Америкалық әйелдер денсаулығын ұзақ мерзімді зерттеуі

АҚШ-тағы әйелдер денсаулығы зерттеуі: 50-79 жастағы 160 мыңнан астам әйел қатысқан, жүрек-қан тамырлары, рак және остеопороз ауруларын зерттеген ірі сараптама.

26 мин оқу

100%

Дереккөз: Women's Health Initiative — Wikipedia

Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.

Мазмұны

Кіріспе

АҚШ-тың ұзақ мерзімді денсаулық сақтау зерттеуі

Әйелдер денсаулығы бастамасы (WHI) – 1991 жылы АҚШ Ұлттық денсаулық сақтау институты (NIH) тарапынан менопаузадан кейінгі әйелдерде аурушаңдық пен өлімге себеп болатын маңызды денсаулық мәселелерін шешу үшін бастама көтерілген клиникалық зерттеулер сериясы. Ол үш клиникалық сынақтан (КТ) және бір байқау зерттеуінен (ОЗ) тұрады. Атап айтқанда, жүрек-қан тамырлары аурулары, қатерлі ісік және остеопороз мәселелерін қарастыратын рандомизацияланған бақыланатын сынақтар жобаланып, қаржыландырылды. Барлығы WHI 15 жыл ішінде 50-79 жастағы (зерттеуге қатысқан кезде) 160 000-нан астам менопаузадан кейінгі әйелдерді қамтыды, бұл оны осы сияқты АҚШ-тың ең ірі профилактикалық зерттеулерінің біріне айналдырды, оның бюджеті 625 миллион долларға жетті. 2014 жылғы талдау көрсеткендей, зерттеудің гормондық сынағының эстроген + прогестин бөлімі бойынша инвестициялардың таза экономикалық тиімділігі 37,1 миллиард долларды құрады, бұл осы сияқты үлкен, мемлекеттік қаржыландырылатын халық зерттеуін жалғастыруға берік негіз болды. WHI-ден кейінгі жылдары жүргізілген зерттеулер менопаузадан кейінгі әйелдерде сүт безі қатерлі ісігінің көрсеткіші төмендегенін көрсетті, бұл гормондық алмастыру терапиясын қолданудың азаюымен байланысты. Дегенмен, зерттеулердің алғашқы интерпретациясы мен нәтижелерін жариялау кезінде зерттеулердің 60 жастан асқан немесе одан үлкен әйелдерге (орташа жасы 63) бағытталғандығын нақты көрсетпегені үшін сынға ұшырады. Бұл 50 жастағы әйелдердің, денсаулығы жақсырақ және менопаузалық симптомдары көбірек болатындықтан, жеткіліксіз өкілдік еткенін білдірді.

Әйелдердің денсаулығын зерттеудің мотивациясы

1980 жылдары биомедициналық зерттеулердің көбінесе ақ нәсілді ер адамдарға басымдық бергені және әйелдер мен ұлттық азшылықтарда жиі кездесетін немесе оларға тән аурулардың алдын алу және емдеу зерттеулерін жиі назардан тыс қалдырғаны анық болды. 1985 жылы Халық денсаулығы қызметінің әйелдер денсаулығы мәселелері жөніндегі жұмыс тобы биомедициналық және мінез-құлық зерттеулерін кеңейтуді, сондай-ақ барлық жас топтарындағы әйелдер арасында анықталған аурулар мен жағдайларды қамтуды ұсынды. 1986 жылы NIH барлық зерттеулерге әйелдерді қосуды ұсынды. Әйелдерді зерттеуді одан әрі дамыту мақсатында 1990 жылы NIH әйелдер денсаулығын зерттеу кеңсесін құрды. Дегенмен, 1990 жылы Конгресс әйелдер мәселелері жөніндегі тобының сұрауымен Бас есептік кеңсесі (GAO) жариялаған есепте бұл NIH саясаты ғылыми гранттарға тиісінше қолданылмағаны көрсетілді. Осының салдарынан 1991 жылдан бастап NIH клиникалық зерттеулерге әйелдерді қосуды (қажет болған жағдайда) міндеттеу саясатын күшейтті, бұрынғысы тек ұсыным ретінде ғана қарастырылған. Әйелдер денсаулығын зерттеуге қоғамдық көзқарас пен саясаттың осы өзгерістері, сондай-ақ мұндай ауқымды зерттеудің ғана емес, экономикалық тұрғыдан да жүзеге асырылатынының дәлелденуі WHI-дің құрылуына себеп болды.

