Стилле реакциясы: Органическая синтездегі химиялық процесі

Кіріспе

Органикалық синтезде қолданылатын химиялық реакция

Стилле реакциясы – органикалық синтезде кеңінен қолданылатын химиялық реакция. Бұл реакция екі органикалық топтың қосылуын қамтиды, олардың біреуі органотин қосылысы (органостанандар деп те аталады) түрінде болады. Екінші қосылу серігін әртүрлі органикалық электрофилдер қамтамасыз етеді. Стилле реакциясы – палладий катализдік реакциялардың бірі. : Аллил, алкенил, арил, бензил, ацил
: Галогенидтер (Cl, Br, I), псевдогалогенидтер (OTf, OPO(OR)2), OAc
Триалкилтинге байланысқан R1 тобы әдетте sp2 гибридтелген, оның ішінде винил және арил топтары кіреді. Бұл органостанандар ауа мен ылғалға тұрақты, сондай-ақ көптеген реагенттер коммерциялық түрде қолжетімді немесе әдебиет деректері бойынша синтезделуі мүмкін. Дегенмен, бұл қалайы реагенттері өте улы. X әдетте галогенид, мысалы, Cl, Br немесе I, бірақ трифлаттар, сульфонаттар және фосфаттар сияқты псевдогалогенидтер де қолданылуы мүмкін. Бірнеше шолулар жарияланған.

