Вольф-Кишнер восстановление: Механизм и модификации

Введение

Метод восстановления с использованием гидразина

Восстановление Вольффа-Кишнера — это реакция, используемая в органической химии для превращения карбонильных функциональных групп в метиленовые группы. В контексте синтеза сложных молекул она наиболее часто применяется для удаления карбонильной группы после того, как она выполнила свою синтетическую функцию активации промежуточного продукта на предыдущем этапе. Следовательно, для этой реакции не существует очевидного ретрона. Реакция была впервые описана Николаем Кишнером в 1911 году и Людвигом Вольфом в 1912 году. В общем случае, механизм реакции сначала включает образование гидразона in situ путем конденсации гидразина с кетоном или альдегидом. Однако иногда бывает целесообразно использовать предварительно сформированный гидразон в качестве субстрата (см. модификации). Лимитирующей стадией реакции является депротонирование гидразона алкоксидным основанием с образованием аниона диимида посредством согласованной, опосредованной растворителем стадии протонирования/депротонирования. Последующий распад этого алкилдиимида сопровождается выделением N2.

В дальнейшем Вольфф достиг того же результата, нагревая этанольный раствор семикарбазонов или гидразонов в герметичной трубке до 180 °C в присутствии этилата натрия. Метод, разработанный Кишнером, имеет преимущество, заключающееся в отсутствии необходимости использования герметичной трубки, однако обе методологии оказались ненадежными при применении к ряду стерически затрудненных субстратов. Эти недостатки стимулировали развитие методики Вольфа, в которой было применено использование высококипящих растворителей, таких как этиленгликоль и триэтиленгликоль, для обеспечения высоких температур, необходимых для реакции, без необходимости использования герметичной трубки. За этими первоначальными модификациями последовало множество других усовершенствований, описанных ниже.

Механизм

Механизм восстановления Вольффа-Кишнера был изучен Смантом и его коллегами. Согласно исследованиям Сзманта, первым этапом этой реакции является образование аниона гидразона 1 в результате депротонирования терминального азота гидроксидом металла MOH. Если в качестве субстратов используются семикарбазоны, то за первоначальным превращением в соответствующий гидразон следует депротонирование. Для протекания согласованного процесса необходимо участие нескольких молекул растворителя. Подробный анализ по Хаммету показывает, что общей движущей силой реакции является выделение газообразного азота из реакционной смеси.

Модификации

Многие усилия, направленные на улучшение восстановления по Вольффу-Кишнеру, были сосредоточены на более эффективном образовании гидразона путем удаления воды и ускорении его разложения за счет повышения температуры реакции. Понижение температуры, вызванное водой, образующейся при формировании гидразона, обычно приводило к длительному времени реакции и жестким условиям, даже при использовании безводного гидразина для образования гидразона. Модифицированная методика заключается в кипячении с обратным холодильником карбонильного соединения в 85% гидразингидрате с тремя эквивалентами гидроксида натрия, последующей дистилляцией воды и избытка гидразина и повышении температуры до 200 °C. Использование этой модификации позволяет значительно сократить время реакции и повысить выход продукта. В первоначальном отчете Minlon описано восстановление β-(p-феноксибензоил)пропионовой кислоты до γ-(p-феноксифенил)масляной кислоты с выходом 95% по сравнению с 48%, полученными при использовании традиционной методики.

Изменения Бартона

Через девять лет после первой модификации Хуан Минлона Бартон разработал метод восстановления стерически затрудненных карбонильных групп. Этот метод отличается строгим исключением воды, использованием более высоких температур и увеличенного времени реакции, а также применением натрия в диэтиленгликоле вместо алкоксидного основания. В этих условиях удается смягчить некоторые проблемы, обычно возникающие при восстановлении затрудненных кетонов. Например, карбонильная группа C11 в стероидном соединении, показанном ниже, была успешно восстановлена в условиях Бартона, в то время как условия Хуан–Минлона оказались неэффективными для осуществления этой трансформации.

Модификация Крам

Медленное добавление предварительно сформированных гидразонов к трет-бутоксиду калия в ДМСО в качестве реакционной среды вместо гликолей позволяет успешно проводить образование углеводородов при температурах до 23 °C. Крам объяснил более высокую реактивность в ДМСО более высокой основностью трет-бутоксида калия в этой среде. Эта модификация не получила широкого распространения в органическом синтезе из-за необходимости выделять предварительно сформированные гидразоновые субстраты и добавлять гидразон в реакционную смесь в течение нескольких часов.

