады. Мутацияның доминантты болуына байланысты, аурудың дамуы үшін бір мутацияланған аллель жеткілікті. Бұл ата-ананың біреуі ауырған жағдайда, баланың ауруға шалдығу ықтималдығы 50% құрайды дегенді білдіреді. Бұл аурудың тасымалдаушылары жоқ, себебі егер пациентте бір мутация болса, ол (көбінесе) ауырады. Ауру әдетте кеш басталады, сондықтан көптеген ата-аналар балаларының мутациясы бар екенін білмей тұрып, бала туады. HTT мутациясын геномдық скрининг арқылы анықтауға болады.
Different germline mutations can affect an individual differently depending on the rest of their genome. A dominant mutation only requires 1 mutated gene to produce the disease phenotype, while a recessive mutation requires both alleles to be mutated to produce the disease phenotype. For example, if the embryo inherits an already mutated allele from the father, and the same allele from the mother underwent an endogenous mutation, then the child will display the disease related to that mutated gene, even though only 1 parent carries the mutant allele. It is estimated that inherited genetic mutations are involved in 5 10% of cancers. These mutations make a person susceptible to tumour development if the other copy of the oncogene is randomly mutated. These mutations can occur in germ cells, allowing them to be heritable. The mutation involves an expansion of repeats in the Huntington protein, causing it to increase in size. Patients who have more than 40 repeats will most likely be affected. The onset of the disease is determined by the amount of repeats present in the mutation; the greater the number of repeats, the earlier symptoms of the disease will appear. Because of the dominant nature of the mutation, only one mutated allele is needed for the disease to be in effect. This means that if one parent is affected, the child will have a 50% chance of inheriting the disease. This disease does not have carriers because if a patient has one mutation, they will (most likely) be affected. The disease typically has a late onset, so many parents have children before they know they have the mutation. The HTT mutation can be detected through genome screening.
Трисомия 21
Трисомия 21 (сонымен қатар Даун синдромы деп те аталады) баланың 21-ші хромосомадан 3 данаға ие болуынан туындайды. Бұл жағдай цигота пайда болғаннан кейін болатын алғашқы жасушалық бөліну кезінде де орын алуы мүмкін, және бұл жиі кездесетін жағдай. Бұл ауру жүктілік кезеңінде инвазивті емес және инвазивті процедуралардың көмегімен анықталуы мүмкін. Инвазивті емес процедураларға аналық плазмадан алынған қан үлгісі арқылы ұрықтың ДНК-сын анықтау кіреді.
Trisomy 21 (also known as Down syndrome) results from a child having 3 copies of chromosome 21. Another, more common way this can occur is during the first cell division event after the formation of the zygote. This disease can be detected by non invasive as well as invasive procedures prenatally. Non invasive procedures include scanning for fetal DNA through maternal plasma via a blood sample.
Цистикалық фиброз
Цистикалық фиброз – бұл аутосомдық рецессивті ауру, ол әртүрлі симптомдар мен асқынуларға себеп болады, олардың ең көп таралғаны – тұз алмасудың бұзылуынан туындаған өкпе эпителий тініндегі қалың шырыш, бірақ ол қуыс безге, ішек, бауыр және бүйрекке де әсер етуі мүмкін. Бұл аурудың тұқым қуалайтын табиғатына байланысты көптеген дене процестеріне әсер етуі мүмкін; егер ауру сперматозоид пен жұмыртқа ДНК-сында болса, онда ол дененің барлық жасушалары мен мүшелерінде кездеседі; бұл мутациялар бастапқыда гермдік жасушаларда немесе барлық ата-ана жасушаларында пайда болуы мүмкін. Егер екі ата-анада да CFTR (цистикалық фиброз трансмембраналық өткізгіштігін реттегіш) ақуызы мутацияланған болса, олардың балаларына ауру жұғу ықтималдығы 25% құрайды.
