Реакция Стилле: применение в органическом синтезе

Введение

Химическая реакция, используемая в органическом синтезе

Реакция Стилле – это химическая реакция, широко используемая в органическом синтезе. Реакция включает в себя сочетание двух органических групп, одна из которых представлена в виде органооловянного соединения (также известного как органостанан). Различные органические электрофилы выступают в качестве второго партнера для сочетания. Реакция Стилле является одной из многих реакций кросс-сочетания, катализируемых палладием. : аллил, алкенил, арил, бензил, ацил
: галогениды (Cl, Br, I), псевдогалогениды (OTf, OPO(OR)2), OAc
Группа R1, присоединенная к триалкилолову, обычно sp2-гибридизована, включая винильные и арильные группы. Эти органостананны также стабильны к воздействию воздуха и влаги, и многие из этих реагентов либо доступны в продаже, либо могут быть синтезированы по литературным данным. Однако эти оловянные реагенты, как правило, обладают высокой токсичностью. X обычно является галогенидом, таким как Cl, Br или I, но также могут использоваться псевдогалогениды, такие как трифлаты, сульфонаты и фосфаты. Было опубликовано несколько обзоров.

История

Первый пример палладий-катализируемого сочетания арилгалогенидов с органооловянными реагентами был сообщен Колином Эборном в 1976 году. Эта реакция давала от 7% до 53% диарильного продукта. В 1977 году Тошихико Мигита расширил этот процесс до сочетания ацилхлоридов с алкилооловянными реагентами, получая от 53% до 87% кетонного продукта. В 1977 году Мигита опубликовал дальнейшие работы по сочетанию аллилооловянными реагентами с арил(C) и ацил(D) галогенидами. Большая способность аллильных групп мигрировать к палладиевому катализатору позволила проводить реакции при более низких температурах. Выходы для арилгалогенидов варьировались от 4% до 100%, а для ацилгаллогенидов – от 27% до 86%. В связи с ранними вкладами Мигиты и Косуги реакцию Стилле иногда называют сочетанием Мигиты–Косуги–Стилле. Джон Кеннет Стилле впоследствии сообщил о сочетании различных алкилооловянными реагентами в 1978 году с многочисленными арил- и ацилгаллогенидами в мягких реакционных условиях с гораздо лучшими выходами (76%–99%). Стилле продолжил свою работу в 1980-х годах по синтезу множества кетонов, используя этот широкий и мягкий процесс, и установил механизм этого превращения. К середине 1980-х годов было опубликовано более 65 статей на тему реакций сочетания с участием олова, продолжая исследовать область субстратов этой реакции. Хотя первоначальные исследования в этой области были сосредоточены на сочетании алкильных групп, большая часть последующих работ была посвящена гораздо более синтетически полезному сочетанию винил-, алкенил-, арил- и аллилооловян с галогенидами. Благодаря стабильности этих органооловянных реагентов на воздухе и простоте их синтеза реакция Стилле стала распространенной в органическом синтезе. Каталитический цикл включает окислительное присоединение галогенида или псевдогалогенида (2) к палладиевому катализатору (1), трансметаллирование 3 с органооловянным реагентом (4) и восстановительное элиминирование 5 с образованием соединенного продукта (7) и регенерированного палладиевого катализатора (1). Однако детальный механизм сочетания Стилле чрезвычайно сложен и может протекать по многочисленным реакционным путям. Как и другие палладий-катализируемые реакции сочетания, активный палладиевый катализатор, как полагают, представляет собой 14-электронный комплекс Pd(0), который может быть получен различными способами. Использование источника Pd(0) с 18 или 16 электронами, |Pd(PPh3)4|, |Pd(dba)2|, может приводить к диссоциации лиганда с образованием активного вида. Во-вторых, к безлигандному палладию(0) можно добавлять фосфины. Наконец, как показано на рисунке, восстановление источника Pd(II) (8) |(Pd(OAc)2, |PdCl2(MeCN)2, |PdCl2(PPh3)2, |BnPdCl(PPh3)2 и т.д.) добавленными фосфиновыми лигандами или органооловянными реагентами также является распространенным явлением. В некоторых случаях, особенно при использовании sp3-гибридизированного органогалогенида, преобладает механизм типа SN2, однако это не так часто встречается в литературе. Существует несколько причин, по которым изомеризация здесь предпочтительна. Во-первых, в этих процессах обычно используется объемный набор лигандов, таких как фосфины, и для них крайне неблагоприятно принимать цис-ориентацию относительно друг друга, что приводит к изомеризации в более благоприятный транс-продукт. Согласно этой теории, палладий является гипервалентным видом. Следовательно, R1 и транс-лиганд, находясь транс друг к другу, будут конкурировать за одну палладиевую орбиталь для связывания. Эта 4-электронная 3-центровая связь является наиболее слабой, когда присутствуют две сильные донорные группы, которые сильно конкурируют за палладиевую орбиталь. По сравнению с любым обычно используемым лигандом, лиганд R1 донора C имеет