Кіріспе

Эмбриональды дамуға қатысатын сигналдық жолдар тобы. Wnt сигналдық жолдары – бұл жасуша бетіндегі рецепторлар арқылы жасушаға сигналдарды жеткізетін ақуыздардан басталатын сигналдық жолдар тобы. Wnt атауы Wingless және Int 1 атауларының біріктірілуінен құрылған. Wnt сигналдық жолдары жақын орналасқан жасушалар арасындағы (паракриндік) немесе бір жасуша ішіндегі (автокриндік) байланысты пайдаланады. Олар жануарларда жоғары эволюциялық тұрақтылықты көрсетеді, яғни жеміс шыбығынан бастап адамға дейін жануарлардың барлық түрлерінде ұқсас. Каноникалық емес жазық жасушалық полярлық жолы жасушаның пішініне жауапты цитоскелетті реттейді. Wnt/кальцийдің каноникалық емес жолы жасуша ішіндегі кальций деңгейін реттейді. Wnt сигналы алғаш рет канцерогенездегі рөлі үшін, содан кейін эмбриональды дамудағы функциясы үшін анықталды. Ол басқаратын эмбриональды процестерге дене осінің қалыптасуы, жасуша тағдырының айқындалуы, жасушалардың көбеюі және жасушалардың қозғалуы жатады. Бұл процестер сүйек, жүрек және бұлшықет сияқты маңызды тіндердің дұрыс қалыптасуы үшін қажет. Оның эмбриональды дамудағы рөлі Wnt жолының ақуыздарындағы генетикалық мутациялар нәтижесінде аномальды жеміс шыбығының эмбриондары пайда болған кезде анықталды. Кейінгі зерттеулер осы бұзылыстарға жауапты гендердің егеуқырларда сүт безі қатерлі ісігінің дамуына да әсер ететінін көрсетті. Wnt сигналы ересектердің сүйек кемігінің, терісінің және ішегінің тіндерін жаңартуды да бақылайды. Бұл жолдың клиникалық маңыздылығы түрлі ауруларға, соның ішінде сүт безі және простата қатерлі ісігіне, глиобластомаға, 2-ші типті қант диабетіне және басқаларына алып келетін мутациялар арқылы дәлелденді.

Тарих және этимология

Wnt сигналдамасының табылуына онкогенді (қатерлі ісік тудыратын) ретровирустар бойынша жүргізілген зерттеулер әсер етті. 1982 жылы Роэль Нуссе мен Гарольд Вармус тышқандардың гендерін мутациялап, қай мутацияланған гендер емшек ісігін тудыруы мүмкін екенін білу үшін тышқанның сүт безі ісігі вирусын жұқтырды. Олар жаңа тышқан прото-онкогенін анықтап, оны int1 (интеграция 1) деп атады. Int1 адам және Drosophila-ны қоса алғанда, көптеген түрлерде жоғары сақталады. Оның D. melanogaster-де болуы 1987 жылы зерттеушілерді Drosophila-дағы int1 генінің шындығында Wingless (Wg) деп аталатын Drosophila-ның бұрыннан белгілі және сипатталған гені екенін табуға итермеледі. Ұдайы жүргізілген зерттеулер int1-ге байланысты гендердің табылуына әкелді; алайда, бұл гендер int1 сияқты бірдей анықталмағандықтан, int ген номенклатурасы жеткіліксіз болды. Осылайша, int/Wingless отбасы Wnt отбасына айналды және int1 Wnt1 болды. Wnt атауы int және Wg сөздерінің бірігіп құрылған сөз және «Wingless-ке байланысты интеграциялық орын» дегенді білдіреді. Барлық Wnt-тердің липидтік модификациясы – бір ғана толық сақталған цистеин қалдығының пальмитолейляциясы. Пальмитолейляция қажет, өйткені Wnt-тің Wntless (WLS) тасымалдаушы ақуызымен байланысуы қажет, сондықтан оны секреция үшін плазмалық мембранаға тасымалдауға болады және Wnt ақуызының рецепторымен байланысуына мүмкіндік береді – Frizzled. Wnt ақуыздары да гликозиляцияға ұшырайды, ол дұрыс секрецияны қамтамасыз ету үшін көмірсуды қосады. Wnt сигналдауында бұл ақуыздар паракрин және автокрин жолдар арқылы әртүрлі Wnt жолдарын белсендіру үшін лиганд ретінде әрекет етеді. Бұл ақуыздар түрлер арасында өте жақсы сақталады.

