Гидразин қолданып карбонилді тотығудан азату әдісі

Кіріспе

Гидразинге қатысты тотығу әдісі

Вольф-Кишнер тотығуы – органикалық химияда карбонил функционалдық топтарды метилен топтарына түрлендіру үшін қолданылатын реакция. Күрделі молекулаларды синтездеу кезінде, бұл реакция көбінесе карбонил тобын жою үшін қолданылады, ол алдыңғы қадамда аралық затты белсендірудің синтетикалық мақсатына қызмет еткеннен кейін. Сондықтан, бұл реакция үшін нақты ретрон жоқ. Реакцияны 1911 жылы Николай Кишнер және 1912 жылы Людвиг Вольф сипаттады. Жалпы, реакция механизмі алдымен гидразинмен кетон немесе альдегид субстратын конденсациялау арқылы гидразонды in situ (жерінде) жасауды қамтиды. Кейде гидразонды алдын ала дайындалған субстрат ретінде пайдалану тиімді (өзгертулерді қараңыз). Реакция жылдамдығын шектейтін кезең – диимид анионын түзету үшін алкоксид негізімен гидразонды депротондылау, біріктірілген, еріткішпен қатысатын протондылау/депротондылау қадамы арқылы. Содан кейін бұл алкилдиимид N2 жоғалтумен ыдырайды.

Вольф кейіннен жартылай карбазон немесе гидразонның этанол ерітіндісін жабық түтікшеде натрий этиоксидінің қатысуымен 180 °C-қа дейін қыздыру арқылы да сол нәтижеге қол жеткізді. Кишнер әдісінің жабық түтікшені пайдалану қажеттілігін болдырмау артықшылығы бар, бірақ екі әдіс те көптеген кеңейтілген субстраттарға қолданғанда сенімсіздік тудырды. Бұл кемшіліктер Вольф әдісін дамытуға түрткі болды, онда реакция үшін қажетті жоғары температураны қамтамасыз ету үшін этиленгликоль және триэтиленгликоль сияқты жоғары қайнайтын еріткіштер қолданылды, сонымен бірге жабық түтікше қажеттілігінен аулақ болды. Осы бастапқы өзгертулерден кейін, төменде сипатталған көптеген басқа да жақсартулар жасалды.

Механизм

Вольф-Кишнер редукциясының механизмін Сзмант және оның әріптестері зерттеді. Сзманттың зерттеулеріне сәйкес, бұл реакцияның алғашқы қадамы – МОН арқылы терминалды азотты депротондау нәтижесінде гидразон анионы 1-дің түзілуі. Егер жартылай карбазон субстрат ретінде қолданылса, бастапқыда оны сәйкес гидразонға айналдырудан кейін депротондау жүзеге асырылады. Бірлескен процеске мүмкіндік беру үшін осы процеске бірнеше еріткіш молекуласы қатысуы керек. Толыққанды Хэммет талдауы Реакцияның жалпы қозғаушы күші – реакциялық қоспадан азот газының бөлінуі болып табылады.

Өзгерістер

Вольф-Кишнер редукциясын жақсартуға жұмсалган көптеген күш-жігерлер, суды жою арқылы гидразон аралық қосылысын тиімдірек түзетуге және реакция температурасын арттыру арқылы гидразонның ыдырау жылдамдығын арттыруға бағытталған. Гидразон түзiлу кезінде пайда болатын судың температураны төмендету әсері, тіпті гидразонды түзгенде сусыз гидразин қолданылса да, көбінесе ұзақ реакция уақытына және қатал реакция жағдайларына алып келді. Түзету әдісі карбонил қосылысын 85% гидразин гидратында натрий гидроксидінің үш эквивалентімен қайта қайнатудан, содан кейін су мен артық гидразинді дистилляциялаудан және температураны 200 °C-қа көтеруден тұрады. Бұл түзетуді қолдану арқылы реакция уақытын айтарлықтай қысқартуға және өнімділікті жақсартуға болады. Minlon-ның алғашқы баяндамасында β (p-феноксибензоил)пропион қышқылы γ (p-феноксифенил)масло қышқылына 95% өнімділікпен, ал дәстүрлі әдіспен алынған 48% өнімділікпен салыстырғанда, тотығып кеткені сипатталған.