WHI зерттеуінің негіздері және ауқымды интервенциялық зерттеудің жүзеге асырылуының дәлелдері

Менопаузадан кейінгі әйелдер арасында жүрек-қан тамырлары аурулары, қатерлі ісік және остеопороз – аурушаңдық пен өлім-жітімнің, сондай-ақ өмір сапасының төмендеуінің басты себептері болып табылады. Барлық жастағы әйелдер арасында қатерлі ісік және жүрек-қан тамырлары аурулары өлім-жітімнің ең көп кездесетін себептері. Осы аурулардың жиілігі жас өскен сайын артатындықтан, 50 жастан асқан әйелдер аурудың көп бөлігін мойындап жүреді. Бұрын қабылданған пікір бойынша, менопаузадан кейінгі эстроген тапшылығы осы аурулардың пайда болуына ықпал етуі мүмкін, ал диеталық, мінездік және дәрілік араласулар олардың дамуын тежеуге көмектеседі. Дегенмен, бұл тұжырымдар эпидемиологиялық бақылау зерттеулеріне ғана негізделген. Мұндай шараларды қоғамдық денсаулық саясатын қалыптастыру және профилактикалық нұсқаулар жасау үшін пайдалану үшін, оларды клиникалық сынақтар арқылы тексеру қажет. Алайда, осы демографиялық топтағы қатысушылар арасында, әсіресе диеталық және гормоналды емдеу режимін ұстану және жеткілікті санда қатысушыларды тарту мәселелеріне байланысты мұндай күрделі клиникалық сынақтың жүзеге асырылуына күмән туды. 1987 жылы NIH менопаузадан кейінгі эстроген/прогестинмен араласу (PEPI) жобасын қаржыландырды. Бұл сынаққа эстроген, эстроген және прогестин немесе плацебомен емделген 875 әйел қатысты. Зерттеудің басында-ақ гормоналды терапия (ГТ) аясында қатысушыларды іріктеу және олардың қатысуын/ұстануын қамтамасыз ету сәтті болды. PEPI-де қолданылған көптеген процедуралар, соның ішінде зерттеуде қолданылған дәрінің дозасы, үлкен WHI ГТ клиникалық сынағында да сақталды. 1984 жылы NIH әйелдер денсаулығын зерттеу (WHT) арқылы диетаға ұстануға қатысты қосымша зерттеуді қаржылады. 1986 жылы басталған және диеталық араласу мен бақылау топтарына кездейсоқ түрде бөлінген 303 әйелді қамтыған WHT нәтижелері тамақ қабылдау туралы сауалнамалар мен клиникалық зертханалық көрсеткіштер негізінде жоғары деңгейде ұстануды көрсетті. WHT толыққанды сынақ жүргізбеді, себебі NIH зерттеудің үлкен топтағы әйелдерде гипотезаны тексеру мүмкін болмағандықтан, қосымша қаржыландыру бермеді. Алайда, 1990 жылы әйелдердегі қатерлі ісік және жүрек-қан тамырлары ауруларына диетаның әсеріне қызығушылық қайта оянды, және Ұлттық қатерлі ісік институты (NCI) мен Ұлттық жүрек, өкпе және қан институты (NHLBI) бірлесіп өткізген семинар осы екі ауруға баса назар аудара отырып, толыққанды диеталық сынақ жүргізу қажет деген қорытындыға келді.