Түрлер Wnt ақуыздары:
Homo sapiens: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16
Mus musculus (H. sapiens-тегідей бірдей ақуыздар): Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Xenopus: Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Danio rerio: Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Drosophila: Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10
Hydra: hywnt1, hywnt5a, hywnt8, hywnt7, hywnt9/10a, hywnt9/10b, hywnt9/10c, hywnt11, hywnt16
C. elegans: mom2, lin44, egl20, cwn1, cwn2

Қор

Wnt сигналдауы Wnt ақуызы Frizzled (Fz) тұқымдас рецептордың N терминалды клеткадан тыс цистеинге бай доменіне байланысуымен басталады. Дегенмен, Wnt сигналдауын күшейту үшін Wnt ақуызы мен Fz рецепторының өзара әрекеттесуімен қатар қосымша рецепторлар қажет болуы мүмкін. Мысалдарға липопротеин рецепторымен байланысты белок (LRP) 5/6, рецепторлы тирозинкиназа (RTK) және ROR2 жатады.

Қасиетті және қасиетті емес жолдар

Wnt сигналдауының ең жақсы сипатталған үш жолы – каноникалық Wnt жолы, каноникалық емес жазық жасушалық полярлық жолы және каноникалық емес Wnt/кальций жолы. Атаулары айғақтайтындай, бұл жолдар екі санаттың біріне жатады: каноникалық немесе каноникалық емес. Осы санаттардың арасындағы ерекшелік – каноникалық жол бета-катенин (β-катенин) қызметіне байланысты, ал каноникалық емес жол одан тәуелсіз жұмыс істейді.

Қасиетті жол

Каноникалық Wnt жолы (немесе Wnt/β катенин жолы) – цитоплазмада β катениннің жинақталуына және оның ядроға транскрипциялық коактиватор ретінде әрекет етуіне себеп болатын Wnt жолы. Wnt болмаса, β-катенин цитоплазмада жиналмас еді, өйткені оны жою кешені әдетте оны ыдыратады. Бұл жою кешеніне келесі ақуыздар кіреді: аксин, аденоматоз полипозис coli (APC), белок фосфатазасы 2A (PP2A), гликоген синтезасы киназасы 3 (GSK3) және казеин киназасы 1α (CK1α). Ол β-катенинді убиквитинацияға бағыттап ыдыратады, содан кейін оны сіңіру үшін протеазомаға жібереді. транскрипция факторлары және Парафибромин/Гиракс. β-катенин құрастырған транскрипциялық кешеннің күрделілігі жаңа жоғары өнімді протеомика зерттеулерінің арқасында ашыла бастады. Дегенмен, β-катениннің мақсатты гендердің экспрессиясын қалай басқаратыны туралы бірыңғай теория әлі жоқ, ал тіндік ерекшеліктері β-катенинге мақсатты гендерді анықтауда көмектесуі мүмкін. β-катенинмен өзара әрекеттесетін ақуыздардың көптігі түсінігімізді қиындатады: β-катенинді Ser552 орнында Akt тікелей фосфорилирлеуі мүмкін, бұл оның жасушалық байланыстардан ажыратылуына және цитозолда жиналуына әкеледі, содан кейін 14-3-3ζ β-катенинмен (pSer552) әрекеттеседі және оның ядроға транслокациясын күшейтеді. BCL9 және Pygopus-тың бірнеше β-катенинге тәуелсіз функциялары бар екені хабарланды (сондықтан, Wnt сигналдауына тәуелсіз болуы мүмкін).

