Кіріспе
Автосомалық доминантты генетикалық жағдай, колондағы қатерлі ісік қаупінің жоғары болуымен байланысты.
Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) is a hereditary predisposition to colon cancer. HNPCC includes (and was once synonymous with) Lynch syndrome, an autosomal dominant genetic condition that is associated with a high risk of colon cancer, endometrial cancer (second most common), ovary, stomach, small intestine, hepatobiliary tract, upper urinary tract, brain, and skin. The increased risk for these cancers is due to inherited genetic mutations that impair DNA mismatch repair. It is a type of cancer syndrome. Other HNPCC conditions include Lynch like syndrome, polymerase proofreading associated polyposis and familial colorectal cancer type X. Type of cancerLifetime risk (%)Mean age at diagnosis (years)Colorectal52 5844 61Endometrial25 6048 62Gastric6 1356Ovarian4 1242.5
In addition to the types of cancer found in the chart above, it is understood that Lynch syndrome also contributes to an increased risk of small bowel cancer, pancreatic cancer, ureter/renal pelvis cancer, biliary tract cancer, brain cancer, and sebaceous neoplasms. The mean age of colorectal cancer diagnosis is 44 for members of families that meet the Amsterdam criteria. The average age of diagnosis of endometrial cancer is about 46 years. Among women with HNPCC who have both colon and endometrial cancer, about half present first with endometrial cancer, making endometrial cancer the most common sentinel cancer in Lynch syndrome. The most common symptom of endometrial cancer is abnormal vaginal bleeding. In HNPCC, the mean age of diagnosis of gastric cancer is 56 years of age with intestinal type adenocarcinoma being the most commonly reported pathology. HNPCC associated ovarian cancers have an average age of diagnosis of 42.5 years old; approximately 30% are diagnosed before age 40. Significant variation in the rate of cancer has been found depending on the mutation involved. Up to the age of 75 years the risks of different cancers by the mutations are in the table below. Genecolorectal cancer riskendometrial cancer riskovarian cancer riskupper gastrointestinal (gastric, duodenal, bile duct or pancreatic) cancer riskurinary tract cancers riskprostate cancer riskbrain tumor riskMLH146%43%10%21%8%17%1%MSH257%17%10%25%32%5%n. a. MSH615%46%13%7%11%18%1%
+Risk of gynecologic cancer in Lynch syndromeGeneOvarian cancer riskEndometrial cancer riskMLH14 24%25 60%MSH2/EPCAM4 24%25 60%MSH61 11%16 26%PMS26% (combined risk)15%
Genetics
Lynch syndrome is inherited in an autosomal dominant fashion. The hallmark of Lynch syndrome is defective DNA mismatch repair, which causes an elevated rate of single nucleotide changes and microsatellite instability, also known as MSI H (the H is "high"). MSI is identifiable in cancer specimens in the pathology laboratory. Most cases result in changes in the lengths of dinucleotide repeats of the nucleobases cytosine and adenine (sequence: CACACACACA ). The 4 main genes involved in Lynch syndrome normally encode for proteins that form dimers to function:
MLH1 protein dimerizes with PMS2 protein to form MutLα, which coordinates the binding of other proteins involved with mismatch repair like DNA helicase, single stranded DNA binding protein (RPA), and DNA polymerases. MSH2 protein dimerizes with MSH6 protein, which identifies mismatches via a sliding clamp model, a protein for scanning for errors. The impairment of either gene for the protein dimer impairs the protein function. These 4 genes are involved in error correction (mismatch repair), so dysfunction of the genes can lead to the inability to fix DNA replication errors and cause Lynch syndrome. Lynch syndrome is known to be associated with other mutations in genes involved in the DNA mismatch repair pathway:
OMIM nameGenes implicated in HNPCCFrequency of mutations in HNPCC familiesLocusFirst publicationHNPCC1 MSH2/EPCAM approximately 60% 2p22Fishel 1993HNPCC5MSH6 7 10% 2p16Miyaki 1997HNPCC4PMS2 relatively infrequent7p22 2q31 q33 Nicolaides 1994HNPCC6TGFBR2 case report 3p22HNPCC7MLH3 disputed 14q24.3
People with MSH6 mutations are more likely to be Amsterdam criteria II negative. The presentation with MSH6 is slightly different from with MLH1 and MSH2, and the term "MSH6 syndrome" has been used to describe this condition. In one study, the Bethesda guidelines were more sensitive than the Amsterdam Criteria in detecting it. Up to 39% of families with mutations in a Lynch syndrome gene do not meet the Amsterdam criteria. Therefore, families found to have a deleterious mutation in a Lynch syndrome gene should be considered to have Lynch syndrome regardless of the extent of the family history. This also means that the Amsterdam criteria fail to identify many people who are at risk for Lynch syndrome. Improving the criteria for