Бартонның өзгеруі

Хуан Минлонның алғашқы өзгертуінен тоғыз жыл өткен соң, Бартон стерикалық қиындық тудыратын карбонил топтарын тотығудан тазалау әдісін жасады. Бұл әдіс суды мүлдем жоюды, жоғары температураны, ұзақ реакция уақытын және алкоксид негізінің орнына диэтиленгликолдағы натрийді қамтиды. Осындай жағдайларда, кедергі келтірілген кетондармен байланысты туындайтын кейбір мәселелерді шешуге болады. Мысалы, төменде көрсетілген стероидтік қосылыстағы C11 карбонил тобы Бартонның жағдайларында сәтті тотығудан тазартылды, ал Хуан-Минлонның жағдайларында бұл өзгеріс орын алмады.

Крамды өзгерту

Гликольдің орнына реакциялық орта ретінде DMSO-дағы калий терт-бутоксидіне алдын ала түзілген гидразондарды баяу қосу, 23 °C-қа дейін төмен температурада көмірсутектердің сәтті түзілуіне мүмкіндік береді. Крам DMSO-ны еріткіш ретінде пайдаланудың жоғары реактивтілігін осы ортадағы калий терт-бутоксидінің күшті базалық қасиеттерімен байланыстырды. Бұл өзгеріс органикалық синтезде кеңінен қолданылмады, себебі алдын ала дайындалған гидразон субстраттарын бөліп алу және гидразонды реакциялық қоспаға бірнеше сағат бойы қосу қажеттілігі туындайды.

Құсбесті модификациясы

Хенбест Крам процедурасын карбонил гидразондар мен калий терт-бутоксидін құрғақ толуолда рефлюкстеу арқылы кеңейтті. Гидразонды баяу қосу қажет емес және бұл процедура Крамның модификациясына қарағанда негіздік ортада жағымсыз реакцияларға бейім карбонил қосылыстары үшін жақсырақ қолданылатыны анықталды. Мысалы, α,β қанықпаған энондардағы қос байланыстың орын ауыстыруы және кейбір α-орнына ауыстырылған кетондардың функционалдық тобының жойылуы Хенбест жағдайында аз болуы мүмкін. Реакцияның бастапқыда хабарланған шарттары өзгертілді және тосилгидразонды көмірсутектерге тотықтыру үшін натрий цианоборогидриді, натрий триацетоксиборогидриді немесе катехольборан сияқты гидрид донорларын қолдануға болады. Реакция салыстырмалы түрде жұмсақ жағдайларда жүреді, сондықтан бастапқы процедураға қарағанда функционалдық топтардың кең ауқымын қабылдай алады. Редукциялаушы агент ретінде натрий цианоборогидридін қолданғанда эфирлер, амидтер, циано, нитро және хлор топтарының қатысуында редукциялау жүргізілуі мүмкін. Бұл жағдайда негізгі бром және йод топтары нуклеофильді гидридпен орын ауыстырылады. Редукция жолы pH, редукциялаушы агент және субстратқа сезімтал. Қышқыл жағдайда мүмкін болатын нұсқа, тосилгидразонды алдын ала протондағаннан кейін иминиум ионы 1-ге тікелей гидрид шабуылын қамтиды. Соның нәтижесінде алынған тосилгидразин туындысы 2 кейіннен p-толуэсульфин қышқылының жойылуына ұшырайды және тиісті көмірсутекке дейін диимин аралық 3 арқылы ыдырайды. Бұл механизмнің шамалы өзгеруі азогидразонға таутомеризация индуктивтік әсерлермен жеңілдетілгенде пайда болады. Содан кейін өтпелі азогидразин 4 тосилгидразин туындысына дейін тотықтырылуы мүмкін және бірінші мүмкіндікке ұқсас декарбонилденген өнімді береді. Бұл механизм салыстырмалы түрде әлсіз гидрид донорлары қолданылғанда, мысалы натрий цианоборогидриді қолданылғанда жұмыс істейді. Натрий цианоборогидриді иминдерді тотықтыруға жеткілікті күшті емес екені белгілі, бірақ иминиум иондарын тотықтыра алады. Күшті гидрид донорлары қолданылғанда басқа механизм жұмыс істейді, бұл қышқыл жағдайларды пайдалануды болдырмайды. Гидрид беру арқылы аралық 5 пайда болады, содан кейін металл сульфинатын жою арқылы азот аралық 6 пайда болады. Бұл аралық азот газын жоғалтып ыдырайды, нәтижесінде тотыққан қосылыс пайда болады. Литий алюминий гидриді сияқты күшті негіздік гидрид донорлары қолданылғанда, гидрид беруден бұрын тосилгидразонның депротондануы болуы мүмкін. 7 аралық анион гидрид шабуылына ұшырауы мүмкін, нәтижесінде металл сульфинаты жойылып, 8 азоанион пайда болады. Бұл тез арада карбанион 9-ға ыдырайды, ол протонданып тотыққан өнімді береді. Бастапқы Вольф-Кишнер тотықтыруындағыдай, декарбонилдендіру реакциясы жиі тиісті тосилгидразонның сәтті қалыптаспауына байланысты сәтсіз аяқталуы мүмкін. Бұл стерикалық кедергіге ұшыраған кетондар үшін жиі кездеседі, мысалы төменде көрсетілген циклдік аминкетон үшін. Гидразонның түзілуі сәтсіз болған жағдайда, редукцияның баламалы әдістерін қолдануға болады, соның ішінде Raney никелімен тиокеталды тотықтыру немесе натрий триэтилборогидридімен реакция.