Каноникалық емес жолдар

Қалыпты емес жазық жасушалық полярлық (PCP) жолы β-катенинді қамтымайды. Ол LRP 5/6 корецепторын пайдаланбайды және NRH1, Ryk, PTK7 немесе ROR2 қолдануы мүмкін. PCP жолы Wnt-ті Fz-бен және оның корецепторымен байланысу арқылы белсендіріледі. Содан кейін рецептор Dsh-ті тартады, ол PDZ және DIX домендерін пайдаланып, Дисхевелльдке байланысты морфогенез 1 активаторымен (DAAM1) кешен құрайды. Daam1 гуанин алмасу факторы арқылы кішкентай G-протеині Rho-ны белсендіреді. Rho цитоскелеттің маңызды реттеушісі болып табылатын Rho-мен байланысқан киназаны (ROCK) белсендіреді. Dsh сондай-ақ rac1 кешенін құрайды және актинге профилиннің байланысын қамтамасыз етеді. Rac1 JNK-ны белсендіреді және актин полимерленуіне де себеп болуы мүмкін. Профилиннің актинге байланысуы цитоскелеттің қайта құрылуына және гаструляцияға әкелуі мүмкін. Қалыпты емес Wnt/кальций жолы да β-катенинді қамтымайды. Оның міндеті – эндоплазмалық тордан (ЭР) кальцийдің босатылуын реттеуге көмектесу, осылайша ішкі жасушалық кальций деңгейін бақылау. Басқа Wnt жолдары сияқты, лиганд байланысқанда белсендірілген Fz рецепторы тікелей Dsh-пен өзара әрекеттеседі және Dsh ақуызының белгілі бір домендерін белсендіреді. Wnt/кальций сигналдауына қатысатын домендер – PDZ және DEP домендері. Дегенмен, егер PDE белсендірілсе, ЭР-ден кальцийдің босатылуы тежеледі. PDE бұл процеске PKG-ні тежеу арқылы араласады, ол кальцийдің босатылуын тежеуге әкеледі. Мұндай деректер бір Wnt лигандысы (Wnt5A) үшін табылды. Сүтқоректілердің жасушалық желілерінде көптеген Wnt лигандтары үшін Wnt/Ca2+ және Wnt/β-катенин сигналдарын біріктіретін конвергентті Wnt сигналдау жолының дәлелдері сипатталды.

Басқа жолдар

Wnt сигнализациясы сондай-ақ кеңінен зерттелмеген басқа да көптеген сигналдық жолдарды реттейді. Мұндай жолдардың бірі – Wnt пен GSK3 арасындағы өзара әрекеттесуді қамтиды. Жасушалардың өсуі кезінде Wnt, β-катениннің болмауында mTOR-ды белсендіру үшін GSK3-ті тежеуге қабілді. Дегенмен, Wnt сондай-ақ Dsh және GSK3 өзара әрекеттесуі арқылы жоғары реттелетін TSC2 ісікке қарсы протеинін белсендіру арқылы mTOR-дың теріс регуляторы болып табылады. Миогенез кезінде Wnt, MyoD және Myf5 гендерін