Борон қышқылы және органогалогенидтердің палладий катализінде кросс-байланысу реакциясы
Suzuki reaction
Сузуки реакциясы: органикалық химиядағы маңызды әдіс. Палладий катализаторымен боронова қышқылы мен органогалогенидтерді қосып, көміртекті байланыс құру. SEO үшін оптимизацияланған.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Борон қышқылы мен органогалидтің арасындағы кросс-байланыс реакциясы.
Cross coupling reaction between boronic acid & an organohalide
Сузуки реакциясы немесе Сузуки-қосылысы – бор қышқылын органогалидке кросс-байланыс үшін палладий кешенді катализатор қолданылатын органикалық реакция. Оны алғаш рет 1979 жылы Акира Сузуки жариялаған, ал ол 2010 жылы химия бойынша Нобель сыйлығын Ричард Ф. Хек пен Эиичи Негисипен бірге органикалық синтезде асыл металл катализін ашу мен дамытуға қосқан үлесі үшін бөлісті. Бұл реакция кейде байланысты Мияура борилирлеуімен бірге қарастырылады; осы комбинация Сузуки–Мияура реакциясы деп аталады. Ол полиолефиндер, стиролдар және алмастырылған бифенилдерді синтездеу үшін кеңінен қолданылады. Сузуки реакциясының жалпы схемасы төменде көрсетілген, онда палладий катализаторы мен негізді пайдалану арқылы галоидті (R1 X) органоборон қосылысымен (R2 BY2) байланыстыру арқылы көміртегі-көміртегі байланысы қалыптасады. Органоборон қосылыстары әдетте гидроборация немесе карборация арқылы синтезделеді, бұл молекулалық күрделіліктің жылдам қалыптасуына мүмкіндік береді. Сузуки реакциясының жетістіктері мен дамуын сипаттайтын бірнеше шолулар жарияланды.
The Suzuki reaction or Suzuki coupling is an organic reaction that uses a palladium complex catalyst to cross couple a boronic acid to an organohalide. It was first published in 1979 by Akira Suzuki, and he shared the 2010 Nobel Prize in Chemistry with Richard F. Heck and Ei ichi Negishi for their contribution to the discovery and development of noble metal catalysis in organic synthesis. This reaction is sometimes telescoped with the related Miyaura borylation; the combination is the Suzuki–Miyaura reaction. It is widely used to synthesize polyolefins, styrenes, and substituted biphenyls. The general scheme for the Suzuki reaction is shown below, where a carbon carbon single bond is formed by coupling a halide (R1 X) with an organoboron species (R2 BY2) using a palladium catalyst and a base. The organoboron species is usually synthesized by hydroboration or carboboration, allowing for rapid generation of molecular complexity. Several reviews have been published describing advancements and the development of the Suzuki reaction.
Реакция механизмі
Судзуки реакциясының механизмін палладий катализаторының тұрғысынан қарастыру дұрыс. Катализдік цикл белсенді Pd0 катализдік түрінің, А, түзілуімен басталады. Бұл 1 галоидты реагентке палладийдің окистендіру қосылуына қатысып, B органопалладий аралық қосылысын құрайды. Реакция (метатез) негізбен аралық С-ны береді, ол бор атеті кешені D (борон қышқылы реагенті 2-нің негізбен реакциясынан пайда болады) арқылы трансметалдануға өтіп, өтпелі органопалладий түрі Е-ні құрайды. Редуктивті жою кезеңі қажетті өнім 3-тің түзілуіне және бастапқы палладий катализаторы А-ның қалпына келтірілуіне әкеледі, бұл катализдік циклді аяқтайды. Сузуки біріктіруі негіздің қатысуымен жүзеге асырылады және негіздің рөлі ұзақ уақыт бойы толыққанды түсініксіз болды. Бастапқыда негіздің триалкилборан (BR3) пен алкоксидтің (−OR) реакциясында триалкилборат (R3B OR) түзілетіні еді; бұл түрге көбірек нуклеофилдік қасиеттері бар және трансметалдану кезеңіндегі палладий кешенімен реакцияға түсуге бейім деп қарастырылды. Дюк және оның әріптестері Сузуки қосылысының реакциялық механизмінде негіздің рөлін зерттеді және негіздің үш рөлі бар екенін анықтады: [ArPd(OR)L2] палладий кешенінің түзілуі, триалкилбораттың түзілуі және алкоксидтің палладий кешенімен реакциясы арқылы редуктивті жою кезеңінің үдеуі.