гораздо более высокий транс-эффект. Это транс-влияние является мерой того, насколько конкурентные лиганды транс друг к другу будут конкурировать за палладиевую орбиталь. Обычный набор лигандов, фосфины и доноры C (R1), являются мягкими лигандами, что означает, что они будут образовывать прочные связи с палладием и сильно конкурировать друг с другом за связывание. Поскольку галогениды или псевдогалогениды значительно более электроотрицательны, их связь с палладием будет сильно поляризована, при этом большая часть электронной плотности будет находиться в группе X, что делает их лигандами с низким транс-эффектом. Следовательно, будет очень выгодно, чтобы R1 был транс к X, поскольку группа R1 сможет сформировать более прочную связь с палладием. Во-первых, когда органооловян добавляется к транс-металлическому комплексу, группа X может координироваться с оловом, в дополнение к палладию, образуя циклический переходный состояние. Разложение этого аддукта приводит к потере R3SnX и трехвалентного комплекса палладия с R1 и R2 в цис-расположении. Другой часто встречающийся механизм включает то же начальное присоединение органооловяна к транс-палладиевому комплексу, как описано выше; однако в этом случае группа X не координируется с оловом, образуя открытое переходное состояние. После того, как α-углерод относительно олова атакует палладий, олововый комплекс уходит с чистым положительным зарядом. На схеме ниже обратите внимание, что двойная связь, координирующаяся с оловом, обозначает R2, то есть любую винильную, аллильную или арильную группу. Кроме того, группа X может диссоциировать в любой момент в ходе механизма и связываться с Sn+-комплексом в конце. Расчеты теории функционала плотности предсказывают, что открытый механизм преобладает, если 2 лиганда остаются присоединенными к палладию, а группа X уходит, в то время как циклический механизм более вероятен, если лиганд диссоциирует до трансметаллирования. Следовательно, хорошие уходящие группы, такие как трифлаты в полярных растворителях, благоприятствуют циклическим переходным состояниям, в то время как объемные фосфиновые лиганды благоприятствуют открытым переходным состояниям. Во-первых, 16-электронный тетравалентный интермедиат из стадии трансметаллирования может подвергаться восстановительному элиминированию из квадратной плоской структуры без посторонней помощи. Эта реакция происходит в два этапа: сначала восстановительное элиминирование, за которым следует координация вновь образованной сигма-связи между R1 и R2 с металлом, с последующей диссоциацией, приводящей к образованию соединенного продукта. Оптимизация того, какие лиганды лучше всего подходят для проведения реакции с высоким выходом и скоростью оборота, может быть затруднительной. Это связано с тем, что окислительное присоединение требует металла, богатого электронами, следовательно, благоприятствуя электронодонорным лигандам. Однако металл, обедненный электронами, более благоприятен для стадий трансметаллирования и восстановительного элиминирования, что делает электроноакцепторные лиганды лучшими здесь. Поэтому оптимальный набор лигандов сильно зависит от используемых субстратов и условий. Они могут изменить стадию, определяющую скорость, а также механизм стадии трансметаллирования. Обычно используются лиганды со средней донорностью, такие как фосфины. Увеличение скорости можно наблюдать при использовании умеренно электронодефицитных лигандов, таких как три-2-фурилфосфин или трифениларсенин. Аналогичным образом, лиганды с высоким числом доноров могут замедлять или ингибировать реакции сочетания. Эти наблюдения позволяют предположить, что обычно стадией, определяющей скорость реакции Стилле, является трансметаллирование. Было обнаружено, что хлорид лития является мощным ускорителем скорости в случаях, когда группа X диссоциирует от палладия (т.е. открытый механизм). Считается, что ион хлора вытесняет группу X на палладии, делая катализатор более активным для трансметаллирования, или координируется с Pd(0)-аддуктом для ускорения окислительного присоединения. Кроме того, соль LiCl повышает полярность растворителя, облегчая уход этого обычно анионного лиганда (-Cl, -Br, -OTf и т.д.). Эта добавка необходима при использовании такого растворителя, как ТГФ; однако использование более полярного растворителя, такого как NMP, может заменить необходимость этой солевой добавки. Однако, когда стадия трансметаллирования сочетания протекает по циклическому механизму, добавление хлорида лития может фактически снизить скорость. Поскольку в циклическом механизме нейтральный лиганд, такой как фосфин, должен диссоциировать вместо анионной группы X. Наконец, источники ионов фтора, такие как фторид цезия, также влияют на каталитический цикл. Во-первых, фторид может увеличить скорость реакций органотрифлатов, возможно, за счет того же эффекта, что и хлорид лития. Кроме того, ионы фтора могут выступать в качестве поглотителей олова...