screening is an active area of research, as detailed in the Screening Strategies section of this article. Most people with Lynch syndrome inherit the condition from a parent. However, due to incomplete penetrance, variable age of cancer diagnosis, cancer risk reduction, or early death, not all people with an Lynch syndrome gene mutation have a parent who had cancer. Some people develop HNPCC de novo in a new generation, without inheriting the gene. These people are often only identified after developing an early life colon cancer. Parents with HNPCC have a 50% chance of passing the genetic mutation on to each child. It is also important to note, that deleterious mutation in one of MMR genes alone is not sufficient to cause cancer, but that rather further mutations in other tumour suppressor genes need to occur. Diagnosis
A diagnosis of Lynch syndrome is applied to people with a germline DNA mutation in one of the MMR genes (MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2) or the EPCAM gene, identified by genetic testing. Candidates for germline genetic testing can be identified by clinical criteria such as the Amsterdam Clinical Criteria and Bethesda Guidelines, or through tumor analysis by immunohistochemistry (IHC), or microsatellite instability (MSI) testing. Genetic testing is commercially available and consists of a blood test. Immunohistochemistry
Immunohistochemistry (IHC) is a method that can be used to detect abnormal mismatch repair (MMR) protein expression in tumours that are associated with Lynch syndrome. While it is not diagnostic of a Lynch syndrome, it can play a role in identifying people who should have germline testing. Two methods of implementation of IHC testing includes age based testing and universal testing for all people. Currently, there is no widespread agreement regarding which screening method should be used. MSI is associated with alternate sized repetitive DNA sequences that are not present in the correlated germ line DNA resulting in 15 20% of colorectal cancers. MSI is identified through DNA extraction from both a tumor tissue sample and a normal tissue sample followed by PCR analysis of microsatellite regions. Classification
Three major groups of MSI H (microsatellite instability – MSI) cancers can be recognized by histopathological criteria:
right sided poorly differentiated cancers
right sided mucinous cancers
adenocarcinomas in any location showing any measurable level of intraepithelial lymphocyte (TIL)
The histopathological criteria are not sensitive enough to detect MSI from histology but researchers are trying to use artificial intelligence to predict MSI from histology. Screening
Genetic counseling and genetic testing are recommended for families that meet the Amsterdam criteria, preferably before the onset of colon cancer. Colon cancerColonoscopies are recommended as a preventative method of surveillance for individuals who have Lynch syndrome, or LS associated genes. Specifically, it is recommended that colonoscopies begin at ages 20–25 for MLH1 and MSH2 mutation carriers and 35 years for MSH6 and PMS2 mutation carriers. Colonoscopic surveillance should then be performed at a 1 2 year interval for Lynch Syndrome patients. For women with Lynch syndrome, a yearly CA 125 blood test can be used to screen for ovarian cancer, however there is limited data on the efficacy of this test in reducing mortality. Other cancers'''
There are also strategies for detecting other cancers early or reducing the chances of developing them that people with Lynch syndrome can discuss with their doctor, however their effectiveness is not clear. These options include:
Upper endoscopies to detect stomach and small bowel cancer every 3–5 years, starting at age 30 at the earliest (preferably in a research setting)Amsterdam I Criteria (all bullet points must be fulfilled): The Amsterdam I criteria were published in 1990; however, were felt to be insufficiently sensitive. Three or more family members with a confirmed diagnosis of colorectal cancer, one of whom is a first degree (parent, child, sibling) relative of the other two
Two successive affected generations
One or more colon cancers diagnosed under age 50 years
Familial adenomatous polyposis (FAP) has been excluded
The Amsterdam II criteria were developed in 1999 and improved the diagnostic sensitivity for Lynch syndrome by including cancers of the endometrium, small bowel, ureter and renal pelvis. Amsterdam Criteria II (all bullet points must be fulfilled):
There is an ongoing controversy over the benefit of 5 fluorouracil based adjuvant therapies for Lynch syndrome related colorectal tumours, particularly those in stages I and II. Anti PD 1 antibody therapy can be effective. Checkpoint blockade with anti PD 1 therapy is now preferred first line therapy for advanced Microsatellite Instability–High colorectal cancer.