Among postmenopausal women, cardiovascular disease, cancer, and osteoporosis are the leading causes of morbidity and mortality, as well as impaired quality of life. Among women in all age groups, cancer and cardiovascular disease are the leading causes of mortality. As the incidence of these diseases increases according to age, women over the age of 50 bear much of the disease burden. It had been generally accepted that postmenopausal estrogen deficiency may play a role in these morbidities, and that dietary, behavioral, and drug interventions may forestall their development. However, these findings were identified on the basis of epidemiologic observational studies alone. Such interventions would require testing through clinical trials before they, along with their full range of risks and benefits, could be used as the basis for setting public health policy and creating prevention guidelines. However, concerns existed about the feasibility of such a complex clinical trial among participants in this demographic of older women, particularly with respect to sufficient recruitment and adherence to the dietary and hormone treatment regimens. In 1987, the NIH funded the Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention (PEPI). The trial followed 875 women who underwent treatment with estrogen, estrogen and progestin, or placebo, and — even quite early in the study — demonstrated both successful recruitment and participant retention/adherence in a hormone therapy (HT) setting. Many of the operational procedures from PEPI, including the study drug dosing, were retained in the larger WHI HT clinical trial. In 1984, the NIH provided funding for a feasibility study pertaining to diet adherence, conducted by the Women's Health Trial (WHT). The WHT, which commenced in 1986 and involved 303 women randomized into dietary intervention and control groups, yielded results demonstrating a high degree of adherence on the basis of both food intake questionnaires and clinical laboratory findings. The WHT did not proceed with its full scale trial, as it was not awarded further funding from the NIH on the basis of the potential inability of the study to test the hypothesis in a larger cohort of women. In 1990, however, interest in the impact of diet on cancer and cardiovascular disease in women was renewed, and a joint National Cancer Institute (NCI) National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) workshop concluded that a full scale dietary trial, with a focus on these two diseases, was warranted.

ДДҰ зерттеулері жарияланды және жоспарлау басталды

1991 жылғы 19 сәуірде NIH-тің бірінші әйел директоры болып жаңадан тағайындалған доктор Бернадин Хили әйелдер денсаулығын жақсарту бастамасы (WHI) жоспарын жариялады. WHI CT/OS зерттеуін жоспарлау сол жылы басталды. Ынтымақтастықты арттыру және әйелдер денсаулығымен байланысты басқа зерттеулерге қаржының тоқтауын болдырмау мақсатында, 15 жылдық зерттеуге арналған 625 миллион долларлық қаржы тікелей Конгрестен жеке бап ретінде сұралып, алынды. NIH клиникалық үйлестіру орталығының (CCC) рөлін Вашингтон штатының Сиэтл қаласында орналасқан Фред Хатчинсон қатерлі ісіктерді зерттеу орталығына (FHCRC) тапсырды. CCC-нің міндеттеріне бүкіл ел бойынша әйелдерді тартуға арналған 40 зерттеу клиникасын үйлестіру, сондай-ақ олардың зерттеу жоспары мен нұсқауларына қатаң сәйкес келуін қамтамасыз ету кірді.

Жобалық шолу, жарамдылық және оқуға түсу

1991 жылы клиникалық сынақтар (КТ) және байқау зерттеуі (ОЗ) үшін оқу жоспарын анықтау мақсатында жұмыс топтары құрылды. Бұл топтарға NIH-тың ішінде де, сыртында да медицина, халық денсаулығы және клиникалық сынақтарды жоспарлау салаларындағы сарапшылар кірді.