The first example of a palladium catalyzed coupling of aryl halides with organotin reagents was reported by Colin Eaborn in 1976. This reaction yielded from 7% to 53% of diaryl product. This process was expanded to the coupling of acyl chlorides with alkyl tin reagents in 1977 by Toshihiko Migita, yielding 53% to 87% ketone product. In 1977, Migita published further work on the coupling of allyl tin reagents with both aryl (C) and acyl (D) halides. The greater ability of allyl groups to migrate to the palladium catalyst allowed the reactions to be performed at lower temperatures. Yields for aryl halides ranged from 4% to 100%, and for acyl halides from 27% to 86%. Reflecting the early contributions of Migita and Kosugi, the Stille reaction is sometimes called the Migita–Kosugi–Stille coupling. John Kenneth Stille subsequently reported the coupling of a variety of alkyl tin reagents in 1978 with numerous aryl and acyl halides under mild reaction conditions with much better yields (76%–99%). Stille continued his work in the 1980s on the synthesis of a multitude of ketones using this broad and mild process and elucidated a mechanism for this transformation. By the mid 1980s, over 65 papers on the topic of coupling reactions involving tin had been published, continuing to explore the substrate scope of this reaction. While initial research in the field focused on the coupling of alkyl groups, most future work involved the much more synthetically useful coupling of vinyl, alkenyl, aryl, and allyl organostannanes to halides. Due to these organotin reagent's stability to air and their ease of synthesis, the Stille reaction became common in organic synthesis. The catalytic cycle involves an oxidative addition of a halide or pseudohalide (2) to a palladium catalyst (1), transmetalation of 3 with an organotin reagent (4), and reductive elimination of 5 to yield the coupled product (7) and the regenerated palladium catalyst (1). However, the detailed mechanism of the Stille coupling is extremely complex and can occur via numerous reaction pathways. Like other palladium catalyzed coupling reactions, the active palladium catalyst is believed to be a 14 electron Pd(0) complex, which can be generated in a variety of ways. Use of an 18 or 16 electron Pd(0) source |Pd(PPh3)4, |Pd(dba)2 can undergo ligand dissociation to form the active species. Second, phosphines can be added to ligandless palladium(0). Finally, as pictured, reduction of a Pd(II) source (8) |(Pd(OAc)2, |PdCl2(MeCN)2, |PdCl2(PPh3)2, |BnPdCl(PPh3)2, etc.) by added phosphine ligands or organotin reagents is also common
In some cases, especially when an sp3 hybridized organohalide is used, an SN2 type mechanism tends to prevail, yet this is not as commonly seen in the literature. There are multiple reasons why isomerization is favored here. First, a bulky ligand set is usually used in these processes, such as phosphines, and it is highly unfavorable for them to adopt a cis orientation relative to each other, resulting in isomerization to the more favorable trans product. Under this theory, palladium is a hypervalent species. Hence R1 and the trans ligand, being trans to each other, will compete with one palladium orbital for bonding. This 4 electron 3 center bond is weakest when two strong donating groups are present, which heavily compete for the palladium orbital. Relative to any ligand normally used, the C donor R1 ligand has a much higher trans effect. This trans influence is a measure of how competitive ligands trans to each other will compete for palladium's orbital. The usual ligand set, phosphines, and C donors (R1) are both soft ligands, meaning that they will form strong bonds to palladium, and heavily compete with each other for bonding. Since halides or pseudohalides are significantly more electronegative, their bonding with palladium will be highly polarized, with most of the electron density on the X group, making them low trans effect ligands. Hence, it will be highly favorable for R1 to be trans to X, since the R1 group will be able to form a stronger bond to the palladium. First, when the organostannane initially adds to the trans metal complex, the X group can coordinate to the tin, in addition to the palladium, producing a cyclic transition state. Breakdown of this adduct results in the loss of R3Sn X and a trivalent palladium complex with R1 and R2 present in a cis relationship. Another commonly seen mechanism involves the same initial addition of the organostannane to the trans palladium complex as seen above; however, in this case, the X group does not coordinate to the tin, producing an open transition state. After the α carbon relative to tin attacks the palladium, the tin complex will leave with a net positive charge. In the scheme below, please note that the double bond coordinating to tin denotes R2, so any alkenyl, allyl, or aryl group. Furthermore, the X group can dissociate at any time during the mechanism and bind to the Sn+ complex at the end. Density functional theory calculations predict that an open mechanism will prevail if the 2 ligands remain attached to the palladium and the X group leaves, while the cyclic mechanism is more probable if a ligand dissociates prior to the transmetalation. Hence, good leaving groups such as