белсендіру үшін PA және CREB-ті пайдаланады. Wnt, аксональды бағытталу кезінде нейронды ығыстыруды реттеуге Ryk және Src-мен бірлесіп көмектеседі. Wnt гаструляцияны реттейді, мұнда CK1 цитоскелетті модуляциялау үшін Rap1 АТФазаның ингибиторы ретінде қызмет етеді. Гаструляцияның одан әрі реттелуі Wnt ROR2 және CDC42 және JNK жолдары арқылы PAPC экспрессиясын реттеуге қол жеткізіледі. Dsh сондай-ақ aPKC, Pa3, Par6 және LGl-мен өзара әрекеттесіп, жасушаның полярлығын және микротубулалық цитоскелеттің дамуын бақылай алады. Бұл жолдар PCP және Wnt/кальций сигнализациясымен байланысты компоненттермен жапсарлас болғанымен, олар әртүрлі жауаптар беретіндіктен, ерекше жолдар болып саналады. Мысалы, Wnt протеиндері пальмитоилдалады. Бұл процеске поркупин медиациялайды, яғни ол Wnt лиганд толық пісіп, секрецияланатын уақытын реттеуге көмектеседі. Секреция GPR177 (wntless) және evenness interrupted сияқты протеиндермен, сондай-ақ ретромерлік кешен сияқты кешендермен басқарылады. Секрециядан кейін лиганд, Dally және glypican 3 (GPC3) сияқты стабилизаторлармен байланысу арқылы рецепторға жетуіне кедергі келтіретін диффузиядан қорғалады. Қатерлі жасушаларда GPC3-тің гепаран сульфат тізбектері мен негізгі протеині Wnt байланысын және жасушалардың көбеюін белсендіруді реттеуге қатысады. Wnt, GPC3-те IdoA2S және GlcNS6S қосқан гепаран сульфат құрылымын таниды, ал GlcNS6S3S-тегі 3-O сульфациясы Wnt-тің гепаран сульфат глипиканымен байланысуын күшейтеді. GPC3-тің N лобусындағы цистеинге бай домен Wnt-пен өзара әрекеттесетін фенилаланин 41-ді қамтитын Wnt байланыстыратын гидрофобтық ойықты құрайды. HN3 деп аталатын нанободи арқылы Wnt байланыс доменін бұғаттау Wnt белсендіруін тежеуі мүмкін. Wnt сигнализациясының ингибиторларына секрецияланған Frizzled туысқан протеиндері (SFRP), Cerberus, Frzb, Wise, SOST және Naked cuticle жатады. Дегенмен, басқа молекулалар да активаторлар ретінде әрекет етеді. Норрин және R-Spondin2 Wnt лигандың болмауында Wnt сигнализациясын белсендіреді. Wnt сигнализация жолдарының өзара әрекеттесуі Wnt сигнализациясын да реттейді. Бұрын айтылғандай, Wnt/кальций жолы TCF/β-катенинды тежеп, Wnt жолының канондық сигнализациясын болдырмайды.