The mechanism of the Suzuki reaction is best viewed from the perspective of the palladium catalyst. The catalytic cycle is initiated by the formation of an active Pd0 catalytic species, A. This participates in the oxidative addition of palladium to the halide reagent 1 to form the organopalladium intermediate B. Reaction (metathesis) with base gives intermediate C, which via transmetalation with the boron ate complex D (produced by reaction of the boronic acid reagent 2 with base) forms the transient organopalladium species E. Reductive elimination step leads to the formation of the desired product 3 and restores the original palladium catalyst A which completes the catalytic cycle. The Suzuki coupling takes place in the presence of a base and for a long time the role of the base was not fully understood. The base was first believed to form a trialkyl borate (R3B OR), in the case of a reaction of a trialkylborane (BR3) and alkoxide (−OR); this species could be considered as being more nucleophilic and then more reactive towards the palladium complex present in the transmetalation step. Duc and coworkers investigated the role of the base in the reaction mechanism for the Suzuki coupling and they found that the base has three roles: Formation of the palladium complex [ArPd(OR)L2], formation of the trialkyl borate and the acceleration of the reductive elimination step by reaction of the alkoxide with the palladium complex.
Окистендіру қосылымы
Көп жағдайда тотықтырғыш қосылу каталитикалық циклдың жылдамдығын анықтайтын кезең болып табылады. Бұл кезеңде палладий катализаторы палладий(0)-ден палладий(II)-ге дейін тотықтырылады. Каталитикалық белсенді A палладий түрі арил галоидты субстрат 1-мен қосылып, B органопалладий кешенін түзеді. Төмендегі диаграммада көрсетілгендей, тотықтырғыш қосылу сатысы көміртегі-галоген байланысын үзеді, нәтижесінде палладий галогенге (X) және R1 тобына байланысады. Тотықтырғыш қосылу винил галоидтарымен стереохимияны сақтайды, ал аллильді және бензилді галоидтарымен стереохимияны инверсиялайды. Тотықтырғыш қосылу бастапқыда цис-палладий кешенін құрайды, ол тез транс-кешенге изомерленеді. Сузукилік байланыс органоборон реагенті мен галоид үшін екі байланыстағы конфигурацияны сақтап өтеді. Лиганд Сузуки реакциясында маңызды рөл атқарады. Әдетте, Сузуки реакциясында фосфин лиганды қолданылады. Фосфин лиганды кешеннің металл орталығындағы электрондық тығыздықты арттырады, демек тотықтырғыш қосылу сатысына көмектеседі. Сонымен қатар, фосфин лигандының орнына қойылған топтардың көлемділігі редуктивті жою сатысына көмектеседі. Дегенмен, фосфин лигандының Сузуки реакциясы жағдайындағы тұрақсыздығына байланысты, соңғы уақытта осы кросс-байланыста N гетероциклді карбен лигандтары қолданыла бастады. N гетероциклді карбендер фосфин лигандынан электронға бай және көлемді. Сондықтан N гетероциклді карбен лигандының стерикалық және электрондық факторлары белсенді Pd(0) катализаторын тұрақтандыруға көмектеседі.