triflates in polar solvents favor the cyclic transition state, while bulky phosphine ligands will favor the open transition state. First, the 16 electron tetravalent intermediate from the transmetalation step can undergo unassisted reductive elimination from a square planar complex. This reaction occurs in two steps: first, the reductive elimination is followed by coordination of the newly formed sigma bond between R1 and R2 to the metal, with ultimate dissociation yielding the coupled product. Optimizing which ligands are best at carrying out the reaction with high yield and turnover rate can be difficult. This is because the oxidative addition requires an electron rich metal, hence favoring electron donating ligands. However, an electron deficient metal is more favorable for the transmetalation and reductive elimination steps, making electron withdrawing ligands the best here. Therefore, the optimal ligand set heavily depends on the individual substrates and conditions used. These can change the rate determining step, as well as the mechanism for the transmetalation step. Normally, ligands of intermediate donicity, such as phosphines, are utilized. Rate enhancements can be seen when moderately electron poor ligands, such as tri 2 furylphosphine or triphenylarsenine are used. Likewise, ligands of high donor number can slow down or inhibit coupling reactions. These observations imply that normally, the rate determining step for the Stille reaction is transmetalation. Lithium chloride has been found to be a powerful rate accelerant in cases where the X group dissociates from palladium (i. e. the open mechanism). The chloride ion is believed to either displace the X group on the palladium making the catalyst more active for transmetalation or by coordination to the Pd(0) adduct to accelerate the oxidative addition. Also, LiCl salt enhances the polarity of the solvent, making it easier for this normally anionic ligand (–Cl, –Br, –OTf, etc.) to leave. This additive is necessary when a solvent like THF is used; however, utilization of a more polar solvent, such as NMP, can replace the need for this salt additive. However, when the coupling's transmetalation step proceeds via the cyclic mechanism, addition of lithium chloride can actually decrease the rate. As in the cyclic mechanism, a neutral ligand, such as phosphine, must dissociate instead of the anionic X group. Finally, sources of fluoride ions, such as cesium fluoride, also effect on the catalytic cycle. First, fluoride can increase the rates of reactions of organotriflates, possibly by the same effect as lithium chloride. Furthermore, fluoride ions can act as scavengers for tin byproducts, making them easier to remove via filtration. Vinyl triflates are also sometimes used. Some reactions require the addition of LiCl and others are slowed down, implying that two mechanistic pathways are present. Aryl triflates and sulfonates are also couple to a wide variety of organostannane reagents. Triflates tend to react comparably to bromides in the Stille reaction. However, it is sometimes difficult to introduce acyl chloride functional groups into large molecules with sensitive functional groups. An alternative developed to this process is the Stille carbonylative cross coupling reaction, which introduces the carbonyl group via carbon monoxide insertion. Alkenyl epoxides (adjacent epoxides and alkenes) can also undergo this same coupling through an η3 transition state as, opening the epoxide to an alcohol. While allylic and benzylic acetates are commonly used, propargylic acetates are unreactive with organostannanes. Stannane reagents can be synthesized by the reaction of a Grignard or organolithium reagent with trialkyltin chlorides. For example, vinyltributyltin is prepared by the reaction of vinylmagnesium bromide with tributyltin chloride. Hydrostannylation of alkynes or alkenes provides many derivatives. Organotin reagents are air and moisture stable. Some reactions can even take place in water. They can be purified by chromatography. They are tolerant to most functional groups. Some organotin compounds are heavily toxic, especially trimethylstannyl derivatives. Arylstannane reagents are also common and both electron donating and electron withdrawing groups actually increase the rate of the transmetalation. This again implies that two mechanisms of transmetalation can occur. The only limitation to these reagents are substituents at the ortho position as small as methyl groups can decrease the rate of reaction. A wide variety of heterocycles (see Electrophile section) can also be used as coupling partners (see example with a thiazole ring below). Alkynylstannanes, the most reactive of stannanes, have also been used in Stille couplings. They are not usually needed as terminal alkynes can couple directly to palladium catalysts through their C H bond via Sonogashira coupling. Allylstannanes have been reported to have worked, yet difficulties arise, like with allylic halides, with the difficulty in control regioselectivity for α and γ addition. Distannane and acyl stannane reagents have also been used in Stille couplings. However, the most widespread use of the Stille reaction is its use in organic syntheses, and specifically, in the synthesis of natural products.