Henbest extended Cram’s procedure by refluxing carbonyl hydrazones and potassium tert butoxide in dry toluene. Slow addition of the hydrazone is not necessary and it was found that this procedure is better suited for carbonyl compounds prone to base induced side reactions than Cram's modification. It has for example been found that double bond migration in α,β unsaturated enones and functional group elimination of certain α substituted ketones are less likely to occur under Henbest's conditions. The initially reported reaction conditions have been modified and hydride donors such as sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or catecholborane can reduce tosylhydrazones to hydrocarbons. The reaction proceeds under relatively mild conditions and can therefore tolerate a wider array of functional groups than the original procedure. Reductions with sodium cyanoborohydride as reducing agent can be conducted in the presence of esters, amides, cyano , nitro and chloro substituents. Primary bromo and iodo substituents are displaced by nucleophilic hydride under these conditions. Thereduction pathway is sensitive to the pH, the reducing agent, and the substrate. One possibility, occurring under acidic conditions, includes direct hydride attack of iminium ion 1 following prior protonation of the tosylhydrazone. The resulting tosylhydrazine derivative 2 subsequently undergoes elimination of p toluenesulfinic acid and decomposes via a diimine intermediate 3 to the corresponding hydrocarbon. A slight variation of this mechanism occurs when tautomerization to the azohydrazone is facilitated by inductive effects. The transient azohydrazine 4 can then be reduced to the tosylhydrazine derivative 2 and furnish the decarbonylated product analogously to the first possibility. This mechanism operates when relatively weak hydride donors are used, such as sodium cyanoborohydride. It is known that these sodium cyanoborohydride is not strong enough to reduce imines, but can reduce iminium ions. When stronger hydride donors are used, a different mechanism is operational, which avoids the use of acidic conditions. Hydride delivery occurs to give intermediate 5, followed by elimination of the metal sulfinate to give azo intermediate 6. This intermediate then decomposes, with loss of nitrogen gas, to give the reduced compound. When strongly basic hydride donors are used such as lithium aluminium hydride, then deprotonation of the tosyl hydrazone can occur before hydride delivery. Intermediate anion 7 can undergo hydride attack, eliminating a metal sulfinate to give azo anion 8. This readily decomposes to carbanion 9, which is protonated to give the reduced product. As with the parent Wolff–Kishner reduction, the decarbonylation reaction can often fail due to unsuccessful formation of the corresponding tosylhydrazone. This is common for sterically hindered ketones, as was the case for the cyclic amino ketone shown below. Alternative methods of reduction can be employed when formation of the hydrazone fail, including thioketal reduction with Raney nickel or reaction with sodium triethylborohydride.

А, β-қанықпаған карбонил қосылыстарын оттегіден тазарту

α,β Қанықпаған карбонил тосилгидразондарды қос байланыстың орын ауысуымен сәйкес алкендерге түрлендіруге болады. Төмендету стереоселективті жүріп, E геометриялық изомерін қамтамасыз етеді. Өте қалыпты жағдайда катехольборанның бір эквиваленті α,β қанықпаған тосилгидразондарды төмендету үшін қолданылады. α,β қанықпаған тосилгидразондардың NaBH3CN арқылы төмендету механизмі дейтериймен белгілеу арқылы зерттелді. Алкеннің түзілуі иминий ионының гидридті төмендетуімен басталады, содан кейін қос байланыстың орын ауысуы және азоттың шығарылуы бірдей жүреді. Редуктивті 1,3 транспозициядағы α,β қанықпаған тосилгидразондардың аллильді диазенге айналуы, сондай-ақ прохиральді стереоцентрлерді қамтитын аллильді диазендерден sp3 стереоцентрлерді құру үшін де қолданылуы мүмкін. Алкокси стереоцентрінің ықпалы α,β қанықпаған тосилгидразонның диастереоселективті төмендетуіне әкеледі. Авторлар диазол сутегінің прохиральді алкеннің бір жағына диастереоселективті көшірілуі беттік қайта құрылымдалу кезінде жүзеге асырылуы мүмкін деп болжады.