Тұқым қуалайтын колоректальды қатерлі ісік (ТҚҚИ) – колондағы қатерлі ісікке тұқым қуалайтын бейімділік. ТҚҚИ Линч синдромымен қосады (бұрын синоним ретінде қарастырылған), бұл аутосомалық доминантты генетикалық жағдай, колондағы, эндометрийдегі (ең көп кездесетін екіншісі), жұмыртқалық бездегі, асқазандағы, жұқа ішектегі, бауыр-өт жолдарындағы, жоғарғы несеп жолдарындағы, мидағы және терідегі қатерлі ісіктердің жоғары қаупімен байланысты. Бұл қатерлі ісіктердің жоғары қаупі ДНК-ның сәйкес келмейтін жөндеуін бұзатын тұқым қуалайтын генетикалық мутацияларға байланысты. Бұл қатерлі ісік синдромының бір түрі. Басқа ТҚҚИ жағдайларына Линч тәрізді синдром, полимеразалық корректурамен байланысты полипоз және X типіндегі отбасылық колоректальды қатерлі ісік жатады. Қатерлі ісіктің түрі Өмір бойындағы қаупі (%) Диагноз қойылғандағы орташа жас (жыл) Колоректальды52–5844–61 Эндометрий25–6048–62 Асқазан6–1356 Жұмыртқалық без4–1242,5 Жоғарыдағы кестеде көрсетілген қатерлі ісік түрлеріне қоса, Линч синдромы сондай-ақ кіші ішек қатерлі ісігі, бүйрек безі қатерлі ісігі, несеп жолы/бүйрек тостаған қатерлі ісігі, өт жолдары қатерлі ісігі, ми қатерлі ісігі және майлы ісіктердің пайда болу қаупін арттырады. Амстердам критерийлеріне сәйкес келетін отбасы мүшелері үшін колоректальды қатерлі ісік диагнозының орташа жасы 44 жасқа тең. Эндометрий қатерлі ісігінің орташа диагноз жасы шамамен 46 жас. HNPCC бар әйелдердің шамамен жартысы алдымен эндометрий қатерлі ісігімен келеді, бұл Линч синдромында эндометрий қатерлі ісігін ең көп кездесетін бастапқы қатерлі ісікке айналдырады. Эндометрий қатерлі ісігінің ең көп кездесетін белгісі – қалыптан тыс қынапты қан кету. HNPCC-де асқазан қатерлі ісігін диагностикалаудың орташа жасы 56 жас, ең көп кездесетін патология – ішек типті аденокарцинома. HNPCC-мен байланысты жұмыртқалық безінің қатерлі ісіктерінің орташа диагноз жасы 42,5 жас; шамамен 30% 40 жасқа дейін диагноз қойылады. Мутацияға байланысты қатерлі ісіктердің таралуында айтарлықтай айырмашылықтар байқалды. 75 жасқа дейін әртүрлі мутациялар бойынша қатерлі ісіктердің қаупі төмендегі кестеде көрсетілген. ГенКолоректальды қатерлі ісік қаупіЭндометрий қатерлі ісігінің қаупіЖұмыртқалық без қатерлі ісігінің қаупіЖоғарғы асқазан-ішек жолы (асқазан, он екі елі ішегі, өт жолы немесе бүйрек безі) қатерлі ісігінің қаупіНесеп жолдары қатерлі ісігінің қаупіПростата қатерлі ісігінің қаупіМи ісігінің қаупіMLH146%43%10%21%8%17%1%MSH257%17%10%25%32%5%n. a. MSH615%46%13%7%11%18%1% + Линч синдромындағы гинекологиялық қатерлі ісік қаупіГенЖұмыртқалық без қатерлі ісігінің қаупіЭндометрий қатерлі ісігінің қаупіMLH14–24%25–60%MSH2/EPCAM4–24%25–60%MSH61–11%16–26%PMS26% (жинақталған қаупі)15% Генетика Линч синдромы