Общий синтез природных продуктов

19-ступенчатый энантиоселективный полный синтез квадригемина C, разработанный Ларри Оверманом, включает в себя двойную реакцию перекрестного метатеза Стилле. Комплексный органостанан соединяется с двумя арилиодидными группами. После двойной циклизации Хека достигается целевой продукт. 32-ступенчатый энантиоселективный полный синтез антибиотика ансамицина (+) микотриенола, предложенный Панеком, использует тандемную реакцию макроциклизации типа Стилле на поздней стадии. В этом случае органостанан содержит две терминальные трибутилстаннильные группы, присоединенные к алкену. Этот органостанан "сшивает" два конца линейного исходного соединения в макроцикл, одновременно добавляя недостающие две метиленовые единицы. После окисления ароматического ядра нитратом церия(IV) аммония (CAN) и депротекции фтористоводородной кислотой, природный продукт получается с выходом 54% за три стадии. 21-ступенчатый энантиоселективный полный синтез манзаминного противоопухолевого алкалоида Ircinal A, разработанный Стивеном Ф. Мартином и его коллегами, использует тандемную реакцию Стилле/Дильса-Альдера в одной колбе. К винилбромиду добавляется алкеновая группа, за которой следует внутримолекулярная циклоаддиция Дильса-Альдера между добавленным алкеном и алкеном в пирролидиновом кольце. Многочисленные другие полные синтезы используют реакцию Стилле, включая синтезы оксазоломицина, ланкацидина C, онамида A, каликюлина A, лепицидина A, рипостатина A и люцилактаена. На изображении ниже показан конечный природный продукт, органогалогенид (синий), органостанан (красный) и образующаяся связь (зеленый, обведенная кружком). Из этих примеров ясно, что реакция Стилле может быть использована как на ранних стадиях синтеза (оксазоломицин и каликюлин A), в конце конвергентного подхода (онамид A, ланкацидин C, рипостатин A), так и в середине синтеза (лепсицидин A и люцилактаен). Синтез рипостатина A включает два последовательных сочетания Стилле, за которыми следует метатез с замыканием кольца. Синтез люцилактаена использует промежуточный фрагмент, содержащий боран с одной стороны и станнан с другой, что позволяет провести реакцию Стилле, за которой следует последующее сочетание Сузуки.