Зерттеуді ұйымдастыру және жүзеге асыру

WHI зерттеуінің күрделілігі, оның ішінде зерттелген араласымдар мен нәтижелердің саны, сондай-ақ қатысушылар мен клиникалық орталықтардың саны мен географиялық орналасуы ескерілгенде, мұқият ұйымдастыру қажет болды. Осы мақсатта WHI мұқият жоспарланған ұйымдық құрылымды, басқару және ғылыми комитеттерді, сондай-ақ қызметкерлер мен зерттеушілерге зерттеуге қатысты мәселелерді шешуге және ақпарат алмасуға арналған байланыс жолдарын ұстады. Зерттеу қазіргі заманғы интернет байланысының бастапқы кезеңдерімен бірге басталғандықтан, зерттеу орталықтары WHI желісіне қосылу үшін компьютерлік және желілік жабдықтармен жабдықталуы тиіс болды; WHI ұсынған электрондық пошта қызметкерлер мен ғалымдар арасында тиімді ақпарат алмасуды, сондай-ақ зерттеуге қатысты деректерді беруді жеңілдетті. Зерттеудің басталуы екі кезеңде жүзеге асырылды. Біріншіден, зерттеу протоколы мен процедураларын бағалау үшін 16 "алдыңғы қатардағы" зерттеу орталығы жұмысын бастады. Зерттеудің бұл бастапқы бөлігі іске қосылғаннан кейін, қалған 24 зерттеу орталығы шамамен бір жылдан кейін зерттеуге қатысты, олардың әрқайсысы тәлімгерлік мақсатында "алдыңғы қатардағы" зерттеу орталықтарының біріне бекітілді. Зерттеу орталықтары төрт аймаққа бөлінді, олардың әрқайсысы аймақтық орталықтың бақылауында болды, бұл зерттеу орталықтары арасындағы байланыс пен ақпарат алмасуды одан әрі жеңілдетуге мүмкіндік берді.

Құқықтық және тіркеу

WHI зерттеуіне 50 мен 79 жас аралығындағы постменопаузалық әйелдер қатысты, және зерттеуге мүмкіндігінше көп әйелдерді қабылдауға тырысты. Жас диапазонының кеңдігі гормондық терапияның жас әйелдерге тигізетін әсерін бақылау қажеттілігімен қатар, егде жастағы адамдардың физикалық және когнитивтік денсаулығын зерттеуге мүмкіндік берді. Бұдан өзге, зерттеуге қатысушылардың демографиялық құрамындағы аз ұлт өкілдерінің үлесін (1990 жылғы АҚШ халық санағы бойынша 17%) дәл көрсету үшін барлық бөлімдерде кемінде 20% аз ұлт өкілдерін қабылдау шарттары қойылды. Осы мақсатқа жету үшін 40 WHI клиникалық орталығының 10-ы аз ұлт өкілдерін тарту орталықтары ретінде белгіленді, оларға аз ұлт өкілдерін тарту жөніндегі мақсаттар арттырылды. Зерттеуге қатысу және қатысудан шығару критерийлері де зерттеудің барлық бөлімдері үшін және әр бөлімше бойынша жеке-жеке анықталды. Жалпы қабылдау критерийлеріне 50 мен 79 жас аралығындағы постменопаузалық әйелдер, жазбаша келісім беруге дайын және қабілетті, сондай-ақ зерттеуге қабылданғаннан кейін кем дегенде үш жыл бойы зерттеуге қатысуды жоспарлаған әйелдер кірді. Жалпы қатысудан шығару критерийлеріне үш жылдан кем өмір сүруге мүмкіндік беретін медициналық жағдайлар, зерттеуге қатысуын қиындататын сипаттамалар немесе жағдайлар (мысалы, есірткіге тәуелділік, психикалық аурулар немесе когнитивтік бұзылулар) және басқа бір рандомизацияланған бақыланатын клиникалық сынаққа бір уақытта қатысу кірді. CT үшін үш өзара байланысты араласуды (диеталық өзгерту, гормондық терапия және кальций/D витаминін толықтыру) зерттеу үшін жартылай факторлық зерттеу дизайны қолданылды, себебі бұл айтарлықтай шығын үнемдеуге мүмкіндік берді. Зерттеуге қатысатын әйелдерден гормондық терапия (HT сынағы), диеталық өзгерту (DM) сынағы немесе екеуіне де қатысу сұралды. Бір жылдан кейін, дайын және жарамды CT қатысушыларына кальций/D витамині сынағына (CaD) қатысу ұсынылды. CT-ның HT, DM және CaD бөлімдеріне қабылдау мақсаттары сәйкесінше 27 500, 48 000 және 45 000 адамды құрады, олар әр бөлім үшін маңызды нәтижелерге қатысты статистикалық қуат есептеулеріне сүйене отырып белгіленді. Егер CT-ге қатысуға жарамсыз немесе қатысудан бас тартқан жағдайда, бірақ жарамды және келісім беруге дайын болса, қатысушылар 100 000 адамнан тұратын байқау зерттеуіне (OS) қабылданды.

