Введение
Реакция перекрестного сочетания борной кислоты и органогалогенида.
Реакция Сузуки, или Сузуки-сочетание, – это органическая реакция, в которой используется палладиевый комплекс в качестве катализатора для перекрестного сочетания борной кислоты с органогалогенидом. Впервые она была опубликована в 1979 году Акирой Сузуки, который в 2010 году разделил Нобелевскую премию по химии с Ричардом Ф. Хеком и Эичи Негиси за их вклад в открытие и развитие катализа благородными металлами в органическом синтезе. Эта реакция иногда проводится в сочетании с родственным борилированием Мияуры; такое сочетание называется реакцией Сузуки–Мияуры. Она широко используется для синтеза полиолефинов, стиролов и замещенных бифенилов. Общая схема реакции Сузуки представлена ниже, где образуется углерод-углеродная одинарная связь в результате сочетания галогенида (R1 X) с органобороновым соединением (R2 BY2) с использованием палладиевого катализатора и основания. Органобороновые соединения обычно синтезируются с помощью гидроборирования или карборирования, что позволяет быстро создавать молекулярную сложность. Было опубликовано несколько обзоров, описывающих достижения и развитие реакции Сузуки.
Механизм реакции
Механизм реакции Сузуки лучше всего рассматривать с точки зрения палладиевого катализатора. Каталитический цикл инициируется образованием активного каталитического вида Pd0, А. Он участвует в окислительном присоединении палладия к галогениду 1, образуя органопалладиевый промежуточный продукт B. Реакция (метатезис) с основанием дает промежуточный продукт C, который посредством трансметаллирования с бор-атомным комплексом D (получаемым в результате реакции реагента 2 с основанием) образует неустойчивый органопалладиевый вид E. Стадия восстановительного элиминирования приводит к образованию целевого продукта 3 и восстанавливает исходный палладиевый катализатор A, завершая тем самым каталитический цикл. Реакция Сузуки-Мияуры протекает в присутствии основания, и долгое время роль основания оставалась не полностью понятной. Первоначально предполагалось, что основание образует триалкилборат (R3B OR) в случае реакции триалкилборана (BR3) и алкоксида (−OR); этот вид считался более нуклеофильным и, следовательно, более реакционноспособным по отношению к палладиевому комплексу на стадии трансметаллирования. Дюк и его коллеги исследовали роль основания в механизме реакции Сузуки-Мияуры и обнаружили, что основание выполняет три функции: формирование комплекса палладия [ArPd(OR)L2], образование триалкилбората и ускорение стадии восстановительного элиминирования посредством реакции алкоксида с палладиевым комплексом.
Окислительное добавление
В большинстве случаев окислительное присоединение является лимитирующей стадией каталитического цикла. На этом этапе катализатор палладия окисляется от палладия(0) до палладия(II). Каталитически активный вид палладия А соединяется с арилгалогенидом 1 с образованием органопалладиевого комплекса B. Как видно на диаграмме ниже, стадия окислительного присоединения разрывает связь углерод-галоген, при этом палладий связывается как с галогеном (X), так и с группой R1. Окислительное присоединение протекает с сохранением стереохимии при взаимодействии с винилгалогенидами, в то время как с аллильными и бензильными галогенидами наблюдается инверсия стереохимии. Окислительное присоединение первоначально формирует цис-палладиевый комплекс, который быстро изомеризуется в транс-комплекс. Реакция Сузуки протекает с сохранением конфигурации двойных связей как для органоборного реагента, так и для галогенида. Лиганд играет важную роль в реакции Сузуки. Обычно в реакции Сузуки используется фосфиновый лиганд. Фосфиновый лиганд увеличивает электронную плотность в металлическом центре комплекса и, следовательно, способствует окислительному присоединению. Кроме того, объемные заместители в фосфиновом лиганде способствуют стадии восстановительного элиминирования. Однако в последнее время N-гетероциклические карбеновые лиганды стали применяться в этой реакции кросс-сочетания из-за нестабильности фосфинового лиганда в условиях реакции Сузуки. N-гетероциклические карбены богаче электронами и более объемны, чем фосфиновые лиганды. Таким образом, как стерические, так и электронные факторы N-гетероциклического карбенового лиганда способствуют стабилизации активного Pd(0)-катализатора.
Преимущества
Преимущества реакции Сузуки по сравнению с другими подобными реакциями включают в себя доступность распространенных борных кислот, мягкие условия проведения и её меньшую токсичность. Борные кислоты менее токсичны и более безопасны для окружающей среды, чем органооловянные и органоцинковые соединения. Неорганические побочные продукты легко удаляются из реакционной смеси. Кроме того, эта реакция предпочтительна, поскольку в ней используются относительно дешевые и легко получаемые реагенты. Возможность использования воды в качестве растворителя, а также широкий спектр применимых галогенидов делают реакцию Сузуки особенно привлекательной. Реакция также протекает с псевдогалогенидами, такими как трифлаты (OTf), которые могут заменять галогениды. Относительная реакционная способность партнеров по сцеплению с галогенидами или псевдогалогенидами следующая: R2–I > R2–OTf > R2–Br >> R2–Cl. Вместо борных кислот можно использовать борные эфиры и соли органотрифторборатов. В качестве катализатора также может быть использован катализатор на основе палладиевых наноматериалов. При использовании нового органофосфинного лиганда (SPhos) сообщалось о загрузке катализатора до 0,001 моль%. Эти достижения и общая гибкость процесса сделали реакцию Сузуки широко востребованной в химическом синтезе.