Тарих

Арил галоидтарымен органотин реагенттерінің палладиймен катализделген бірігуінің алғашқы мысалын Колин Эаборн 1976 жылы жариялады. Бұл реакция диарил өнімінің 7%-дан 53%-ға дейін шығыс берді. Бұл процесті 1977 жылы Тошихико Мигита ацил хлоридтерін алкил қалайы реагенттерімен біріктіруге кеңейтті, нәтижесінде 53%-дан 87% кетон өнімі алынды. 1977 жылы Мигита арил (С) және ацил (D) галоидтарымен аллил-қалайы реагенттерін біріктіру бойынша қосымша жұмыс жариялады. Аллил топтарының палладий катализаторына оңай көшу қабілеті реакцияларды төмен температурада жүргізуге мүмкіндік берді. Арил галоидтары үшін шығыс 4%-дан 100%-ға дейін, ал ацил галоидтары үшін 27%-дан 86%-ға дейін болды. Мигита мен Косугидің алғашқы үлесін көрсететін Stille реакциясы кейде Мигита–Косуги–Stille жұптасуы деп аталады. Джон Кеннет Стилл 1978 жылы әртүрлі алкил-қалайы реагенттерін көптеген арил және ацил галоидтарымен, қалыпты реакция жағдайында (76%–99%) әлдеқайда жақсы шығыспен біріктіру туралы хабарлады. Стилл 1980 жылдары осы кең және жұмсақ процесті қолдана отырып, көптеген кетондарды синтездеу бойынша жұмысын жалғастырды және осы трансформацияның механизмін анықтады. 1980 жылдардың ортасына қарай қалайыны қамтитын біріктіру реакциялары тақырыбында 65-тен астам мақала жарияланды, бұл реакцияның субстраттық ауқымын зерттеуді жалғастырды. Алғашқы зерттеулер алкил топтарын біріктіруге бағытталған, ал кейінгі жұмыстар винил, алкенил, арил және аллил органостананды галоидтармен синтетикалық жағынан пайдалы біріктіруді қамтиды. Осы органотин реагенттерінің ауаға тұрақтылығы және синтездеу оңайлығынан Stille реакциясы органикалық синтезде кең таралды. Каталитикалық цикл палладий катализаторына галоид немесе псевдогалоидтың (2) оксидативтік қосылуын (1), 3 органотин реагентімен (4) трансметалдауын және 5 редуктивтік жоюын біріктірілген өнімді (7) және регенерацияланған палладий катализаторын (1) алу үшін қамтиды. Дегенмен, Stille жұптасуының егжей-тегжейлі механизмі өте күрделі және көптеген реакциялық жолдар арқылы жүруі мүмкін. Басқа палладиймен катализделетін біріктіру реакциялары сияқты, белсенді палладий катализаторы 14 электронды Pd(0) кешені деп есептеледі, оны әртүрлі жолдармен жасауға болады. 18 немесе 16 электронды Pd(0) көзін пайдалану, мысалы, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2 активті түрлерді қалыптастыру үшін лигандтардың диссоциациясына ұшырауы мүмкін. Екінші, лигандсыз палладийге фосфиндерді қосуға болады. Соңында, суретте көрсетілгендей, Pd(II) көзінің (8) (Pd(OAc)2, PdCl2(MeCN)2, PdCl2(PPh3)2, BnPdCl(PPh3)2 және т.б.) қосылған фосфин лигандтары немесе органотин реагенттерімен тотығуы да жиі кездеседі. Кейбір жағдайларда, әсіресе sp3 гибридтелген органогалид қолданылғанда, SN2 типті механизм басым болады, бірақ бұл әдебиетте жиі кездеспейді. Изомеризацияның артықшылығының бірнеше себебі бар. Біріншіден, бұл процестерде фосфиндер сияқты ірі лигандтар жиынтығы қолданылады және олардың бір-біріне қатысты цис бағытын қабылдауы өте қолайсыз, нәтижесінде изомерлендіру қолайлы транс өнімге айналады. Бұл теория бойынша палладий – гипервалентті түр. Сондықтан R1 және транс лиганд бір-бірімен транс болу арқылы бір палладий орбиталымен байланысу үшін бәсекелеседі. Бұл 4 электронды 3 орталық байланысы екі күшті донорлық топ бар болғанда әлсіз болады, олар палладий орбиталы үшін қатты бәсекелеседі. Кез келген қалыпты қолданылатын лигандпен салыстырғанда, C донор R1 лигандінің транс әсері әлдеқайда жоғары. Бұл транс әсері – бір-бірімен бәсекелесетін транс лигандтардың палладий орбиталы үшін қалай бәсекелесетінін өлшейтін өлшем. Әдеттегі лигандтар жиынтығы, фосфиндер және C донорлары (R1) екеуі де жұмсақ лигандтар, яғни олар палладийге берік байланыстар жасайды және байланысу үшін бір-бірімен қатты бәсекелеседі. Галидтер немесе псевдогалидтер электронегативтілігі әлдеқайда жоғары болғандықтан, олардың