аутосомалық доминантты жолмен мұраға беріледі. Линч синдромының ерекше белгісі – ДНК-ның сәйкес келмейтін жөндеудің бұзылуы, бұл жалғыз нуклеотидтік өзгерістердің жоғары деңгейіне және микросателлиттердің тұрақсыздығына (MSI H деп те аталады, мұндағы H – «жоғары») әкеледі. Патологиялық зертханадағы қатерлі ісік үлгілерінде МКИ анықталады. Көптеген жағдайларда цитозин және аденин нуклеобазаларының динуклеотидтік қайталануларының ұзындығы өзгереді (тізбегі: CACACACACA). Линч синдромына қатысы бар 4 негізгі ген әдетте димерлер құрайтын ақуыздарды кодтайды: MLH1 ақуызы PMS2 ақуызымен димерленіп MutLα құрайды, ол ДНК геликазасы, бір жіпті ДНК-ны байланыстыратын ақуыз (RPA) және ДНК полимеразалары сияқты сәйкессіздіктерді жөндеуге қатысатын басқа ақуыздардың байланысын үйлестіреді. MSH2 ақуызы MSH6 ақуызымен димерленіп, сырғымалы қысқыш моделі арқылы сәйкессіздіктерді анықтайды, бұл қателерді іздеуге арналған ақуыз. Белсенді димерге арналған геннің бірінің бұзылуы ақуыздың қызметін бұзады. Бұл 4 ген қателерді түзетуге (сәйкессіздіктерді жөндеуге) қатысады, сондықтан гендердің бұзылуы ДНК репликация қателерін түзетуге қабілетсіздікке және Линч синдромына әкелуі мүмкін. Линч синдромы ДНК-ның сәйкес келмейтін жөндеу жолындағы басқа гендердегі мутациялармен де байланысты екені белгілі: OMIM атауыHNPCC-ге қатысы бар гендерHNPCC отбасыларындағы мутациялар жиілігіАлғашқы жарияланымHNPCC1 MSH2/EPCAM шамамен 60% 2p22Fishel 1993HNPCC5MSH6 7–10% 2p16Miyaki 1997HNPCC4PMS2 салыстырмалы түрде сирек7p22 2q31 q33 Nicolaides 1994HNPCC6TGFBR2 жағдай туралы есеп 3p22HNPCC7MLH3 даулы 14q24.3 MSH6 мутациялары бар адамдар Амстердам II критерийлеріне теріс болуы мүмкін. MSH6 ауруының көрінісі MLH1 және MSH2 ауруларынан сәл өзгеше, сондықтан бұл жағдайды сипаттау үшін «MSH6 синдромы» термині қолданылады. Бір зерттеуде Бетесда нұсқаулары Амстердам критерийлеріне қарағанда анықтауда сезімталдығы жоғары болды. Линч синдромының генінде мутациясы бар отбасылардың 39%-ға дейін Амстердам критерийлеріне сәйкес келмейді. Сондықтан, Линч синдромының генінде зиянды мутациясы бар отбасылар, отбасы тарихына қарамастан, Линч синдромымен күресуі керек. Бұл Амстердам критерийлері Линч синдромына қаупі бар көптеген адамдарды анықтай алмайтынын білдіреді. Скрининг критерийлерін жақсарту осы мақаланың Скрининг стратегиялары бөлімінде сипатталғандай, белсенді зерттеу саласы болып табылады. Линч синдромы бар адамдардың көпшілігі бұл жағдайды ата-анасынан мұраға алады. Алайда, толық емес жасы, қатерлі ісік диагнозының жасы, қатерлі ісік қаупін азайту немесе ерте қайтыс болу салдарынан Линч синдромының генінде мутациясы бар барлық адамдарда қатерлі ісікпен ауырған ата-анасы болмайды. Кейбір адамдарда генді мұраға алмастан жаңа