Эмбриондардың дамуы

Wnt сигналы эмбриональды дамуда маңызды рөл атқарады. Ол омыртқалы және омыртқасыз жануарларда, соның ішінде адамдарда, бақаларда, зебра балықтарында, C. elegans, Drosophila және басқаларда да қызмет етеді. Ол алғаш рет Drosophila сегменттерінің полярлығында табылды, онда ол алдыңғы және артқы полярлықтарды қалыптастыруға көмектеседі. Ол басқа да даму процестеріне қатысады. Drosophila-дағы функциясы көрсеткендей, ол дене осінің қалыптасуында, әсіресе алдыңғы-артқы және жоғарғы-төменгі осілердің қалыптасуында маңызды рөл атқарады. Ол жасушалардың дифференциациялануын күшейтуге қатысады, бұл өкпелер мен жұмыртқалықтар сияқты маңызды органдардың пайда болуына себеп болады. Wnt жасушалардың көбеюі мен қозғалысын дұрыс реттеу арқылы осы тіндердің дамуын қамтамасыз етеді. Wnt сигналдау функцияларын осьтік үлгілерге, жасуша тағдырын анықтауға, жасуша көбеюіне және жасуша қозғалысына бөлуге болады.

Оқпанның үлгісі

Эмбрионның дамуының бастапқы кезеңінде негізгі дене осінің қалыптасуы организмнің жалпы дене құрылымын құрудағы маңызды қадам болып табылады. Осы осілердің ішінде: алдыңғы-артқы, жоғарғы-төменгі және оң-сол осілер бар. Wnt сигналдамасы алдыңғы-артқы және жоғарғы-төменгі (DV) осілердің қалыптасуымен байланысты. Wnt сигналдамасының алдыңғы-артқы дамудағы белсенділігі сүтқоректілерде, балықтарда және бақаларда байқалады. Сүтқоректілерде, бастапқы жолақ және оны қоршаған тіндер Wnt, BMP, FGF, Nodal және ретино қышқылы сияқты морфогендік қосылыстарды шығарады, бұл кеш гаструла кезінде артқы аймақты құруға көмектеседі. Бұл ақуыздар концентрация градиенттерін жасайды. Концентрациясы ең жоғары аймақтар артқы аймақты белгілейді, ал ең төменгі концентрациясы бар аймақтар алдыңғы аймақты көрсетеді. Балықтар мен бақаларда канонды Wnt сигналдамасы арқылы өндірілетін β-катенин ұйымдастыру орталықтарының пайда болуына себеп болады, олар BMP-мен бірге артқы жағының қалыптасуына ықпал етеді. Wnt-тің DV осінің қалыптасуына қатысуын Шпеман ұйымдастырушысының қалыптасуында көруге болады, ол жоғарғы аймақты белгілейді. Канонды Wnt сигналдамасының β-катенин өндірісі twin және siamois гендерін белсендіру арқылы осы ұйымдастырушының түзілуін қамтамасыз етеді. Wnt сигналдамасы кейінірек даму кезінде дене мүшелері мен органикалық жүйелердің осінің қалыптасуына да қатысады. Омыртқалы жануарларда sonic hedgehog (Shh) және Wnt морфогенетикалық сигналдама градиенттері нейрон түтігінің осілік үлгісін қалыптастыру кезінде орталық нерв жүйесінің жоғарғы-төменгі осін анықтайды. Жоғары Wnt сигналдамасы жоғарғы аймақты белгілейді, ал жоғары Shh сигналдамасы төменгі аймақты көрсетеді. Wnt аксондардың бағытталуына қатысу арқылы орталық нерв жүйесінің DV қалыптасуына да қатысады. Wnt ақуыздары жұлын аксондарын алдыңғы-артқы бағытта бағыттайды. Wnt сонымен қатар аяқ-қолдың DV осін қалыптастыруға қатысады. Атап айтқанда, Wnt7a дамитын аяқтың жоғарғы жағының пішінін қалыптастыруға көмектеседі.

Ұяшықтың тағдыры

Жасуша тағдырының айқындалуы немесе жасуша дифференциациясы – бұл дифференциацияланбаған жасушалардың көбірек маманданған жасуша түріне айналу процесі. Wnt сигналы көпқабілетті шектеулі жасушаларды мезодерма және эндодерма прогенторлық жасушаларына дифференциациялауға ықпал етеді. Бұл прогенторлық жасушалар эндотелиальды, жүрек және қан тамырларының тегіс бұлшық еттері сияқты жасуша түрлеріне одан әрі дифференциацияланады. Wnt сигналы шектеулі жасушалардан қан түзілуін қозғастырады. Атап айтқанда, Wnt3 гематопоэтикалық потенциалы бар мезодермаға міндеттенген жасушаларға әкеледі. Wnt1 нейрондық дифференциацияға қарсы әрекет етеді және нейрондық шектеулі жасушалардың өзін-өзі жаңартуының маңызды факторы болып табылады. Бұл нерв жүйесі жасушаларының регенерациясына мүмкіндік береді, бұл нейрондық шектеулі жасушалардың көбеюіне ықпал ететінінің тағы бір дәлелі. Сондай-ақ, кішкентай молекулалы Wnt тежегіштері көпқабілетті шектеулі жасушалардан кардиомиоциттер жасау үшін жиі қолданылады.