In most cases the oxidative addition is the rate determining step of the catalytic cycle. During this step, the palladium catalyst is oxidized from palladium(0) to palladium(II). The catalytically active palladium species A is coupled with the aryl halide substrate 1 to yield an organopalladium complex B. As seen in the diagram below, the oxidative addition step breaks the carbon halogen bond where the palladium is now bound to both the halogen (X) as well as the R1 group. Oxidative addition proceeds with retention of stereochemistry with vinyl halides, while giving inversion of stereochemistry with allylic and benzylic halides. The oxidative addition initially forms the cis–palladium complex, which rapidly isomerizes to the trans complex. The Suzuki coupling occurs with retention of configuration on the double bonds for both the organoboron reagent or the halide. The ligand plays an important role in the Suzuki reaction. Typically, the phosphine ligand is used in the Suzuki reaction. Phosphine ligand increases the electron density at the metal center of the complex and therefore helps in the oxidative addition step. In addition, the bulkiness of substitution of the phosphine ligand helps in the reductive elimination step. However, N heterocyclic carbene ligands have recently been used in this cross coupling, due to the instability of the phosphine ligand under Suzuki reaction conditions. N Heterocyclic carbenes are more electron rich and bulky than the phosphine ligand. Therefore, both the steric and electronic factors of the N heterocyclic carbene ligand help to stabilize active Pd(0) catalyst.
Артықшылықтар
Сузуки біріктіруінің басқа ұқсас реакцияларға қарағанда артықшылықтары: кең таралған борон қышқылдарының қолжетімділігі, реакцияның жұмсақ жағдайлары және оның аз уытты болуы. Борон қышқылдары органотин және органоцинк қосылыстарына қарағанда аз уытты және қоршаған орта үшін қауіпсіз. Реакция қоспасынан минералдық қосалқы өнімдерді алып тастау оңай. Бұдан әрі, бұл реакция арзан және оңай дайындалатын реагенттерді пайдалануы себепті артықшылықты. Суды еріткіш ретінде қолдану мүмкіндігімен қатар, Сузуки біріктіру реакциясында галидтердің көптеген түрлерін пайдалануға болады, сондай-ақ, галидтердің орнына трифлаттар (OTf) сияқты псевдогалидтермен де жұмыс істейді. Галлоид немесе псевдогалоидпен біріктіру серігінің салыстырмалы реакциялық қабілеті: R2–I > R2–OTf > R2–Br >> R2–Cl. Борон эфирлері мен органотрифторборат тұздарын борон қышқылдарының орнына қолдануға болады. Катализатор палладий наноматериалына негіделген катализатор да болуы мүмкін. Жаңа органофосфин лигандасы (SPhos) арқасында катализатор жүктемесі 0,001 моль% дейін төмендегені хабарланды. Осы жетістіктер мен процестің жалпы икемділігі Сузуки біріктіруін химиялық синтезде кеңінен қабылдануына әкелді.
The advantages of Suzuki coupling over other similar reactions include availability of common boronic acids, mild reaction conditions, and its less toxic nature. Boronic acids are less toxic and safer for the environment than organotin and organozinc compounds. It is easy to remove the inorganic by products from the reaction mixture. Further, this reaction is preferable because it uses relatively cheap and easily prepared reagents. Being able to use water as a solvent In addition to many different type of halides being possible for the Suzuki coupling reaction, the reaction also works with pseudohalides such as triflates (OTf), as replacements for halides. The relative reactivity for the coupling partner with the halide or pseudohalide is: R2–I > R2–OTf > R2–Br >> R2–Cl. Boronic esters and organotrifluoroborate salts may be used instead of boronic acids. The catalyst can also be a palladium nanomaterial based catalyst. With a novel organophosphine ligand (SPhos), a catalyst loading of down to 0.001 mol% has been reported. These advances and the overall flexibility of the process have made the Suzuki coupling widely accepted for chemical synthesis.
Өнеркәсіптік қолдану
Сузуки біріктіру реакциясы дәрілік заттар немесе құрылымдық химиялық заттар үшін аралық заттарды синтездеуде қолдануға болатын, кеңейтіліп, тиімді жүзеге асырылатын реакция. Бұрын Сузуки реакциясы катализатордың жоғары мөлшерімен және борон қышқылдарының жеткіліксіз болуымен шектелген болатын. Галоидтардың орнына басқа заттар табылды, сонымен қатар галоидтар немесе псевдогалоидтар үшін біріктірілетін серіктестердің саны да артты. Маңызды биологиялық қосылыстардың синтезі кезінде, мысалы, CI 1034 трифлат пен борон қышқылының біріктірілуін қолдана отырып, 80 килограммдық көлемде 95% өніммен реакциялар жүргізілді. Тағы бір мысал – 3 пиридилборан мен 1 бром-3 (метилсульфонил)бензолдың бірігуі, нәтижесінде орталық нерв жүйесіне әсер ететін препаратты синтездеу үшін қолданылатын аралық зат алынды. Аралық затты құруға арналған біріктіру реакциясы 92,5% өніммен 278 килограмм өнім берді.