буында HNPCC пайда болады. Бұл адамдар көбінесе жас жастағы колоректальды қатерлі ісікке шалдыққаннан кейін анықталады. HNPCC бар ата-аналардың әр балаға генетикалық мутацияны беру мүмкіндігі 50% құрайды. Сондай-ақ, бір ғана MMR геніндегі зиянды мутация қатерлі ісікті тудыру үшін жеткіліксіз екенін, бірақ басқа ісікке қарсы гендердегі қосымша мутациялардың болуын қажет ететінін атап өту маңызды. Диагноз Линч синдромының диагнозы MMR гендерінің (MLH1, MSH2, MSH6 және PMS2) немесе EPCAM геніндегі гермлин ДНК мутациясы бар адамдарға қойылады, бұл генетикалық тестілеу арқылы анықталады. Гермлин генетикалық тестілеуге үміткерлерді Амстердам клиникалық критерийлері және Бетесда нұсқаулары сияқты клиникалық критерийлер арқылы немесе иммуногистохимия (ИГХ) немесе микросателлиттердің тұрақсыздығы (МКИ) тестілеуі арқылы анықтауға болады. Генетикалық тестілеу коммерциялық түрде қол жетімді және қан анализінен тұрады. Иммуногистохимия Иммуногистохимия (ИГХ) – бұл Линч синдромымен байланысты қатерлі ісіктердегі сәйкес келмейтін жөндеу (ММР) ақуыздарының экспрессиясын анықтауға қолданылатын әдіс. Бұл Линч синдромын диагностикалауға мүмкіндік бермесе де, гермлин тестілеуіне жолдану керек адамдарды анықтауда рөл атқара алады. ИГХ тестілеуін жүзеге асырудың екі әдісі жасқа негінделген тестілеу және барлық адамдарға арналған әмбебап тестілеуді қамтиды. Қазіргі уақытта, қай скрининг әдісін қолдану керек деген кең пікір жоқ. МКИ, корреляциялық гермлин ДНК-сында жоқ, ерекшеленген қайталамалы ДНК тізбектерімен байланысты, нәтижесінде колоректальды қатерлі ісіктің 15–20%-ы пайда болады. МКИ ДНК-ны қатерлі ісік тінінің және қалыпты тінінің үлгісінен алу арқылы және микросателлит аймақтарының ПТР талдауы арқылы анықталады. Классификация Гистопатологиялық критерийлер бойынша үш негізгі MSI H (микросателлиттердің тұрақсыздығы – MSI) қатерлі ісігін анықтауға болады: оң жақтан нашар дифференциалдалған қатерлі ісіктер оң жақтан шырышты қатерлі ісіктер кез келген жердегі аденокарцинома, ішкі эпителийлік лимфоциттердің (TIL) кез келген өлшенетін деңгейін көрсетеді. Гистопатологиялық критерийлер гистологиядан МКИ анықтау үшін жеткілікті сезімтал емес, бірақ зерттеушілер гистологиядан МКИ болжау үшін жасанды интеллектті пайдалануға тырысуда. Скрининг Амстердам критерийлеріне сәйкес келетін отбасыларға генетикалық кеңес беру және генетикалық тестілеу ұсынылады, әсіресе колоректальды қатерлі ісік пайда болғанға дейін. Колоректальды қатерлі ісік Колоноскопия Линч синдромы немесе LS-мен байланысты гендері бар адамдар үшін профилактикалық бақылау әдісі ретінде ұсынылады. Атап айтқанда, MLH1 және MSH2 мутациясы барлар үшін 20–25 жаста және MSH6 және PMS2 мутациясы барлар үшін 35 жаста колоноскопия жасау ұсынылады.
Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) is a hereditary predisposition to colon cancer. HNPCC includes (and was once synonymous with) Lynch syndrome, an autosomal dominant genetic condition that is associated with a high risk of colon cancer, endometrial cancer (second most common), ovary, stomach, small intestine, hepatobiliary tract, upper urinary tract, brain, and skin. The increased risk for these cancers is due to inherited genetic mutations that impair DNA mismatch repair. It is a type of cancer syndrome. Other HNPCC conditions include Lynch like syndrome, polymerase proofreading associated polyposis and familial colorectal cancer type X. Type of cancerLifetime risk (%)Mean age at diagnosis (years)Colorectal52 5844 61Endometrial25 6048 62Gastric6 1356Ovarian4 1242.5
In addition to the types of cancer found in the chart above, it is understood that Lynch syndrome also contributes to an increased risk of small bowel cancer, pancreatic cancer, ureter/renal pelvis cancer, biliary tract cancer, brain cancer, and sebaceous neoplasms. The mean age of colorectal cancer diagnosis is 44 for members of families that meet the Amsterdam criteria. The average age of diagnosis of endometrial cancer is about 46 years. Among women with HNPCC who have both colon and endometrial cancer, about half present first with endometrial cancer, making endometrial cancer the most common sentinel cancer in Lynch syndrome. The most common symptom of endometrial cancer is abnormal vaginal bleeding. In HNPCC, the mean age of diagnosis of gastric cancer is 56 years of age with intestinal type adenocarcinoma being the most commonly reported pathology. HNPCC associated ovarian cancers have an average age of diagnosis of 42.5 years old; approximately 30% are diagnosed before age 40. Significant variation in the rate of cancer has been found depending on the mutation involved. Up to the age of 75 years the risks of different cancers by the mutations are in the table below. Genecolorectal cancer riskendometrial cancer riskovarian cancer riskupper gastrointestinal (gastric, duodenal, bile duct or pancreatic) cancer riskurinary tract cancers riskprostate cancer riskbrain tumor riskMLH146%43%10%21%8%17%1%MSH257%17%10%25%32%5%n. a. MSH615%46%13%7%11%18%1%
+Risk of gynecologic cancer in Lynch syndromeGeneOvarian cancer riskEndometrial cancer riskMLH14 24%25 60%MSH2/EPCAM4 24%25 60%MSH61 11%16 26%PMS26% (combined risk)15%
Genetics
Lynch syndrome is inherited in an autosomal dominant fashion. The hallmark of Lynch syndrome is defective DNA mismatch repair, which causes an elevated rate of single nucleotide changes and microsatellite instability, also known as MSI H (the H is "high"). MSI is identifiable in cancer specimens in the pathology laboratory. Most cases result in changes in the lengths of dinucleotide repeats of the nucleobases cytosine and adenine (sequence: CACACACACA ). The 4 main genes involved in Lynch syndrome normally encode for proteins that form dimers to function:
MLH1 protein dimerizes with PMS2 protein to form MutLα, which coordinates the binding of other proteins involved with mismatch repair like DNA helicase, single stranded DNA binding protein (RPA), and DNA polymerases. MSH2 protein dimerizes with MSH6 protein, which identifies mismatches via a sliding clamp model, a protein for scanning for errors. The impairment of either gene for the protein dimer impairs the protein function. These 4 genes are involved in error correction (mismatch repair), so dysfunction of the genes can lead to the inability to fix DNA replication errors and cause Lynch syndrome. Lynch syndrome is known to be associated with other mutations in genes involved in the DNA mismatch repair pathway:
OMIM nameGenes implicated in HNPCCFrequency of mutations in HNPCC familiesLocusFirst publicationHNPCC1 MSH2/EPCAM approximately 60% 2p22Fishel 1993HNPCC5MSH6 7 10% 2p16Miyaki 1997HNPCC4PMS2 relatively infrequent7p22 2q31 q33 Nicolaides 1994HNPCC6TGFBR2 case report 3p22HNPCC7MLH3 disputed 14q24.3
People with MSH6 mutations are more likely to be Amsterdam criteria II negative. The presentation with MSH6 is slightly different from with MLH1 and MSH2, and the term "MSH6 syndrome" has been used to describe this condition. In one study, the Bethesda guidelines were more sensitive than the Amsterdam Criteria in detecting it. Up to 39% of families with mutations in a Lynch syndrome gene do not meet the Amsterdam criteria. Therefore, families found to have a deleterious mutation in a Lynch syndrome gene should be considered to have Lynch syndrome regardless of the extent of the family history. This also means that the Amsterdam criteria fail to identify many people who are at risk for Lynch syndrome. Improving the criteria for screening is an active area of research, as detailed in the Screening Strategies section of this article. Most people with Lynch syndrome inherit the condition from a parent. However, due to incomplete penetrance, variable age of cancer diagnosis, cancer risk reduction, or early death, not all people with an Lynch syndrome gene mutation have a parent who had cancer. Some people develop HNPCC de novo in a new generation, without inheriting the gene. These people are often only identified after developing an early life colon cancer. Parents with HNPCC have a 50% chance of passing the genetic mutation on to each child. It is also important to note, that deleterious mutation in one of MMR genes alone is not sufficient to cause cancer, but that rather further mutations in other tumour suppressor genes need to occur. Diagnosis
A diagnosis of Lynch syndrome is applied to people with a germline DNA mutation in one of the MMR genes (MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2) or the EPCAM gene, identified by genetic testing. Candidates for germline genetic testing can be identified by clinical criteria such as the Amsterdam Clinical Criteria and Bethesda Guidelines, or through tumor analysis by immunohistochemistry (IHC), or microsatellite instability (MSI) testing. Genetic testing is commercially available and consists of a blood test. Immunohistochemistry
Immunohistochemistry (IHC) is a method that can be used to detect abnormal mismatch repair (MMR) protein expression in tumours that are associated with Lynch syndrome. While it is not diagnostic of a Lynch syndrome, it can play a role in identifying people who should have germline testing. Two methods of implementation of IHC testing includes age based testing and universal testing for all people. Currently, there is no widespread agreement regarding which screening method should be used. MSI is associated with alternate sized repetitive DNA sequences that are not present in the correlated germ line DNA resulting in 15 20% of colorectal cancers. MSI is identified through DNA extraction from both a tumor tissue sample and a normal tissue sample followed by PCR analysis of microsatellite regions. Classification
Three major groups of MSI H (microsatellite instability – MSI) cancers can be recognized by histopathological criteria:
right sided poorly differentiated cancers
right sided mucinous cancers
adenocarcinomas in any location showing any measurable level of intraepithelial lymphocyte (TIL)
The histopathological criteria are not sensitive enough to detect MSI from histology but researchers are trying to use artificial intelligence to predict MSI from histology. Screening