палладиймен байланысы жоғары поляризацияланады, олардың көпшілігі X тобындағы электрон тығыздығына ие, бұл оларды төмен транс эффектті лигандтар етеді. Сондықтан R1 тобының X-ке транс болуы өте қолайлы болады, өйткені R1 тобы палладийге мықты байланыс жасай алады. Біріншіден, органостаннан бастапқыда трансметалл кешеніне қосылғанда, Х тобы палладийге қосымша қалайымен үйлестіре алады, циклдық ауысу жағдайын тудырады. Бұл аддуктың ыдырауы R3Sn X-тің жоғалуына және R1 және R2 цис қатынаста болатын үш валентті палладий кешенінің жоғалуына әкеледі. Тағы бір жиі кездесетін механизм жоғарыда көрсетілгендей транс-палладий кешеніне органостананның бастапқы қосылуын қамтиды; бірақ бұл жағдайда, Х тобы қалайымен үйлеспейді, ашық ауысу жағдайын тудырады. α-көміртегі қалайыға қатысты палладийға шабуылданғаннан кейін, қалайы кешені оң зарядпен кетеді. Суретте көрсетілгендей, қос байланыс қалайымен үйлесетін болса, ол R2 болып табылады, яғни кез келген алкенил, аллил немесе арил тобы. Сонымен қатар, X тобы механизм кезінде кез келген уақытта диссоциацияланып, соңында Sn+ кешенімен байланыса алады. Тығыздық функционалдық теория есептеулері ашық механизм егер 2 лиганд палладийге байланысты болса және X тобы кетсе, ал циклдық механизм егер лиганд трансметалдаудан бұрын диссоциацияланса, ықтимал екенін болжайды. Сондықтан, трифлаттар сияқты жақсы кетіп қалатын топтар полюстік еріткіштерде циклдық ауысу жағдайын ұсынады, ал ірі фосфин лигандтары ашық ауысу жағдайын ұсынады. Біріншіден, трансметалдау қадамынан алынған 16 электронды төрт валентті аралық квадрат жазықтық кешеннен көмексіз редуктивтік жоюға ұшырауы мүмкін. Бұл реакция екі қадамда жүреді: біріншіден, редуктивтік жою, содан кейін R1 және R2 арасындағы жаңа сигма байланысының металға қосылуы, соңында біріктірілген өнімді шығару. Жоғары шығыс пен айналым жылдамдығымен реакцияны жүзеге асыру үшін қай лигандтар ең жақсы екенін анықтау қиын болуы мүмкін. Себебі оксидативтік қосылу электронға бай металды қажет етеді, сондықтан электрон беретін лигандтарды ұсынады. Дегенмен, электрон тапшы металл трансметалдау және редуктивтік жою қадамдары үшін қолайлырақ, сондықтан электронды тартып алатын лигандтар осында ең жақсы. Сондықтан, оңтайлы лигандтар жиынтығы қолданылатын нақты субстраттар мен жағдайларға өте байланысты. Бұл трансметалдау қадамының жылдамдық шектеуші қадамын және механизмін өзгерте алады. Әдетте, орташа донорлыққа ие лигандтар, мысалы, фосфиндер қолданылады. Три 2 фурилфосфин немесе трифенил арсени сияқты орташа электрон тапшы лигандтар қолданылғанда жылдамдық артуын байқауға болады. Сонымен қатар, жоғары донорлық санына ие лигандтар біріктіру реакцияларын баяулатуы немесе тежеуі мүмкін. Бұл байқаулар Stille реакциясы үшін жылдамдық шектеуші қадам әдетте трансметалдау екенін көрсетеді. Литий хлориді X тобы палладийден диссоциацияланған жағдайларда (яғни, ашық механизм) жылдамдықты арттырушы күшті күш екені анықталды. Хлорид ионы палладийдегі X тобын ығыстырып, катализаторды трансметалдау үшін белсендірек етеді немесе Pd(0) аддуктына координацияланып, оксидативтік қосылуды жеделдетеді деп есептеледі. Сонымен қатар, LiCl тұзы еріткіштің полюстігін арттырады, бұл бұл әдетте аниондық лигандтың (-Cl, -Br, -OTf және т.б.) кетуін жеңілдетеді. Бұл қосымдық зат THF сияқты еріткіш қолданылғанда қажет; бірақ, NMP сияқты полюстік еріткішті пайдалану бұл тұз қосымдылығын алмастыра алады. Дегенмен, жұптасудың трансметалдау қадамы циклдық механизм арқылы жүргенде, литий хлоридін қосу жылдамдықты азайтуы мүмкін. Циклдық механизмде фосфин сияқты бейтарап лиганд аниондық X тобының орнына диссоциациялануы керек. Соңында, фторид иондарының көздері, мысалы, цезий фториді де каталитикалық циклға әсер етеді. Біріншіден, фторид органотрифлаттардың реакцияларының жылдамдығын арттыра алады, мүмкін литий хлориді сияқты әсермен. Сонымен қатар, фторид иондары қалайыны...