Жасушалардың көбеюі

Әр түрлі организмдердің белгіленген жасушалық тіндерін қалыптастыру үшін қажетті жасушалардың жаппай дифференциациясы үшін эмбрионалдық дің жасушаларының көбеюі мен өсуі қажет. Бұл процесс ядролық және цитоплазмалық β-катенинді арттыратын канондық Wnt сигнализациясы арқылы жүзеге асады. β-катениннің артуы клеткалық циклдағы G1-ден S фазасына өтуді бақылайтын циклин D1 және c myc сияқты белоктардың транскрипциялық активтелуін бастауы мүмкін. S фазасына ену ДНК репликациясын және содан кейін митозды тудырады, бұл жасушалардың көбеюіне жауап береді. Бұл көбеюдің артуы жасушалардың дифференциациясымен тікелей байланысты, өйткені дің жасушалар көбейгенде, олар сонымен бірге дифференциацияланады. Бұл эмбрионалық даму кезінде белгілі бір тіндер жүйелерінің жалпы өсуіне және дамуына мүмкіндік береді. Бұл қан айналымы жүйесі сияқты жүйелерде айқын көрінеді, онда Wnt3a қызыл қан жасушаларының қалыптасуына қажетті гематопоэтикалық дің жасушаларының көбеюіне және кеңеюіне әкеледі. Қатерлі ісік түбір жасушаларының биохимиясы басқа ісік жасушаларынан сәл өзгеше. Осы Wnt-ке тәуелді жасушалар Wnt жолының үнемі стимуляциясын пайдаланып, олардың бақыланбай өсуіне, тірі қалуына және қозғалуына ықпал етеді. Қатерлі ісік кезінде Wnt сигнализациясы қалыпты стимулдардан тәуелсіз болуы мүмкін, төменгі ағыстағы онкогендер мен ісікке қарсы гендердегі мутациялар арқылы, тіпті қалыпты рецептор сигнал алмаса да, тұрақты түрде белсендіріледі. β-катенин TCF4 сияқты транскрипция факторларына байланысады және бірлесіп қажетті гендерді белсендіреді. LF3 бұл байланысты in vitro жағдайында, жасуша желілерінде күшті түрде тежейді және егешкілердегі ісіктің өсуін азайтады. Бұл олардың көбеюіне кедергі келтіріп, қозғалу қабілетін төмендетті, бірақ сау жасушаларға әсер етпеді. Емдеуден кейін қатерлі ісік түбір жасушалары қалмады. Бұл жаңалық AlphaScreens және ELISA технологияларын қолдана отырып жасалған «рационалды дәрілік затты жобалаудың» нәтижесі болды.

Жасушалардың көші-қоны

Эмбриональды даму кезінде жасушалардың қозғалысы дене осьтерінің қалыптасуына, тіндердің құрылуына, аяқ-қолдың индукциясына және басқа да бірнеше процестерге жағдай жасайды. Wnt сигналы осы процесті, әсіресе конвергенттік кеңею кезінде жеңілдетуге көмектеседі. Гаструляция кезінде дұрыс конвергенттік кеңею үшін Wnt PCP жолы мен каноникалық Wnt жолынан сигналдар қажет. Конвергенттік кеңею Wnt/кальций жолымен де реттеледі, ол белсендірілген кезде конвергенттік кеңеюді тоқтатады. Wnt сигналы дамудың кейінгі кезеңдерінде нейробласттардың, нейрокристальды жасушалардың, миоциттердің және трахеялық жасушалардың қозғалу әрекетін бақылау арқылы жасушалардың қозғалысын күшейтеді. Wnt сигналы эпителий-мезенхималық өту (EMT) деп аталатын тағы бір маңызды қозғалыс процесіне қатысады. Бұл процесс эпителий жасушаларының мезенхима жасушаларына айналуына мүмкіндік береді, соның салдарынан олар ламининге бекітілмейді. Жасушалар ламининнен ажырап, қозғалуы үшін кадерин деңгейі төмендетіледі. Wnt сигналы EMT-ны, әсіресе сүт безінің дамуы кезінде, итермелейді.

Инсулинге сезімталдық

Инсулин – белгілі бір организмдердегі глюкоза гомеостазына қатысатын пептид гормоны. Нақтырақ айтқанда, ол қан ағынынан глюкоза сіңуін күшейту үшін жасуша мембранасындағы глюкоза тасымалдаушыларының деңгейін арттырады. Бұл процестің бір бөлігі Wnt/β-катенин сигналының белсендірілуі арқылы жүзеге асады, ол жасушаның инсулинге сезімталдығын арттыруға мүмкіндік береді. Атап айтқанда, Wnt10b – бұл қаңқа бұлшық еттері жасушаларында осы сезімталдықты арттыратын Wnt ақуызы.