Cystic fibrosis is an autosomal recessive disorder that causes a variety of symptoms and complications, the most common of which is a thick mucus lining in lung epithelial tissue due to improper salt exchange, but can also affect the pancreas, intestines, liver, and kidneys. Many bodily processes can be affected due to the hereditary nature of this disease; if the disease is present in the DNA of both the sperm and the egg, then it will be present in essentially every cell and organ in the body; these mutations can occur initially in the germline cells, or be present in all parental cells. If both parents have a mutated CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) protein, then their children have a 25% of inheriting the disease.
Қазіргі кездегі терапия
Көптеген Мендель аурулары гендердегі үңілген нүктелік мутациялардың нәтижесінде пайда болады, оның ішінде кістік фиброз, бета-талассемия, серпалы жасушалы анемия және Тай-Сакс ауруы.
Many Mendelian disorders stem from dominant point mutations within genes, including cystic fibrosis, beta thalassemia, sickle cell anemia, and Tay–Sachs disease.
CRISPR/Cas9 редакциялау
Бұл редакциялау жүйесі ДНК-да екі тізбекті үзіліс тудырады, бұл үшін жетекші РНК және эффекттік белок Cas9 белгілі бір нысаналық тізбектерде ДНК тізбегін бөліп жібереді. Бұл үзілген тізбек негізгі екі жолмен қалпына келтіріледі: егер гомологты немесе донор ДНК тізбегі үлгі ретінде болса, гомологты бағытталған жөндеу (HDR) жүзеге асырылады, ал егер ондай тізбек болмаса, гомолог емес ұш қосылу (NHEJ) процесі өтеді. Бұл әдіс бауырлас хромосоманы үлгі ретінде пайдалану арқылы немесе CRISPR/Cas9 жүйесімен бірге екі тізбекті ДНК үлгісін жөндеуге пайдалану арқылы нүктелік мутацияны түзету үшін қолданылуы мүмкін.
This editing system induces a double stranded break in the DNA, using a guide RNA and effector protein Cas9 to break the DNA backbones at specific target sequences. This broken strand can be repaired in 2 main ways: homologous directed repair (HDR) if a DNA strand is present to be used as a template (either homologous or donor), and if one is not, then the sequence will undergo non homologous end joining (NHEJ). This method can be used to repair a point mutation by using the sister chromosome as a template, or by providing a double stranded DNA template with the CRISPR/Cas9 machinery to be used as the repair template.
TALEN редакциялау
TALEN (транскрипцияны белсендіретін эффекторлар сияқты нуклеазалар) геномды өңдеу жүйесі геномдағы белгілі бір локуста екі тізбекті ДНК үзілісін тудыру үшін қолданылады, одан кейін ДНК тізбегін өзгертуге немесе жөндеуге болады. Ол 33-34 аминқышқылынан тұратын белгілі бір қайталамалы аминқышқылдық тізбекті пайдалану арқылы жұмыс істейді. ДНК үзілісі басталғаннан кейін, ұштары мутацияларды тудыратын NHEJ арқылы немесе мутацияларды түзетуге қабілетті HDR арқылы біріктірілуі мүмкін. ZNP доменін рестрикциялық фермент кесетін ДНК тізбегін өзгерту үшін өзгертуге болады, ал осы кесу оқиғасы CRISPR/Cas9 ДНК өңдеуіне ұқсас жасушалық жөндеу процестерін іске қосады. CRISPR/Cas9-бен салыстырғанда, бұл технологияның терапиялық қолданылуы шектеулі, өйткені әр ZFN-ді қажетті тізбекке сәйкестендіру үшін кең ауқымды инженериялық жұмыс қажет.
The TALEN (transcription activator like effector nucleases) genome editing system is used to induce a double stranded DNA break at a specific locus in the genome, which can then be used to mutate or repair the DNA sequence. It functions by using a specific repeated sequence of an amino acid that is 33 34 amino acids in length. Once the DNA break is initiated, the ends can either be joined with NHEJ that induces mutations, or by HDR that can fix mutations. The ZNP domain can be altered to change the DNA sequence that the restriction enzyme cuts, and this cleavage event initiates cellular repair processes, similar to that of CRISPR/Cas9 DNA editing. Compared to CRISPR/Cas9, the therapeutic applications of this technology are limited, due to the extensive engineering required to make each ZFN specific to the desired sequence.