Модификация куриного беста

Хенбест расширил процедуру Крамса, проводя рефлюкс карбонилгидразонов и трет-бутоксида калия в сухом толуоле. Медленное добавление гидразона не требуется, и было обнаружено, что эта процедура лучше подходит для карбонильных соединений, склонных к побочным реакциям, индуцированным основанием, чем модификация Крэма. Например, было установлено, что миграция двойной связи в α,β-ненасыщенных энонах и элиминирование функциональных групп в некоторых α-замещенных кетонах менее вероятны в условиях Хенбеста. Первоначально сообщенные условия реакции были модифицированы, и доноры гидрида, такие как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или катехольборан, могут восстанавливать тозилгидразоны до углеводородов. Реакция протекает в относительно мягких условиях и, следовательно, допускает более широкий спектр функциональных групп, чем исходная процедура. Восстановления с использованием цианоборогидрида натрия в качестве восстановителя могут проводиться в присутствии эфиров, амидов, циано-, нитро- и хлорзаместителей. Первичные бром- и йодзаместители замещаются нуклеофильным гидридом в этих условиях. Механизм восстановления чувствителен к pH, восстановителю и субстрату. Одна из возможностей, возникающая в кислых условиях, включает прямое гидридное присоединение к ионному иминию 1 после предварительного протонирования тозилгидразона. Образующееся производное тозилгидразина 2 впоследствии подвергается элиминированию п-толуолсульфиновой кислоты и разлагается через дииминовый интермедиат 3 до соответствующего углеводорода. Незначительное изменение этого механизма происходит, когда тавтомеризация в азогидразон облегчается индуктивными эффектами. Образующийся переходный азогидразин 4 затем может быть восстановлен до производного тозилгидразина 2, давая декарбонилированный продукт аналогично первой возможности. Этот механизм работает при использовании относительно слабых доноров гидрида, таких как цианоборогидрид натрия. Известно, что цианоборогидрид натрия недостаточно силен для восстановления иминов, но способен восстанавливать ионные иминии. При использовании более сильных доноров гидрида действует другой механизм, который позволяет избежать использования кислых условий. Передача гидрида происходит с образованием интермедиата 5, за которым следует элиминирование сульфината металла с образованием азоинтермедиата 6. Этот интермедиат затем разлагается с выделением газообразного азота, образуя восстановленное соединение. При использовании сильноосновных доноров гидрида, таких как гидрид лития-алюминия, может происходить депротонирование тозилгидразона перед передачей гидрида. Образующийся промежуточный анион 7 может подвергаться гидридной атаке, элиминируя сульфинат металла с образованием азоаниона 8. Последний легко разлагается до карбаниона 9, который протонируется с образованием восстановленного продукта. Как и в случае исходной реакции Вольфа-Кишнера, реакция декарбонилирования часто может не удаться из-за неудачи в образовании соответствующего тозилгидразона. Это характерно для стерически затрудненных кетонов, как в случае циклического аминокетона, показанного ниже. В случае неудачи образования гидразона могут быть использованы альтернативные методы восстановления, включая тиокетальное восстановление никелем Ренея или реакцию с триэтилборогидридом натрия.

Henbest extended Cram’s procedure by refluxing carbonyl hydrazones and potassium tert butoxide in dry toluene. Slow addition of the hydrazone is not necessary and it was found that this procedure is better suited for carbonyl compounds prone to base induced side reactions than Cram's modification. It has for example been found that double bond migration in α,β unsaturated enones and functional group elimination of certain α substituted ketones are less likely to occur under Henbest's conditions. The initially reported reaction conditions have been modified and hydride donors such as sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or catecholborane can reduce tosylhydrazones to hydrocarbons. The reaction proceeds under relatively mild conditions and can therefore tolerate a wider array of functional groups than the original procedure. Reductions with sodium cyanoborohydride as reducing agent can be conducted in the presence of esters, amides, cyano , nitro and chloro substituents. Primary bromo and iodo substituents are displaced by nucleophilic hydride under these conditions. Thereduction pathway is sensitive to the pH, the reducing agent, and the substrate. One possibility, occurring under acidic conditions, includes direct hydride attack of iminium ion 1 following prior protonation of the tosylhydrazone. The resulting tosylhydrazine derivative 2 subsequently undergoes elimination of p toluenesulfinic acid and decomposes via a diimine intermediate 3 to the corresponding hydrocarbon. A slight variation of this mechanism occurs when tautomerization to the azohydrazone is facilitated by inductive effects. The transient azohydrazine 4 can then be reduced to the tosylhydrazine derivative 2 and furnish the decarbonylated product analogously to the first possibility. This mechanism operates when relatively weak hydride donors are used, such as sodium cyanoborohydride. It is known that these sodium cyanoborohydride is not strong enough to reduce imines, but can reduce iminium ions. When stronger hydride donors are used, a different mechanism is operational, which avoids the use of acidic conditions. Hydride delivery occurs to give intermediate 5, followed by elimination of the metal sulfinate to give azo intermediate 6. This intermediate then decomposes, with loss of nitrogen gas, to give the reduced compound. When strongly basic hydride donors are used such as lithium aluminium hydride, then deprotonation of the tosyl hydrazone can occur before hydride delivery. Intermediate anion 7 can undergo hydride attack, eliminating a metal sulfinate to give azo anion 8. This readily decomposes to carbanion 9, which is protonated to give the reduced product. As with the parent Wolff–Kishner reduction, the decarbonylation reaction can often fail due to unsuccessful formation of the corresponding tosylhydrazone. This is common for sterically hindered ketones, as was the case for the cyclic amino ketone shown below. Alternative methods of reduction can be employed when formation of the hydrazone fail, including thioketal reduction with Raney nickel or reaction with sodium triethylborohydride.