Қатерлі ісік

Wnt сигналының алғашқы ашылуынан бері қатерлі ісікке байланысты. Wnt1 табылған кезде ол алдымен егеуқыр сүт безі қатерлі ісігінің егеуқыр модельде протоонкоген ретінде анықталды. Wnt1 Wg гомологы екендігі оның эмбриональды дамуға қатысы бар екенін көрсетеді, бұл көбінесе жасушалардың жылдам бөлінуі мен қозғалуын қажет етеді. Бұл процестердің бұзылуы жасушалардың шектен тыс көбеюі арқылы ісік дамуына әкелуі мүмкін. Wnt жолының канондық белсенділігі сүт безінің қатерсіз және қатерлі ісіктерінің дамуына қатысады. Wnt жолының ісікке қарсы тұру қабілетіндегі рөлі, сондай-ақ қатерлі ісіктерді бастайтын жасушалардың ерекше топтарын сақтаудағы рөлі де жақсы зерттелген. Оның болуы ядродағы және/немесе цитоплазмадағы β-катениннің жоғары деңгейімен анықталады, оны иммуногистохимиялық бояу және вестерн блот арқылы анықтауға болады. β-катениннің жоғары экспрессиясы сүт безі қатерлі ісігімен ауыратын науқастардың нашар жағдайымен байланысты. Бұл жинақталу β-катениннің мутацияларына, β-катениннің ыдырау кешенінің жеткіліксіздігіне, көбінесе APC-нің құрылымдық бұзылған аймақтарындағы мутацияларға, Wnt лигандтарының шамадан тыс экспрессиясына, тежеушілердің жоғалуына және/немесе реттеуші жолдардың (мысалы, Wnt/кальций жолының) белсенділігінің төмендеуіне байланысты болуы мүмкін. Сүт безі ісіктері Wnt-тің қатысуымен метастаздануға бейім. Базальды егеуқыр сүт безі қатерлі ісігінің өкпеге метастаздануын зерттеу Wnt/β-катенин сигналдарын басу EMT-нің алдын алатынын, бұл метастаздауды тежеуге мүмкіндік беретінін көрсетті. Wnt сигналы басқа да қатерлі ісіктердің дамуына, сондай-ақ десмоид фиброматозына қатысады. β-катенинді кодтайтын CTNNB1 генінің экспрессиясының өзгеруі сүт безі, тоқ ішек, меланома, простата, өкпе және басқа да қатерлі ісіктерде өлшенуі мүмкін. Глиобластома, қызыл ішек және жұмыртқа безі қатерлі ісігінің дамуында Wnt1, Wnt2 және Wnt7A сияқты Wnt лиганд ақуыздарының экспрессиясының жоғарылауы байқалды. Қажетті функцияны атқармаған жағдайда бірнеше қатерлі ісік түрлерін тудыратын басқа ақуыздарға ROR1, ROR2, SFRP4, Wnt5A, WIF1 және TCF/LEF отбасылары жатады. Wnt сигналы сүт безі және простата қатерлі ісігінің сүйек метастаздарының патогенезіне де қатысады, зерттеулер дискретті қосылған және өшірілген күйлерді көрсетеді. Wnt ұйықтаған кезде иммундық қадағалаудан аулақ болу үшін автокриндік DKK1, сондай-ақ таралу кезеңінде жасушаішілік Dact1 арқылы төмендетіледі. Ал Wnt ерте өсу кезеңінде E-селектинмен белсендіріледі. PGE2 мен Wnt арасындағы байланыс созылмалы қабынумен байланысты PGE2 деңгейінің артуы әртүрлі тіндерде Wnt жолының белсендірілуіне әкелуі мүмкін, бұл канцерогенезге әкелуі мүмкін. Wnt сигналы митохондриялық биогенездің күшті активаторы болып табылады. Бұл реактивті оттегі түрлерінің (ROS) өндірісінің артуына және ДНК мен жасушаларға зақым келтіруіне әкеледі. Бұл ROS-тан туындаған зақым маңызды, өйткені ол бауырдың инсулинге қарсы тұруына немесе жарақаттан туындаған инсулинге қарсы тұруға себеп болуы мүмкін. Wnt сигнализациясына байланысты транскрипция факторларының, мысалы TCF7L2 мутациялары сезімталдықтың артуымен байланысты.