The first example of a palladium catalyzed coupling of aryl halides with organotin reagents was reported by Colin Eaborn in 1976. This reaction yielded from 7% to 53% of diaryl product. This process was expanded to the coupling of acyl chlorides with alkyl tin reagents in 1977 by Toshihiko Migita, yielding 53% to 87% ketone product. In 1977, Migita published further work on the coupling of allyl tin reagents with both aryl (C) and acyl (D) halides. The greater ability of allyl groups to migrate to the palladium catalyst allowed the reactions to be performed at lower temperatures. Yields for aryl halides ranged from 4% to 100%, and for acyl halides from 27% to 86%. Reflecting the early contributions of Migita and Kosugi, the Stille reaction is sometimes called the Migita–Kosugi–Stille coupling. John Kenneth Stille subsequently reported the coupling of a variety of alkyl tin reagents in 1978 with numerous aryl and acyl halides under mild reaction conditions with much better yields (76%–99%). Stille continued his work in the 1980s on the synthesis of a multitude of ketones using this broad and mild process and elucidated a mechanism for this transformation. By the mid 1980s, over 65 papers on the topic of coupling reactions involving tin had been published, continuing to explore the substrate scope of this reaction. While initial research in the field focused on the coupling of alkyl groups, most future work involved the much more synthetically useful coupling of vinyl, alkenyl, aryl, and allyl organostannanes to halides. Due to these organotin reagent's stability to air and their ease of synthesis, the Stille reaction became common in organic synthesis. The catalytic cycle involves an oxidative addition of a halide or pseudohalide (2) to a palladium catalyst (1), transmetalation of 3 with an organotin reagent (4), and reductive elimination of 5 to yield the coupled product (7) and the regenerated palladium catalyst (1). However, the detailed mechanism of the Stille coupling is extremely complex and can occur via numerous reaction pathways. Like other palladium catalyzed coupling reactions, the active palladium catalyst is believed to be a 14 electron Pd(0) complex, which can be generated in a variety of ways. Use of an 18 or 16 electron Pd(0) source |Pd(PPh3)4, |Pd(dba)2 can undergo ligand dissociation to form the active species. Second, phosphines can be added to ligandless palladium(0). Finally, as pictured, reduction of a Pd(II) source (8) |(Pd(OAc)2, |PdCl2(MeCN)2, |PdCl2(PPh3)2, |BnPdCl(PPh3)2, etc.) by added phosphine ligands or organotin reagents is also common
In some cases, especially when an sp3 hybridized organohalide is used, an SN2 type mechanism tends to prevail, yet this is not as commonly seen in the literature. There are multiple reasons why isomerization is favored here. First, a bulky ligand set is usually used in these processes, such as phosphines, and it is highly unfavorable for them to adopt a cis orientation relative to each other, resulting in isomerization to the more favorable trans product. Under this theory, palladium is a hypervalent species. Hence R1 and the trans ligand, being trans to each other, will compete with one palladium orbital for bonding. This 4 electron 3 center bond is weakest when two strong donating groups are present, which heavily compete for the palladium orbital. Relative to any ligand normally used, the C donor R1 ligand has a much higher trans effect. This trans influence is a measure of how competitive ligands trans to each other will compete for palladium's orbital. The usual ligand set, phosphines, and C donors (R1) are both soft ligands, meaning that they will form strong bonds to palladium, and heavily compete with each other for bonding. Since halides or pseudohalides are significantly more electronegative, their bonding with palladium will be highly polarized, with most of the electron density on the X group, making them low trans effect ligands. Hence, it will be highly favorable for R1 to be trans to X, since the R1 group will be able to form a stronger bond to the palladium. First, when the organostannane initially adds to the trans metal complex, the X group can coordinate to the tin, in addition to the palladium, producing a cyclic transition state. Breakdown of this adduct results in the loss of R3Sn X and a trivalent palladium complex with R1 and R2 present in a cis relationship. Another commonly seen mechanism involves the same initial addition of the organostannane to the trans palladium complex as seen above; however, in this case, the X group does not coordinate to the tin, producing an open transition state. After the α carbon relative to tin attacks the palladium, the tin complex will leave with a net positive charge. In the scheme below, please note that the double bond coordinating to tin denotes R2, so any alkenyl, allyl, or aryl group. Furthermore, the X group can dissociate at any time during the mechanism and bind to the Sn+ complex at the end. Density functional theory calculations predict that an open mechanism will prevail if the 2 ligands remain attached to the palladium and the X group leaves, while the cyclic mechanism is more probable if a ligand dissociates prior to the transmetalation. Hence, good leaving groups such as