Дезоксигенация α,β-ненасыщенных карбонильных соединений

α,β-Ненасыщенные карбонильные тосильгидразоны могут быть превращены в соответствующие алкены с миграцией двойной связи. Восстановление протекает стереоселективно с образованием E-геометрического изомера. Для восстановления α,β-ненасыщенных тосильгидразонов в очень мягких условиях используется один эквивалент катехольборана. Механизм восстановления NaBH3CN α,β-ненасыщенных тосильгидразонов был исследован с использованием дейтериевой метки. Образование алкена инициируется гидридным восстановлением иминиевого иона, за которым следует миграция двойной связи и отщепление азота, происходящие согласованно. Перегруппировка аллильного диазена в качестве заключительного этапа редуктивной 1,3-транспозиции α,β-ненасыщенных тосильгидразонов в восстановленные алкены также может быть использована для установления sp3-стереоцентров из аллильных диазенов, содержащих прохиральные стереоцентры. Влияние алкоксистереоцентра приводит к диастереоселективному восстановлению α,β-ненасыщенного тосильгидразона. Авторы предположили, что диастереоселективный перенос водорода диазена на одну сторону прохирального алкена может быть обеспечен в ходе супрафациальной перегруппировки.

Модификация Майерса

В 2004 году Майерс и его коллеги разработали метод получения N-трет-бутилдиметилсилилгидразонов из соединений, содержащих карбонильную группу. Эти продукты могут использоваться как превосходная альтернатива гидразонам при превращении кетонов в алканы. Преимуществами данной процедуры являются значительно более мягкие условия реакции, более высокая эффективность и удобство в работе. Конденсация 1,2-бис(трет-бутилдиметилсилил)гидразина с альдегидами и кетонами в присутствии Sc(OTf)3 в качестве катализатора протекает быстро и эффективно при комнатной температуре. Образование и восстановление N-трет-бутилдиметилсилилгидразонов может быть проведено в одной реакционной колбе с высоким выходом. [Эта схема неверна. Должно быть TBS N, а не TBSO N] Разработанный метод был непосредственно сравнен со стандартными условиями восстановления по Хуан-Минлону – Вольфу – Кишнеру (гидразин гидрат, гидроксид калия, диэтиленгликоль, 195 °C) для стероидного кетона, представленного выше. Выход продукта составил 79% по сравнению с 91%, полученным при восстановлении через промежуточный N-трет-бутилдиметилсилилгидразон.

Побочные реакции

Редукция Вольффа-Кишнера не подходит для субстратов, чувствительных к основаниям, и при определенных условиях может быть затруднена стерическими препятствиями вокруг карбонильной группы. Некоторые из наиболее распространенных побочных реакций приведены ниже.

Формирование азинов

Часто встречающаяся побочная реакция при восстановлении по Вольффу-Кишнеру включает образование азинов в результате взаимодействия гидразона с карбонильным соединением. Образование кетона можно подавить, тщательно исключая воду в ходе реакции. Некоторые из описанных методик требуют выделения гидразона перед восстановлением. Это может быть затруднено дальнейшим превращением целевого гидразона в соответствующий гидразин при очистке продукта. Крам обнаружил, что образование азинов благоприятствуется быстрым добавлением предварительно полученных гидразонов к трет-бутоксиду калия в безводном диметилсульфоксиде. В целом, образование спирта можно подавить, исключая воду или добавляя избыток гидразина.

Кишнер Леонард отстранение

Кишнер отметил в ходе своих первоначальных исследований, что в некоторых случаях α-замещение карбонильной группы может приводить к элиминированию с образованием ненасыщенных углеводородов в обычных условиях реакции. Леонард позднее усовершенствовал эту реакцию и исследовал влияние различных α-заместителей на исход реакции. Он обнаружил, что количество элиминирования увеличивается с ростом стерических затруднений уходящей группы. Кроме того, α-диалкиламинозамещенные кетоны обычно давали смесь продуктов восстановления и элиминирования, тогда как менее основные уходящие группы приводили к преимущественному образованию алкена. Фрагментация α,β-эпоксикетонов до аллильных спиртов была расширена до синтетически полезного процесса, известного как реакция Уортона.

