Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Биохимиядағы агент
Agent in biochemistry
Фармакологияда кері агонист – агонистпен бірдей рецепторға байланысатын, бірақ агонистің әсеріне қарама-қарсы фармакологиялық жауапты тудыратын дәрі. Бейтарап антагонист агонист немесе кері агонист болмағанда ешқандай әрекет танытпайды, бірақ олардың әрекетін тоқтатуға болады; олар кейде блокаторлар деп аталады (мысалы, альфа-блокаторлар, бета-блокаторлар және кальций каналдарының блокаторлары). Кері агонисттердің әсері агонисттердің әсеріне кері, бірақ олардың екеуінің де әсерін антагонисттер тоқтатуы мүмкін. Кері агонисттік жауаптың қажетті шарты – рецептордың кез келген лиганд болмағанда конститутивті (ішкі немесе базалық деп те аталады) белсенділік деңгейі болуы керек. Агонист рецептордың базалық деңгейден жоғары белсенділігін арттырады, ал кері агонист базалық деңгейден төмен белсенділігін төмендетеді. Толық агонисттің тиімділігі аныма бойынша 100%, бейтарап антагонисттің тиімділігі 0%, ал кері агонисттің тиімділігі < 0% (яғни, теріс) болады.
In pharmacology, an inverse agonist is a drug that binds to the same receptor as an agonist but induces a pharmacological response opposite to that of the agonist. A neutral antagonist has no activity in the absence of an agonist or inverse agonist but can block the activity of either; they are in fact sometimes called blockers (examples include alpha blockers, beta blockers, and calcium channel blockers). Inverse agonists have opposite actions to those of agonists but the effects of both of these can be blocked by antagonists. A prerequisite for an inverse agonist response is that the receptor must have a constitutive (also known as intrinsic or basal) level of activity in the absence of any ligand. An agonist increases the activity of a receptor above its basal level, whereas an inverse agonist decreases the activity below the basal level. The efficacy of a full agonist is by definition 100%, a neutral antagonist has 0% efficacy, and an inverse agonist has < 0% (i. e., negative) efficacy.
Мысалдар
GABAA, меланокортин, му-опиоид, гистамин және бета-адренергиялық рецепторлар сияқты кері агонисттері анықталған рецепторлар бар. Эндогенді және экзогенді кері агонисттер, сондай-ақ лигандқа байланысқан иондық каналдар мен G белокпен байланысқан рецепторлардағы дәрілер де анықталды.
Receptors for which inverse agonists have been identified include the GABAA, melanocortin, mu opioid, histamine and beta adrenergic receptors. Both endogenous and exogenous inverse agonists have been identified, as have drugs at ligand gated ion channels and at G protein coupled receptors.
Лигандты иондық каналдың кері агонисттері
Базалық белсенділігі бар және кері агонисттері анықталған рецепторлардың мысалы – ГАБАА рецепторлары. ГАБАА рецепторларының агонисттері (мысалы, муссимол) тыныштандыратын әсер етеді, ал кері агонисттер қоздыру әсерін (мысалы, Ro15 4513) немесе тіпті құрысу мен мазасыздық тудыратын әсерлерге (кейбір бета-карболиндер) ие болады.
An example of a receptor site that possesses basal activity and for which inverse agonists have been identified is the GABAA receptors. Agonists for GABAA receptors (such as muscimol) create a relaxant effect, whereas inverse agonists have agitation effects (for example, Ro15 4513) or even convulsive and anxiogenic effects (certain beta carbolines).