Майерс модификациясы

2004 жылы Майерс және оның әріптестері карбонил тобы бар қосылыстардан N-трет-бутилдиметилсилилгидразондарды дайындау әдісін жасады. Бұл өнімдер кетондарды алкандарға түрлендіруде гидразондарға қарағанда артықшылықты балама ретінде қолданылуы мүмкін. Бұл процедураның артықшылықтары – реакция жағдайларының айтарлықтай жеңілдеуі, жоғары тиімділік және қолданудың ыңғайлылығы. Sc(OTf)3 катализаторы қолданылып, 1,2-бис(трет-бутилдиметилсилил)гидразиннің альдегидтермен және кетондармен конденсациясы бөлме температурасында жылдам және тиімді жүзеге асырылады. N-трет-бутилдиметилсилилгидразондардың түзілуі және тотығуы жоғары шығыммен бір ыдыстағы процедурада жүргізілуі мүмкін. [Бұл графика дұрыс емес. Бұл TBS N, TBSO N емес болуы керек] Жаңа әзірленген әдіс жоғарыда көрсетілген стероидтік кетон үшін стандартты Хуанг-Минлон Вольф-Кишнер тотығу жағдайларымен (гидразин гидраты, калий гидроксиді, диэтиленгликоль, 195 °C) тікелей салыстырылды. Өнім 79% шығыммен алынса, аралық N-трет-бутилдиметилсилилгидразон арқылы тотығу нәтижесінде 91% шығым алынды.

Жағымсыз әсерлері

Вольф-Кишнер редукциясы негіздерге сезімтал заттар үшін қолданылмайды және кейбір жағдайларда карбонил тобының маңындағы кеңістіктік кедергі салдарынан қиындықтар туындауы мүмкін. Ең көп кездесетін қосымша реакциялар төменде тізілген.

Азин түзілуі

Вольф-Кишнер редукциясында жиі кездесетін қосымша реакция – гидразонның карбонилдік қосылыспен реакцияласуы нәтижесінде азиннің түзілуі. Реакция кезінде суды мұқият жою арқылы кетонның түзілуін басуға болады. Ұсынылған процедуралардың бірнешесі гидразонды қосылысты тотығудан бұрын бөліп алуды талап етеді. Бұл, өнімді тазарту кезінде өнім гидразонының сәйкес гидразинге одан әрі өзгеруімен қиындауы мүмкін. Крам азиннің түзілуіне алдын ала дайындалған гидразондардың сусыздандырылған диметилсульфоксидтегі калий трет-бутоксидіне жылдам қосылуының көмектесетінін анықтады. Жалпы алғанда, спирттің түзілуін суды жою немесе артық гидразин қосу арқылы тоқтатуға болады.

Кишнер Леонардты жою

Кишнер бастапқы зерттеулерінде кейбір жағдайларда карбонил тобының α-орнына қосылуы, әдеттегі реакция жағдайында қанықпаған көмірсутектерді тудыратын жою реакциясына алып келуі мүмкін екенін байқады. Леонард кейіннен бұл реакцияны одан әрі жетілдіріп, әртүрлі α-субституенттердің реакция нәтижесіне тигізетін әсерін зерттеді. Ол жою мөлшерінің, шығарылатын топтың кеңістіктік кедергісі артаған сайын көбейетінін анықтады. Сонымен қатар, α-диалкиламино тобымен алмастырылған кетондар көбінесе тотығу және жою өнімдерінің қоспасын береді, ал неғұрлым әлсіз базалық шығарылатын топтар тек алкен өнімін ғана түзді. α,β-эпоксикетондардың аллиль спирттеріне ыдырауы синтетикалық тұрғыдан пайдалы процесс ретінде дамытылды және Уортон реакциясы деп белгілі.

Карбонил тобына іргелес тартылған сақиналарды бөлу немесе қайта орналастыру

Ерман және оның әріптестері карбонил тобына жақын орналасқан керілген сақиналардың Гроб қайта орналасуын байқады. Крам жағдайларында trans π бромкамфорды Вольф-Кишнер әдісімен азайтуға тырысқанда, лимонен ғана өнім ретінде бөлініп алынды. Сол сияқты, карбонил тобына жақын орналасқан керілген сақиналардың ажырауы да мүмкін. 9β,19 цикло 5α прегнан 3,11,20 трион 3,20 диэтилен кеталы Хуан-Минлон шарттарына ұшыратылғанда, 11-дезокси қосылысының түзілуінің орнына сақинаның кеңеюі байқалды.