Расщепление или перестановка напряженных колец, прилегающих к карбонильной группе

Грубая перегруппировка напряженных циклов, расположенных вблизи карбонильной группы, была обнаружена Эрманом и его коллегами. При попытке восстановления транс-π-бромокамфоры по Вольфу-Кишнеру в условиях Крамса, лимонен был выделен как единственный продукт. Аналогично, может происходить разрыв напряженных циклов, расположенных вблизи карбонильной группы. Когда 9β,19-цикло-5α-прегнан-3,11,20-трион-3,20-диэтиленкеталь подвергали воздействию условий Хуан-Минлона, вместо образования 11-дезоксисоединения наблюдалось расширение цикла.

Применение в полном синтезе

Редукция Вольффа-Кишнера была применена к общему синтезу скопадульциновой кислоты B, аспидоспемидина и дисдиолида. Модификация Хуан Минлона редукции Вольффа-Кишнера является одним из заключительных этапов в их синтезе (±)-аспидоспемидина. Карбонильная группа, восстановленная в ходе редукции Вольффа-Кишнера, была существенна для предшествующих стадий синтеза. Третичный амид был стабилен в условиях реакции и впоследствии восстановлен гидридом лития-алюминия. Авторы объясняют это наблюдение стереоэлектронной предвзятостью субстрата, которая препятствует образованию ионов иминиума типа “анти-Бредт” и, следовательно, способствует отщеплению спирта и образованию гидразона. Функциональность амида в этом напряженном субстрате можно рассматривать как изолированные аминные и кетонные функциональности, поскольку стабилизация резонансом предотвращается из-за торсионных ограничений. Продукт был получен с общим выходом 68% в двухстадийной процедуре. Трициклическое карбонильное соединение было восстановлено с использованием модификации Хуан Минлона редукции Вольффа-Кишнера. Несколько попыток декарбонилирования трициклического аллилового ацетата, содержащего кетон, оказались безуспешными, и ацетатную группу пришлось удалить для проведения редукции Вольффа-Кишнера. В конечном итоге аллильный спирт был введен посредством оксиплюмбации. Редукция Вольффа-Кишнера также использовалась в килограммовом масштабе для синтеза функционализированного имидазольного субстрата. Были исследованы несколько альтернативных методов восстановления, но все протестированные условия оказались неэффективными. Вопросы безопасности, связанные с проведением редукции Вольффа-Кишнера в крупном масштабе, были решены, и высокооптимизированная процедура позволила получить продукт с хорошим выходом. Перегруппировка аллильного диазена была использована в синтезе фрагмента C21–C34 антаскомицина B. Гидразон селективно восстановили катехольбораном, а избыток восстановителя разложили тиосульфатом натрия. Затем сырой продукт реакции обработали ацетатом натрия, что привело к образованию 1,4-syn изомера.

The Wolff–Kishner reduction has been applied to the total synthesis of scopadulcic acid B, aspidospermidine and dysidiolide. The Huang Minlon modification of the Wolff–Kishner reduction is one of the final steps in their synthesis of (±) aspidospermidine. The carbonyl group that was reduced in the Wolff–Kishner reduction was essential for preceding steps in the synthesis. The tertiary amide was stable to the reaction conditions and reduced subsequently by lithium aluminum hydride. The authors explain this observation with the stereoelectronic bias of the substrate which prevents “anti–Bredt” iminium ion formation and therefore favors ejection of alcohol and hydrazone formation. The amide functionality in this strained substrate can be considered as isolated amine and ketone functionalities as resonance stabilization is prevented due to torsional restrictions. The product was obtained in 68% overall yield in a two step procedure. A tricyclic carbonyl compound was reduced using the Huang Minlon modification of the Wolff–Kishner reduction. Several attempts towards decarbonylation of tricyclic allylic acetate containing ketone failed and the acetate functionality had to be removed to allow Wolff–Kishner reduction. Finally, the allylic alcohol was installed via oxyplumbation. The Wolff–Kishner reduction has also been used on kilogram scale for the synthesis of a functionalized imidazole substrate. Several alternative reduction methods were investigated, but all of the tested conditions remained unsuccessful. Safety concerns for a large scale Wolff–Kishner reduction were addressed and a highly optimized procedure afforded to product in good yield. An allylic diazene rearrangement was used in the synthesis of the C21–C34 fragment of antascomicin B. The hydrazone was reduced selectively with catecholborane and excess reducing agent decomposed with sodium thiosulfate. The crude reaction product was then treated with sodium acetate and to give the 1,4 syn isomer.