triflates in polar solvents favor the cyclic transition state, while bulky phosphine ligands will favor the open transition state. First, the 16 electron tetravalent intermediate from the transmetalation step can undergo unassisted reductive elimination from a square planar complex. This reaction occurs in two steps: first, the reductive elimination is followed by coordination of the newly formed sigma bond between R1 and R2 to the metal, with ultimate dissociation yielding the coupled product. Optimizing which ligands are best at carrying out the reaction with high yield and turnover rate can be difficult. This is because the oxidative addition requires an electron rich metal, hence favoring electron donating ligands. However, an electron deficient metal is more favorable for the transmetalation and reductive elimination steps, making electron withdrawing ligands the best here. Therefore, the optimal ligand set heavily depends on the individual substrates and conditions used. These can change the rate determining step, as well as the mechanism for the transmetalation step. Normally, ligands of intermediate donicity, such as phosphines, are utilized. Rate enhancements can be seen when moderately electron poor ligands, such as tri 2 furylphosphine or triphenylarsenine are used. Likewise, ligands of high donor number can slow down or inhibit coupling reactions. These observations imply that normally, the rate determining step for the Stille reaction is transmetalation. Lithium chloride has been found to be a powerful rate accelerant in cases where the X group dissociates from palladium (i. e. the open mechanism). The chloride ion is believed to either displace the X group on the palladium making the catalyst more active for transmetalation or by coordination to the Pd(0) adduct to accelerate the oxidative addition. Also, LiCl salt enhances the polarity of the solvent, making it easier for this normally anionic ligand (–Cl, –Br, –OTf, etc.) to leave. This additive is necessary when a solvent like THF is used; however, utilization of a more polar solvent, such as NMP, can replace the need for this salt additive. However, when the coupling's transmetalation step proceeds via the cyclic mechanism, addition of lithium chloride can actually decrease the rate. As in the cyclic mechanism, a neutral ligand, such as phosphine, must dissociate instead of the anionic X group. Finally, sources of fluoride ions, such as cesium fluoride, also effect on the catalytic cycle. First, fluoride can increase the rates of reactions of organotriflates, possibly by the same effect as lithium chloride. Furthermore, fluoride ions can act as scavengers for tin byproducts, making them easier to remove via filtration. Vinyl triflates are also sometimes used. Some reactions require the addition of LiCl and others are slowed down, implying that two mechanistic pathways are present. Aryl triflates and sulfonates are also couple to a wide variety of organostannane reagents. Triflates tend to react comparably to bromides in the Stille reaction. However, it is sometimes difficult to introduce acyl chloride functional groups into large molecules with sensitive functional groups. An alternative developed to this process is the Stille carbonylative cross coupling reaction, which introduces the carbonyl group via carbon monoxide insertion. Alkenyl epoxides (adjacent epoxides and alkenes) can also undergo this same coupling through an η3 transition state as, opening the epoxide to an alcohol. While allylic and benzylic acetates are commonly used, propargylic acetates are unreactive with organostannanes. Stannane reagents can be synthesized by the reaction of a Grignard or organolithium reagent with trialkyltin chlorides. For example, vinyltributyltin is prepared by the reaction of vinylmagnesium bromide with tributyltin chloride. Hydrostannylation of alkynes or alkenes provides many derivatives. Organotin reagents are air and moisture stable. Some reactions can even take place in water. They can be purified by chromatography. They are tolerant to most functional groups. Some organotin compounds are heavily toxic, especially trimethylstannyl derivatives. Arylstannane reagents are also common and both electron donating and electron withdrawing groups actually increase the rate of the transmetalation. This again implies that two mechanisms of transmetalation can occur. The only limitation to these reagents are substituents at the ortho position as small as methyl groups can decrease the rate of reaction. A wide variety of heterocycles (see Electrophile section) can also be used as coupling partners (see example with a thiazole ring below). Alkynylstannanes, the most reactive of stannanes, have also been used in Stille couplings. They are not usually needed as terminal alkynes can couple directly to palladium catalysts through their C H bond via Sonogashira coupling. Allylstannanes have been reported to have worked, yet difficulties arise, like with allylic halides, with the difficulty in control regioselectivity for α and γ addition. Distannane and acyl stannane reagents have also been used in Stille couplings. However, the most widespread use of the Stille reaction is its use in organic syntheses, and specifically, in the synthesis of natural products.