Жалпы синтездегі қолданулар

Вольф-Кишнер редукциясы скопадулцик қышқылы B, аспидоспермидин және дисцидиолидтің толық синтезіне қолданылды. Вольф-Кишнер редукциясының Хуан Минлон модификациясы (±) аспидоспермидин синтезіндегі соңғы қадамдардың бірі болып табылады. Вольф-Кишнер редукциясында азайтылған карбонил тобы синтездегі алдыңғы қадамдар үшін маңызды болды. Терциарлы амид реакция жағдайларына тұрақты болды және кейін литий-алюминий гидридімен азайтылды. Авторлар бұл байқауды субстраттың стереоэлектрондық бұрылысымен түсіндіреді, ол «анти-Бредт» иминий ионының пайда болуына жол бермейді, соның салдарынан спирт пен гидразонның түзілуін ынталандырады. Бұл тартылған субстраттағы амид функционалдығын резонанстық тұрақтандыру бұрылу шектеулеріне байланысты мүмкін болмағандықтан, оқшауланған амин және кетон функционалдықтары ретінде қарастыруға болады. Өнім екі кезеңді процедурада жалпы 68% өнімділікпен алынды. Трициклді карбонил қосылысы Вольф-Кишнер редукциясының Хуан Минлон модификациясын қолдану арқылы азайтылды. Кетонды қамтитын трициклді аллилді ацетатты декарбонилдеуге жасалған бірнеше әрекет сәтсіз аяқталды және Вольф-Кишнер редукциясын жүзеге асыру үшін ацетат функционалдығын жою қажет болды. Соңында, аллил спирті оксипламбация арқылы енгізілді. Вольф-Кишнер редукциясы функционалды имидазол субстратын синтездеу үшін килограммдық масштабта да қолданылды. Бірнеше балама азайту әдістері зерттелді, бірақ барлық сынақтан өткен жағдайлар сәтсіз болды. Үлкен масштабтағы Вольф-Кишнер редукциясының қауіпсіздігіне қатысты мәселелер қарастырылды және жоғары сапалы процедура жақсы өнімділікке қол жеткізді. Антаскомицин B-нің C21–C34 фрагментін синтездеуде аллил диазенді қайта құру қолданылды. Гидразон катехольборанмен таңдап азайтылды және артық азайтушы зат натрий тиосульфатымен ыдыратылды. Содан кейін реакцияның шикі өнімі натрий ацетатымен өңделді, нәтижесінде 1,4 syn изомері алынды.

The Wolff–Kishner reduction has been applied to the total synthesis of scopadulcic acid B, aspidospermidine and dysidiolide. The Huang Minlon modification of the Wolff–Kishner reduction is one of the final steps in their synthesis of (±) aspidospermidine. The carbonyl group that was reduced in the Wolff–Kishner reduction was essential for preceding steps in the synthesis. The tertiary amide was stable to the reaction conditions and reduced subsequently by lithium aluminum hydride. The authors explain this observation with the stereoelectronic bias of the substrate which prevents “anti–Bredt” iminium ion formation and therefore favors ejection of alcohol and hydrazone formation. The amide functionality in this strained substrate can be considered as isolated amine and ketone functionalities as resonance stabilization is prevented due to torsional restrictions. The product was obtained in 68% overall yield in a two step procedure. A tricyclic carbonyl compound was reduced using the Huang Minlon modification of the Wolff–Kishner reduction. Several attempts towards decarbonylation of tricyclic allylic acetate containing ketone failed and the acetate functionality had to be removed to allow Wolff–Kishner reduction. Finally, the allylic alcohol was installed via oxyplumbation. The Wolff–Kishner reduction has also been used on kilogram scale for the synthesis of a functionalized imidazole substrate. Several alternative reduction methods were investigated, but all of the tested conditions remained unsuccessful. Safety concerns for a large scale Wolff–Kishner reduction were addressed and a highly optimized procedure afforded to product in good yield. An allylic diazene rearrangement was used in the synthesis of the C21–C34 fragment of antascomicin B. The hydrazone was reduced selectively with catecholborane and excess reducing agent decomposed with sodium thiosulfate. The crude reaction product was then treated with sodium acetate and to give the 1,4 syn isomer.