G ақуызбен жұпталған рецепторлардың кері агонисттері
Екі белгілі эндогенді кері агонист – Агутимен байланысты пептид (AgRP) және оған қатысты пептид Агути сигналды пептиді (ASIP). AgRP және ASIP адамдарда табиғи түрде кездеседі және 4 және 1-меланокортин рецепторларына (Mc4R және Mc1R) сәйкесінше наномолярлық туыстықпен байланысады. Опиоид антагонисттері налоксон мен налтрексон базалық жағдайда мю-опиоид рецепторларының бейтарап антагонисттері болып табылады, бірақ морфин сияқты опиоид сол каналға байланысқанда кері агонисттер ретінде әрекет етеді. 6α-налтрексо, 6β-налтрексоль, 6β-налоксоль және 6β-налтрексамин опиоид байланысына қарамастан бейтарап антагонист ретінде әрекет етті және налоксон мен налтрексонмен салыстырғанда айтарлықтай төмендеуге себеп болды. H1 рецепторлары мен H2 рецепторларына әсер ететін антигистаминдердің көбі кері агонисттер болып табылады. Бета-блокаторлар карведилол және буцинолол бета-адренорецепторларда төмен деңгейдегі кері агонисттер болып табылады. Осы себепті, олардың активтілік спектрі ішкі активтілік деңгейінен төмендеп кетеді. Рецепторлардың конститутивтік активтілігінің өзгеруі кері агонисттер сияқты лигандтардың жауап деңгейіне әсер етеді. Мысал ретінде, кері агонисттердің G белоктарымен байланысқан рецепторларға (GPCR) қалай жауап беретінін көрсететін механизмдік модельдер жасалған. GPCR-лерге арналған көптеген кері агонисттер келесідей қалыпты қабылданған механизмді көрсетеді. Кеңейтілген үштік кешен моделіне сүйене отырып, механизм кері агонисттердің конформациялық өзгерістерге ұшырауы арқылы рецепторды белсенді күйден белсенді емес күйге ауыстыратынын көрсетеді. Бұл модель бойынша, қазіргі түсінік бойынша GPCR-лер лиганд болмаған кезде белсенді және белсенді емес күйлердің үздіксіздігінде болуы мүмкін. Кері агонисттер белсенді емес күйлерді тұрақтандырады, осылайша агонистке тәуелсіз активтілікті басады. Алайда, GPCR-дің «құрылымдық активті мутанттарының» енгізілуі олардың ішкі активтілігін өзгертеді. Осылайша, кері агонисттің рецепторға тигізетін әсері рецептордың базалық активтілігіне байланысты, кері агонисттің бірдей байланысу туыстығы болған жағдайда (2-суретте көрсетілгендей).
Two known endogenous inverse agonists are the Agouti related peptide (AgRP) and its associated peptide Agouti signalling peptide (ASIP). AgRP and ASIP appear naturally in humans and bind melanocortin receptors 4 and 1 (Mc4R and Mc1R), respectively, with nanomolar affinities. The opioid antagonists naloxone and naltrexone act as neutral antagonists of the mu opioid receptors under basal conditions, but as inverse agonists when an opioid such as morphine is bound to the same channel. 6α naltrexo, 6β naltrexol, 6β naloxol, and 6β naltrexamine acted neutral antagonists regardless of opioid binding and caused significantly reduced withdrawal jumping when compared to naloxone and naltrexone. Nearly all antihistamines acting at H1 receptors and H2 receptors have been shown to be inverse agonists. The beta blockers carvedilol and bucindolol have been shown to be low level inverse agonists at beta adrenoceptors. Because of this, they exhibit a spectrum of activity below the Intrinsic activity level. Changes in constitutive activity of receptors affect response levels from ligands like inverse agonists. To illustrate, mechanistic models have been made for how inverse agonists induce their responses on G protein coupled receptors (GPCRs). Many types of Inverse agonists for GPCRs have been shown to exhibit the following conventionally accepted mechanism. Based on the Extended Ternary complex model, the mechanism contends that inverse agonists switch the receptor from an active state to an inactive state by undergoing conformational changes. Under this model, current thinking is that the GPCRs can exist in a continuum of active and inactive states when no ligand is present. Inverse agonists stabilize the inactive states, thereby suppressing agonist independent activity. However, the implementation of 'constitutively active mutants' of GPCRs change their intrinsic activity. Thus, the effect an inverse agonist has on a receptor depends on the basal activity of the receptor, assuming the inverse agonist has the same binding affinity (as shown in the figure 2).