Промышленные применения
Реакция Сузуки масштабируема и экономически эффективна для использования в синтезе промежуточных продуктов для фармацевтических препаратов или тонкой химии. Ранее реакция Сузуки была ограничена высокими концентрациями катализатора и ограниченной доступностью борных кислот. Также были найдены альтернативы галогенидам, что расширило число соединяемых партнеров для галогенидов или псевдогалогенидов. Масштабированные реакции были проведены в синтезе ряда важных биологически активных соединений, таких как CI 1034, в котором в качестве соединяемых партнеров использовались трифлат и борная кислота, и реакция была проведена в 80-килограммовом масштабе с выходом 95%. Другой пример – соединение 3-пиридилборана и 1-бромо-3-(метилсульфонил)бензола, в результате которого образовался промежуточный продукт, используемый в синтезе потенциального препарата для центральной нервной системы. Реакция сцепления с образованием этого промежуточного продукта дала 278 кг с выходом 92,5%.
Синтетические применения
Реакция Сузуки широко применяется в синтезе сложных соединений. Реакция Сузуки была использована для синтеза капаратриена, природного продукта, обладающего высокой активностью против лейкемии, из производного цитронеллаля.
Металлический катализатор
Разработаны различные каталитические применения металлов, отличных от палладия (особенно никеля). Первая реакция перекрестного сочетания, катализируемая никелем, была описана Персеком и его коллегами в 1995 году с использованием арилмезилатов и борных кислот. Хотя для реакции требовалось большее количество никелевого катализатора, около 5 мол.%, никель не такой дорогой и благородный металл, как палладий. Реакция сочетания Сузуки, катализируемая никелем, также позволила получить ряд соединений, которые не реагировали или реагировали хуже в палладиевой системе, чем в никелевой. Однако перекрестное сочетание, катализируемое никелем, по-прежнему требовало высоких загрузок катализатора (3–10%), избытка лиганда (1–5 эквивалентов) и оставалось чувствительным к воздуху и влаге. В 2011 году У и его коллеги сообщили о высокоактивном никелевом катализаторе для перекрестного сочетания арилхлоридов, требующем всего 0,01–0,1 мол.% никелевого катализатора. Они также показали, что катализатор можно рециркулировать до шести раз практически без потери каталитической активности. Катализатор был пригоден для рециркуляции, поскольку представлял собой наночастичный катализатор на основе фосфина и никеля (G3DenP Ni), полученный из дендримеров. Преимущества и недостатки применимы как к палладиевым, так и к никелевым каталитическим реакциям сочетания Сузуки. Помимо каталитических систем на основе Pd и Ni, в реакции сочетания Сузуки использовались дешевые и нетоксичные источники металлов, такие как железо и медь. Исследовательская группа Бедфорда и исследовательская группа Накамуры активно занимались разработкой методологии реакции сочетания Сузуки, катализируемой железом. Рутений – еще один источник металла, который использовался в реакции сочетания Сузуки.
Амидная связь
Никелевый катализ позволяет формировать C-C связи из амидов. Несмотря на присущую амидам инертность как синтетических строительных блоков, предложенная методология может быть использована для получения C-C связей. Процедура сочетания протекает в мягких условиях и толерантна к широкому спектру функциональных групп, включая амины, кетоны, гетероциклы и группы, содержащие кислотные протоны. Этот подход также может быть применен для синтеза биологически активных молекул и для контролируемого объединения гетероциклов посредством продуманных последовательных реакций кросс-сочетания. Общий обзор схемы реакции приведен ниже. Синтез соединения, связывающегося с тубулином (антипролиферативного агента), был осуществлен с использованием триметоксибензамида и индолилпинаколатоборана в граммовых количествах. Арилтрифторбораты могут быть получены из борных кислот путем обработки фторидом калия водорода и впоследствии использованы в реакции кросс-сочетания Сузуки.
Вариации растворителя
Реакция Сузуки отличается от других реакций кросс-сочетания тем, что её можно проводить в двухфазной системе органический растворитель-вода, только в воде или вообще без растворителя. Это расширило возможности реакций кросс-сочетания, поскольку можно использовать различные водорастворимые основания, каталитические системы и реагенты, не беспокоясь об их растворимости в органических растворителях. Использование воды в качестве растворителя также выгодно с экономической и экологической точек зрения. Наиболее часто используемыми растворителями для реакции Сузуки являются толуол, ТГФ и диоксан. Наиболее часто используемые основания – K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, NaOH и NEt3.