Genetic counseling and genetic testing are recommended for families that meet the Amsterdam criteria, preferably before the onset of colon cancer. Colon cancerColonoscopies are recommended as a preventative method of surveillance for individuals who have Lynch syndrome, or LS associated genes. Specifically, it is recommended that colonoscopies begin at ages 20–25 for MLH1 and MSH2 mutation carriers and 35 years for MSH6 and PMS2 mutation carriers. Colonoscopic surveillance should then be performed at a 1 2 year interval for Lynch Syndrome patients. For women with Lynch syndrome, a yearly CA 125 blood test can be used to screen for ovarian cancer, however there is limited data on the efficacy of this test in reducing mortality. Other cancers'''
There are also strategies for detecting other cancers early or reducing the chances of developing them that people with Lynch syndrome can discuss with their doctor, however their effectiveness is not clear. These options include:
Upper endoscopies to detect stomach and small bowel cancer every 3–5 years, starting at age 30 at the earliest (preferably in a research setting)Amsterdam I Criteria (all bullet points must be fulfilled): The Amsterdam I criteria were published in 1990; however, were felt to be insufficiently sensitive. Three or more family members with a confirmed diagnosis of colorectal cancer, one of whom is a first degree (parent, child, sibling) relative of the other two
Two successive affected generations
One or more colon cancers diagnosed under age 50 years
Familial adenomatous polyposis (FAP) has been excluded
The Amsterdam II criteria were developed in 1999 and improved the diagnostic sensitivity for Lynch syndrome by including cancers of the endometrium, small bowel, ureter and renal pelvis. Amsterdam Criteria II (all bullet points must be fulfilled):
There is an ongoing controversy over the benefit of 5 fluorouracil based adjuvant therapies for Lynch syndrome related colorectal tumours, particularly those in stages I and II. Anti PD 1 antibody therapy can be effective. Checkpoint blockade with anti PD 1 therapy is now preferred first line therapy for advanced Microsatellite Instability–High colorectal cancer.
Эпидемиология
Линч синдромының жалпы халық арасында мутацияларды тудыратын нақты таралуы әлі белгісіз, бірақ соңғы зерттеулерде оның таралуы 279 адамның бірінде немесе 0,35% құрайтыны бағаланған. Француз канадалықтары, исландиялықтар, африкалық американдықтар және ашкенази еврейлері сияқты белгілі бір топтарда бастапқы мутациялардың таралуы жоғары екені мәлім.
Терминология
Генри Т. Линч, Крейтон университетінің медициналық орталығының медицина профессоры, бұл синдромды 1966 жылы сипаттады. Ол өзінің алғашқы жұмысында бұл ауруды "қатерлі ісік отбасылық синдромы" деп атады. "Линч синдромы" термині 1984 жылы басқа авторлармен қолданылды; ал Линч 1985 жылы бұл жағдайды HNPCC деп атады. Содан бері екі термин де бірін-бірі алмастыра қолданылып келді, бірақ аурудың генетикасын түсінудегі жаңа жетістіктер HNPCC терминін қолдануды тоқтатты. Кейбір дереккөздер ДНҚ сәйкессіздігін түзетудегі ақаулар анықталған жағдайларда "Линч синдромы" терминін қолданады, ал Амстердам критерийлері орындалған, бірақ ДНҚ сәйкессіздігін түзетудегі ақаулар анықталмаған жағдайларда "отбасылық колоректальді қатерлі ісіктің X түрі" терминін қолданады. "X түріндегі" отбасыларда қатерлі ісіктердің жалпы көрініс беруі және колоректальді емес қатерлі ісіктерге шалдығу қаупі ДНҚ сәйкессіздігін түзетудегі жетіспеушілік анықталған отбасыларға қарағанда төмендеу болып келеді. Амстердам критерийлеріне сәйкес келетін адамдардың шамамен 35%-ында ДНҚ сәйкессіздігін түзету гендік мутациясы жоқ. Жағдайды одан да қиындататыны – "Бетесда нұсқаулары" деп белгілі критерийлер жиынтығының болуы.
Қоғам
Ақпарат және қолдау көрсететін бірнеше коммерциялық емес ұйым бар, оның ішінде Lynch Syndrome International, AliveAndKickn, Lynch Syndrome UK және Bowel Cancer UK. АҚШ-та Ұлттық Линч синдромына назар аудару күні 22 наурыз.