Larry Overman's 19 step enantioselective total synthesis of quadrigemine C involves a double Stille cross metathesis reaction. The complex organostannane is coupled onto two aryl iodide groups. After a double Heck cyclization, the product is achieved. Panek's 32 step enantioselective total synthesis of ansamycin antibiotic (+) mycotrienol makes use of a late stage tandem Stille type macrocycle coupling. Here, the organostannane has two terminal tributyl tin groups attacked to an alkene. This organostannane "stitches" the two ends of the linear starting material into a macrocycle, adding the missing two methylene units in the process. After oxidation of the aromatic core with ceric ammonium nitrate (CAN) and deprotection with hydrofluoric acid yields the natural product in 54% yield for the 3 steps. Stephen F. Martin and coworkers' 21 step enantioselective total synthesis of the manzamine antitumor alkaloid Ircinal A makes use of a tandem one pot Stille/Diels Alder reaction. An alkene group is added to vinyl bromide, followed by an in situ Diels Alder cycloaddition between the added alkene and the alkene in the pyrrolidine ring. Numerous other total syntheses utilize the Stille reaction, including those of oxazolomycin, lankacidin C, onamide A, calyculin A, lepicidin A, ripostatin A, and lucilactaene. The image below displays the final natural product, the organohalide (blue), the organostannane (red), and the bond being formed (green and circled). From these examples, it is clear that the Stille reaction can be used both at the early stages of the synthesis (oxazolomycin and calyculin A), at the end of a convergent route (onamide A, lankacidin C, ripostatin A), or in the middle (lepicidin A and lucilactaene). The synthesis of ripostatin A features two concurrent Stille couplings followed by a ring closing metathesis. The synthesis of lucilactaene features a middle subunit, having a borane on one side and a stannane on the other, allowing for Stille reactionfollowed by a subsequent Suzuki coupling.

Тихое углеводное перекрестное сцепление

Обычно модификация реакции Стилле заключается во введении карбонильной группы между R1 и R2, что является эффективным методом получения кетонов. Этот процесс очень похож на первоначальные исследования Мигиты и Стилла (см. раздел «История») по соединению органостаннанов с ацилхлоридами. Однако эти фрагменты не всегда легко доступны и могут быть сложны в синтезе, особенно в присутствии чувствительных функциональных групп. Кроме того, контроль их высокой реакционной способности может быть затруднительным. Карбонилирующее кросс-сочетание Стилле использует те же условия, что и реакция Стилле, за исключением использования атмосферы монооксида углерода (CO). CO может координироваться с палладиевым катализатором (9) после начального окислительного присоединения, за которым следует внедрение CO в связь Pd-R1 (10), приводящее к последующему восстановительному элиминированию с образованием кетона (12). Стадия трансметаллирования обычно является лимитирующей стадией по скорости. Джорджио Ортар и соавторы исследовали возможность использования карбонилирующего кросс-сочетания Стилле для синтеза фосфоров бензофенона. Эти фосфоры были включены в состав 4 пептидов бензоил-L-фенилаланина и использовались для изучения их свойств фотоаффинного мечения при исследовании различных взаимодействий пептидов с белками. 16-стадийный рацемический полный синтез ятрафона, выполненный Луи Хегедусом, включал карбонилирующее кросс-сочетание Стилле в качестве заключительного этапа для формирования 11-членного макроцикла. Вместо галогенида в качестве партнера по сочетанию там используется виниловый трифлат.

Сцепление StilleKelly

Используя основополагающую работу Эаборна 1976 года, в которой арилстаннаны формируются из арилгалогенидов и дистаннанов, Т. Росс Келли применил этот метод к внутримолекулярному сочетанию арилгалогенидов. Этот тандемный процесс станиляции и сочетания с арилгалогенидом был использован для синтеза различных дигидрофенантренов. Большинство образующихся внутренних циклов содержат 5 или 6 звеньев, однако сообщалось о некоторых случаях макроциклизации. В отличие от стандартной реакции Стилле, хлор не функционирует как галоген, вероятно, из-за его меньшей реакционной способности в ряду галогенов (более короткая длина связи и более высокая энергия разрыва связи затрудняют его активацию посредством окислительного присоединения). Начиная с середины схемы ниже и двигаясь по часовой стрелке, палладиевый катализатор (1) окислительно присоединяется к наиболее реакционной связи C-X (13), образуя соединение 14, за которым следует трансметаллирование с дистаннаном (15) с образованием 16 и восстановительное элиминирование, приводящее к арилстаннану (18). Регенерированный палладиевый катализатор (1) может окислительно присоединиться ко второй связи C-X соединения 18, образуя 19, за которым следует внутримолекулярное трансметаллирование с образованием 20 и восстановительное элиминирование, приводящее к образованию сопряженного продукта (22).