Инверсные агонисты: механизмы действия и примеры.

Введение

В фармакологии обратный агонист – это вещество, которое связывается с тем же рецептором, что и агонист, но вызывает фармакологический ответ, противоположный эффекту агониста. Нейтральный антагонист не проявляет активности в отсутствие агониста или обратного агониста, но способен блокировать активность любого из них; такие вещества иногда называют блокаторами (например, альфа-блокаторы, бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов). Обратные агонисты оказывают действие, противоположное действию агонистов, однако эффекты как агонистов, так и обратных агонистов могут быть заблокированы антагонистами. Необходимым условием для проявления эффекта обратного агониста является наличие у рецептора конститутивной (также известной как внутренней или базальной) активности в отсутствие каких-либо лигандов. Агонист повышает активность рецептора выше его базального уровня, в то время как обратный агонист снижает активность ниже базального уровня. Эффективность полного агониста по определению составляет 100%, нейтрального антагониста – 0%, а обратного агониста – < 0% (то есть отрицательная).

Примеры

Рецепторы, для которых были идентифицированы обратные агонисты, включают GABAA, меланокортиновые, мю-опиоидные, гистаминовые и бета-адренергические рецепторы. Были идентифицированы как эндогенные, так и экзогенные обратные агонисты, а также лекарственные препараты, воздействующие на лиганд-зависимые ионные каналы и рецепторы, связанные с G-белком.

Лигандовые ионные каналы обратных агонистов

Примером рецепторного участка, обладающего базальной активностью, для которого были идентифицированы обратные агонисты, служат ГАМК-А рецепторы. Агонисты ГАМК-А рецепторов (такие как муссимол) вызывают расслабляющий эффект, в то время как обратные агонисты оказывают возбуждающее действие (например, Ro15 4513) или даже судорожное и тревожное действие (определенные бета-карболины).

Инверсные агонисты рецепторов, связанных с белком G

Два известных эндогенных обратных агониста – это пептид, связанный с Agouti (AgRP), и ассоциированный с ним пептид, сигнализирующий Agouti (ASIP). AgRP и ASIP естественным образом присутствуют у человека и связываются с меланокортиновыми рецепторами 4 и 1 (Mc4R и Mc1R) соответственно, с наномолярной аффинностью. Опиоидные антагонисты налоксон и налтрексон действуют как нейтральные антагонисты мю-опиоидных рецепторов в базовых условиях, но как обратные агонисты, когда опиоид, такой как морфин, связан с тем же каналом. 6α-налтрексо, 6β-налтрексол, 6β-налоксол и 6β-налтрексамин действовали как нейтральные антагонисты независимо от связывания с опиоидами и вызывали значительно меньшую выраженность абстинентного синдрома (прыжков) по сравнению с налоксоном и налтрексоном. Почти все антигистаминные препараты, действующие на H1 и H2 рецепторы, проявляют свойства обратных агонистов. Бета-блокаторы карведилол и буциндолол показали низкий уровень обратного агонизма в отношении бета-адренорецепторов. В связи с этим они демонстрируют спектр активности ниже уровня внутренней активности. Изменения в конститутивной активности рецепторов влияют на уровни ответа на лиганды, такие как обратные агонисты. Для иллюстрации были разработаны механистические модели, объясняющие, как обратные агонисты индуцируют свои эффекты на рецепторы, связанные с G-белком (GPCR). Многие типы обратных агонистов для GPCR демонстрируют следующий общепринятый механизм. Основываясь на модели расширенного тернарного комплекса, этот механизм предполагает, что обратные агонисты переключают рецептор из активного состояния в неактивное состояние посредством конформационных изменений. Согласно этой модели, считается, что GPCR могут существовать в континууме активных и неактивных состояний в отсутствие лиганда. Обратные агонисты стабилизируют неактивные состояния, тем самым подавляя активность, не зависящую от агониста. Однако использование «конститутивно активных мутантов» GPCR изменяет их внутреннюю активность. Таким образом, эффект обратного агониста на рецептор зависит от базальной активности рецептора, при условии, что обратный агонист обладает той же аффинностью связывания (как показано на рисунке 2).

Two known endogenous inverse agonists are the Agouti related peptide (AgRP) and its associated peptide Agouti signalling peptide (ASIP). AgRP and ASIP appear naturally in humans and bind melanocortin receptors 4 and 1 (Mc4R and Mc1R), respectively, with nanomolar affinities. The opioid antagonists naloxone and naltrexone act as neutral antagonists of the mu opioid receptors under basal conditions, but as inverse agonists when an opioid such as morphine is bound to the same channel. 6α naltrexo, 6β naltrexol, 6β naloxol, and 6β naltrexamine acted neutral antagonists regardless of opioid binding and caused significantly reduced withdrawal jumping when compared to naloxone and naltrexone. Nearly all antihistamines acting at H1 receptors and H2 receptors have been shown to be inverse agonists. The beta blockers carvedilol and bucindolol have been shown to be low level inverse agonists at beta adrenoceptors. Because of this, they exhibit a spectrum of activity below the Intrinsic activity level. Changes in constitutive activity of receptors affect response levels from ligands like inverse agonists. To illustrate, mechanistic models have been made for how inverse agonists induce their responses on G protein coupled receptors (GPCRs). Many types of Inverse agonists for GPCRs have been shown to exhibit the following conventionally accepted mechanism. Based on the Extended Ternary complex model, the mechanism contends that inverse agonists switch the receptor from an active state to an inactive state by undergoing conformational changes. Under this model, current thinking is that the GPCRs can exist in a continuum of active and inactive states when no ligand is present. Inverse agonists stabilize the inactive states, thereby suppressing agonist independent activity. However, the implementation of 'constitutively active mutants' of GPCRs change their intrinsic activity. Thus, the effect an inverse agonist has on a receptor depends on the basal activity of the receptor, assuming the inverse agonist has the same binding affinity (as shown in the figure 2).