The Suzuki coupling reaction is scalable and cost effective for use in the synthesis of intermediates for pharmaceuticals or fine chemicals. The Suzuki reaction was once limited by high levels of catalyst and the limited availability of boronic acids. Replacements for halides were also found, increasing the number of coupling partners for the halide or pseudohalide as well. Scaled up reactions have been carried out in the synthesis of a number of important biological compounds such as CI 1034 which used triflate and boronic acid coupling partners which was run on an 80 kilogram scale with a 95% yield. Another example is the coupling of 3 pyridylborane and 1 bromo 3 (methylsulfonyl)benzene that formed an intermediate that was used in the synthesis of a potential central nervous system agent. The coupling reaction to form the intermediate produced 278 kilograms in a 92.5% yield.
Синтетикалық қолдану
Сузуки байланысы күрделі қосылыстарды синтездеуде жиі қолданылады. Сузуки байланысы цитронеллал туындысы арқылы капаратриен синтезі үшін қолданылды, бұл лейкемияға қарсы өте белсенді табиғи өнім.
The Suzuki coupling has been frequently used in syntheses of complex compounds. The Suzuki coupling has been used on a citronellal derivative for the synthesis of caparratriene, a natural product that is highly active against leukemia:
Металл катализаторы
Палладийден басқа металдардың (әсіресе никельдің) әртүрлі катализдік қолданыс әдістері әзірленді. Персек және оның әріптестері 1995 жылы арил мезилаттары мен борон қышқылдарын пайдалана отырып, алғашқы никель катализдік қиылысқан реакция туралы хабарлады. Реакция үшін никель катализаторының жоғары мөлшері қажет болса да, шамамен 5 моль %, никель палладийдей қымбат немесе құнды металл емес. Никель катализдік Сузуки біріктіру реакциясы палладий катализдік жүйеде жұмыс істемейтін немесе нашар жұмыс істейтін бірқатар қосылыстарға мүмкіндік берді. Дегенмен, никель катализдік қиылысқан қосылымға әлі де жоғары катализатор жүктемесі (3-10%), лигандтың артық мөлшері (1-5 эквивалент) қажет, және ол ауа мен ылғалға сезімтал болып қалды. Сондай-ақ, 2011 жылы Ву және оның әріптестері арил хлоридтерін қиылысу үшін өте белсенді никель катализаторын қолдануға болатынын хабарлады, ол тек 0,01-0,1 моль% никель катализаторын қажет етеді. Олар сондай-ақ катализатордың катализдік белсенділігін жоғалтпай, алты рет қайта өңдеуге болатынын көрсетті. Катализатор қайта өңделетін, себебі ол дендримерлерден жасалған фосфин-никель нанобөлшектері катализаторы (G3DenP Ni) болды. Палладий және никель катализдік Сузуки біріктіру реакцияларының артықшылықтары мен кемшіліктері бар. Pd және Ni катализатор жүйелерінен басқа, Сузуки біріктіру реакциясында темір және мыс сияқты арзан және уытсыз металл көздері қолданылды. Бедфорд зерттеу тобы және Накамура зерттеу тобы темір катализдік Сузуки біріктіру реакциясының әдістемесін әзірлеуде көп жұмыс істеді. Рутений – Сузуки біріктіру реакциясында қолданылған тағы бір металл көзі.