Табиғи өнімнің жалпы синтезі

Ларри Оверманның 19 қадамдық энантиоселективті тотал синтезі квадригемин С екі реттік Стилле кросс-метатез реакциясын қамтиды. Кешенді органостанан екі арил йодид тобына қосылады. Екі рет Heck циклданудан кейін өнімге қол жеткізіледі. Панек антибиотик ансамицині (+) микотриенолдың 32 қадамдық энантиоселективті толық синтезі соңғы сатыда тандемді Стилле типіндегі макроциклді жұптастыруды пайдаланады. Мұнда органостанан алькенге жалғанған екі терминалды трибутил қақтал тобына ие. Бұл органостанан сызықтық бастапқы материалдың екі шетін макроциклге "тігіп", процесте жетіспейтін екі метилен бірлігін қосады. Ароматты ядроны керик аммоний нитраты (CAN) арқылы тотықтырғаннан кейін және фторсутекті қышқылмен қорғауды жойғаннан кейін, табиғи өнім 3 қадам үшін 54% өнімділікпен алынады. Стивен Ф. Мартин және әріптестерінің 21 қадамдық энантиоселективті толық синтезі манзаминнің ісікке қарсы алкалоиды Ircinal A үшін Стилле/Дильс-Альдер реакциясын қолданады. Винилбромидке алкен тобы қосылады, содан кейін қосылған алкен мен пирролидин сақинасындағы алкен арасында in situ Дильс-Альдер циклоаддициясы жүзеге асырылады. Сансыз көп басқа толық синтездер Стилле реакциясын пайдаланады, соның ішінде оксазоломицин, ланкацидин С, онамид А, каликлин А, лепицидин А, рипостатин А және люцилактаен. Төмендегі суретте соңғы табиғи өнім, органохалид (көк), органостанан (қызыл) және түзілген байланыс (жасыл және шеңберленген) көрсетілген. Осы мысалдардан Stille реакциясын синтездің бастапқы кезеңдерінде (оксазоломицин және каликлин А), конвергентті жолдың соңында (онамид А, ланкацидин С, рипостатин А) немесе ортасында (лепцидин А және люцилактаен) қолдануға болатыны көрінеді. Рипостатин А синтезі екі бірдей Стилле жұптасуынан және содан кейін сақина жабылатын метатезден тұрады. Люцилактаен синтезі бір жағында боран, екінші жағында станнан бар орталық бөлікке ие, бұл Стилле реакциясын, содан кейін Сузуки жұптасуын жүргізуге мүмкіндік береді.

Larry Overman's 19 step enantioselective total synthesis of quadrigemine C involves a double Stille cross metathesis reaction. The complex organostannane is coupled onto two aryl iodide groups. After a double Heck cyclization, the product is achieved. Panek's 32 step enantioselective total synthesis of ansamycin antibiotic (+) mycotrienol makes use of a late stage tandem Stille type macrocycle coupling. Here, the organostannane has two terminal tributyl tin groups attacked to an alkene. This organostannane "stitches" the two ends of the linear starting material into a macrocycle, adding the missing two methylene units in the process. After oxidation of the aromatic core with ceric ammonium nitrate (CAN) and deprotection with hydrofluoric acid yields the natural product in 54% yield for the 3 steps. Stephen F. Martin and coworkers' 21 step enantioselective total synthesis of the manzamine antitumor alkaloid Ircinal A makes use of a tandem one pot Stille/Diels Alder reaction. An alkene group is added to vinyl bromide, followed by an in situ Diels Alder cycloaddition between the added alkene and the alkene in the pyrrolidine ring. Numerous other total syntheses utilize the Stille reaction, including those of oxazolomycin, lankacidin C, onamide A, calyculin A, lepicidin A, ripostatin A, and lucilactaene. The image below displays the final natural product, the organohalide (blue), the organostannane (red), and the bond being formed (green and circled). From these examples, it is clear that the Stille reaction can be used both at the early stages of the synthesis (oxazolomycin and calyculin A), at the end of a convergent route (onamide A, lankacidin C, ripostatin A), or in the middle (lepicidin A and lucilactaene). The synthesis of ripostatin A features two concurrent Stille couplings followed by a ring closing metathesis. The synthesis of lucilactaene features a middle subunit, having a borane on one side and a stannane on the other, allowing for Stille reactionfollowed by a subsequent Suzuki coupling.