Various catalytic uses of metals other than palladium (especially nickel) have been developed. The first nickel catalyzed cross coupling reaction was reported by Percec and co workers in 1995 using aryl mesylates and boronic acids. Even though a higher amount of nickel catalyst was needed for the reaction, around 5 mol %, nickel is not as expensive or as precious a metal as palladium. The nickel catalyzed Suzuki coupling reaction also allowed a number of compounds that did not work or worked worse for the palladium catalyzed system than the nickel catalyzed system. However, the nickel catalyzed cross coupling still required high catalyst loadings (3 10%), required excess ligand (1 5 equivalents) and remained sensitive to air and moisture. It was also reported by Wu and co workers in 2011 that a highly active nickel catalyst for the cross coupling of aryl chlorides could be used that only required 0.01 0.1 mol% of nickel catalyst. They also showed that the catalyst could be recycled up to six times with virtually no loss in catalytic activity. The catalyst was recyclable because it was a phosphine nickel nanoparticle catalyst (G3DenP Ni) that was made from dendrimers. Advantages and disadvantages apply to both the palladium and nickel catalyzed Suzuki coupling reactions. Apart from Pd and Ni catalyst system, cheap and non toxic metal sources like iron and copper have been used in Suzuki coupling reaction. The Bedford research group and the Nakamura research group have extensively worked on developing the methodology of iron catalyzed Suzuki coupling reaction. Ruthenium is another metal source that has been used in Suzuki coupling reaction.
Амидті жұптастыру
Никель катализі амидтерден С-С байланыстарын жасауға мүмкіндік береді. Амидтердің синтездік құрамдас бөліктер ретінде өте инертті табиғатына қарамастан, С-С байланыстарын дайындау үшін төмендегі әдістеме қолданылуы мүмкін. Бұл қосылу процедурасы жеңіл және көптеген функционалдық топтарға төзімді, оның ішінде: аминдер, кетондар, гетероциклдер, қышқыл протонды топтар. Бұл техника биоактивті молекулаларды дайындау және гетероциклдерді бақыланатын тәсілдермен, епті кезекті кросс-байланыстар арқылы біріктіру үшін де қолданылуы мүмкін. Реакция схемасының жалпы шолуы төменде келтірілген. Тубулинмен байланысатын қосылысты (көбейтуге қарсы агент) синтездеу үшін триметоксибензамид пен индолил пинаколатоборонды бір грамм мөлшерінде қолданды. Бор қышқылдарынан калий фторидінің сутегімен әрекеттесу арқылы арилтрифторборат тұздарын алуға болады, оларды кейін Сузуки қосылу реакциясында пайдалануға болады.
Nickel catalysis can construct C C bonds from amides. Despite the inherently inert nature of amides as synthons, the following methodology can be used to prepare C C bonds. The coupling procedure is mild and tolerant of myriad functional groups, including: amines, ketones, heterocycles, groups with acidic protons. This technique can also be used to prepare bioactive molecules and to unite heterocycles in controlled ways through shrewd sequential cross couplings. A general review of the reaction scheme is given below. The synthesis of a tubulin binding compound (antiproliferative agent) was carried out using a trimethoxybenzamide and an indolyl pinacolatoboron coupling partner on a gram scale. Aryltrifluoroborate salts can be formed from boronic acids by the treatment with potassium hydrogen fluoride which can then be used in the Suzuki coupling reaction.
Еріткіштің өзгеруі
Судзуки біріктіру реакциясы басқа біріктіру реакцияларынан айырмашылығы бар, себебі оны екі фазалы органикалық-сулы ортада, тек суда немесе еріткішсіз жүргізуге болады. Бұл біріктіру реакцияларының мүмкіндіктерін кеңейтті, өйткені суға ерігіш негіздердің, катализаторлар жүйесінің және реагенттердің алуан түрлерін органикалық еріткіште ерігіштігіне қатысты алаңдамай қолдануға болады. Суды еріткіш ретінде пайдалану экономикалық және қауіпсіздік тұрғысынан да тиімді. Судзуки біріктіру үшін еріткіштер ретінде толуол, ТГФ, диоксан жиі қолданылады. Ең көп қолданылатын негіздер – K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, NaOH және NEt3.
The Suzuki coupling reaction is different from other coupling reactions in that it can be run in biphasic organic water, water only, or no solvent. This increased the scope of coupling reactions, as a variety of water soluble bases, catalyst systems, and reagents could be used without concern over their solubility in organic solvent. Use of water as a solvent system is also attractive because of the economic and safety advantages. Frequently used in solvent systems for Suzuki coupling are toluene, THF, dioxane, The most frequently used bases are K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, NaOH, and NEt3.