Тыныш карбонилятивті қиылысу

Stille жұптастығының кең таралған өзгерісі – R1 және R2 арасына карбонил тобын енгізу болып табылады, бұл кетондарды түзетін тиімді тәсіл. Бұл процеске алғашқыда Мигита мен Стилл (тарихқа қараңыз) органостананды ацилхлоридтермен жұптастыруды зерттегендегідей ұқсас. Дегенмен, мұндай топтар әрқашан қолжетімді болып қана қоймай, оларды түзету қиынға түсуі мүмкін, әсіресе сезімтал функционалдық топтардың болуында. Сонымен қатар, олардың жоғары реакциялық белсенділігін бақылау да қиындық тудыруы мүмкін. Stille карбонилятивті кросс-жұптастыру Stille жұптастырудағыдай жағдайларды қолданады, бірақ көміртек монооксиді (CO) атмосферасы қолданылады. CO бастапқы тотығу қосылысынан кейін палладий катализаторымен (9) координациялануы мүмкін, содан кейін Pd-R1 байланысына (10) CO енгізіліп, нәтижесінде кетонға (12) редуктивті жою жүзеге асырылады. Трансметалдану кезеңі әдетте жылдамдық шектеуші кезең болып табылады. Джорджо Ортар және авторлар тобы Stille карбонилятивті кросс-жұптастыруды бензофенон фосфорларын синтездеу үшін қалай пайдалануға болатынын зерттеді. Бұл фосфорлар 4 бензоил-L-фенилаланин пептидтеріне енгізіліп, олардың фотоаффиниттік белгілеу қасиеттерін пайдаланып, әртүрлі пептид-белок өзара әрекеттесуін зерттеуге қолданылды. Луи Хегедустың 16 қадамдық рацемиялық тотал синтезі 11 мүшелі макроциклді түзету үшін соңғы қадам ретінде Stille карбонилятивті кросс-жұптастыруын қамтыды. Галоидтың орнына винил трифлаты жұптастырушы компонент ретінде қолданылды.

StilleKelly жалғауы

1976 жылы Eaborn-ның арилхалидтер мен дистаннандардан арилстанан түзетін алғашқы жарияланымын пайдаланып, Т. Росс Келли бұл процесті арилхалидтердің ішмолекулалық жұпталуына қолданды. Бұл тандемді станилдеу/арил галоидты жұптастыру әртүрлі дигидрофенантрендерді синтездеу үшін қолданылды. Құрылатын ішкі сақиналардың көпшілігі 5 немесе 6 мүшелі, алайда макроциклизацияның кейбір жағдайлары да хабарланған. Қалыпты Stille жұпталудан айырмашылығы, хлор галоген ретінде жұмыс істемейді, бұл мүмкін, галогендер қатарындағы оның төмен реакциялық белсенділігіне байланысты (оның қысқа байланыс ұзындығы және жоғары байланыс энергиясы тотықтырғыш қосылу арқылы оны үзуді қиындатады). Төмендегі схеманың ортасынан бастап сағат тілімен жүргенде, палладий катализаторы (1) ең реактивті C-X байланысына (13) тотықтырғыш қосылу арқылы қосылып 14-ті түзеді, содан кейін дистаннанмен (15) трансметаллану арқылы 16 және редуктивті жою арқылы арилстаннан (18) алынады. Жаңартылған палладий катализаторы (1) 18-дің екінші C-X байланысына 19 түрінде тотықтырғыш қосылу арқылы қосылуы мүмкін, содан кейін ішмолекулалық трансметаллану арқылы 20 және редуктивті жою арқылы жұптасқан өнім (22) алынады.