The WHI study recruited postmenopausal women in the 50 79 age range, and sought to be as inclusive as practical. The wide nature of the age range balanced the need to observe the effects of hormone therapy on younger women, while also attempting to capture physical and cognitive outcomes in older populations. In addition, a 20% minority enrollment rate was set for all components, to accurately represent the proportion of minorities within the study demographic (17% at the time of the 1990 U. S. Census). To achieve this, 10 of the 40 WHI clinical centers were designated as minority recruitment centers, with enhanced minority recruitment goals. Eligibility and exclusion criteria also were defined, both study wide and component specific. Global inclusion criteria included postmenopausal women, between 50 and 79 years of age, who were willing and able to provide written consent, and who planned to reside in the study recruitment for a least three years after enrollment. Global exclusion criteria included medical conditions that would be predictive of a survival of less than three years, possessing characteristics or conditions that may diminish study adherence (e. g., substance abuse, mental illness, or cognitive impairment), or concurrent enrollment in another randomized controlled clinical trial. For the CT, a partial factorial study design was utilized for the investigation of three overlapping interventions (dietary modification, hormone therapy, and calcium/vitamin D supplementation), as this would provide considerable cost efficiencies. Willing study eligible women were asked to join either the hormone therapy (HT trial), the dietary modification (DM) trial, or both. After one year, willing and eligible CT participants were also asked to join the calcium/vitamin D trial (CaD). Recruitment goals for the HT, DM, and CaD components of the CT were 27,500, 48,000, and 45,000, respectively, each obtained on the basis of calculations of statistical power with regard to the outcomes of interest for each component. Participants who either did not qualify for or declined to participate in the CT were, if eligible and willing to consent, enrolled in the observational study (OS), which had an enrollment goal of 100,000.

Зерттеу компоненттері мен негізгі нәтижелер

WHI зерттеуі төрт зерттеу компонентінен тұрады, оның ішінде үш үстіртіндес клиникалық сынақ (КТ) араласуы және бір байқау зерттеуі (ОС) бар. Компоненттерге қатысу және негізгі нәтижелер келесі екі кестеде сәйкесінше жинақталған, ал қосымша мәліметтер одан кейін келтірілген:

+ Қатысушылардың санының жиынтығы Араласу Жас тобы Қант диабеті (DM) Эстроген+Прогестеронмен гипертония (HT w/ E+P) Эстрогенмен ғана гипертония (HT w/ E alone) Көзден қаназдық (CaD) Байқау зерттеуі (OS) 50–54 жас 6961 (16%) 2029 (14%) 1396 (15%) 5157 (16%) 12386 (15%) 55–59 жас 11043 (25%) 3492 (23%) 1916 (20%) 8265 (25%) 17321 (20%) 60–69 жас 22713 (52%) 7512 (50%) 4852 (50%) 16520 (51%) 41196 (49%) 70–79 жас 8118 (19%) 3574 (24%) 2575 (26%) 6340 (19%) 22773 (26%) Барлығы 48835 16608 10739 36282 93676 Аббревиатуралар: Э+П: эстроген және прогестероннің біріктірілген терапиясы. Э ғана: эстрогендік монотерапия. + Нәтижелердің жиынтығы КТ Компоненті Негізгі нәтижеге болжамдық әсері Бұрынғы байқау, пилоттық және/немесе зертханалық зерттеулерге негізделген WHI КТ нәтижелерімен расталған ба? Ескертулер Гормоналдық терапия Жүрек ишемиялық ауруы (ЖИА) қаупін азайтады. Иә Инсульттің қаупі жоғарыламайды. ЖИА қаупіне әсері жоқ. Сүт безі қатерлі ісігінің пайда болу қаупін арттырады. Режимге байланысты өзгереді. Эстроген-прогестерон комбинациялық терапиясы қаупін арттырады. Эстрогенмен ғана емдеу тәуекелді азайтуға мүмкіндік береді. Диеталық түзету Жүрек-қан тамырлары ауруларының, инсульттің және жүрек-қан тамырлары жүйесінің (ЖҚТ) қаупін азайтады. ЖҚТ тәуекел факторларына шамалы, бірақ маңызды емес әсер етеді. Инвазивті колоректальды қатерлі ісіктің пайда болу қаупін азайтады. Жоқ, бірақ ұзақ мерзімді араласу нақты нәтижелерге әкелуі мүмкін екенін көрсетеді. Инвазивті сүт безі қатерлі ісігінің пайда болу қаупін азайтады. Жоқ, кіші топтардың талдауы диеталық араласудың майдан алынған энергияның бастапқы пайызы жоғары әйелдерде сүт безі қатерлі ісігінің қаупін айтарлықтай төмендеткенін көрсеткен жоқ. Кальций + D витамині Жамбас сүйегінің және басқа да сынықтардың қаупін азайтады. Жоқ, сүйек минералдық тығыздығының шағын, бірақ маңызды жақсаруы анықталды. Ішек қатерлі ісігінің пайда болу қаупін азайтады. Жоқ, зерттеу ұзақ мерзімді зерттеудің нақты нәтижелерге әкелуі мүмкін екенін атап өтеді.

Гормондық терапия

Гормондық терапия сынағының (ГТ) жобасы эстрогендік терапияның коронарлық жүрек аурулары мен остеопорозға байланысты сынықтардың азаюына әкелетіні деген гипотезаға негізделді. Сондықтан, негізгі бақыланатын нәтиже – коронарлық жүрек ауруы болды, себебі ол әйелдер арасында, әсіресе 65 жастан асқандарда, ауру мен өлім-жітімнің маңызды себебі болып табылады, және сол кезде ГТ-нің жүректі қорғау әсерін дәлелдейтін ешқандай клиникалық сынақ жүргізілмеген еді. ГТ мен сүт безі қатерлі ісігінің қаупінің артуы арасындағы байланысқа алаңдаушылық тудырғандықтан, сүт безі қатерлі ісігі негізгі қолайсыз нәтиже ретінде таңдалды. Қосымша бақыланатын нәтижелерге инсульт, өкпе эмболиясы (ӨЭ), эндометрий қатерлі ісігі, колоректальді қатерлі ісігі, жамбас сүйегінің сынуы және басқа себептерден болатын өлім кірді. Плацебо тобынан өзге, екі емдеу схемасы таңдалды. Интервенциялық топқа тағайындалған және бұрын гистерэктомиядан өткен әйелдерге 0,625 мг/күн дозасында қарсы әсері жоқ эстроген, атап айтқанда конъюгацияланған эстрогендер (Wyeth компаниясының Premarin препараты) тағайындалды ("E жалғыз", n = 5310; плацебо, n = 5429). Жүкшесі сақталған әйелдер эстроген және прогестиннен тұратын біріктірілген еммен емделді ("E+P", n = 8506; плацебо, n = 8102), атап айтқанда жоғарыда аталған эстрогендік емге күніне 2,5 мг медроксипрогестерон ацетаты (MPA; Prempro, сондай-ақ Wyeth компаниясының өнімі) қосылды. Прогестинді қосу гистерэктомиядан өтпеген және эстрогенмен емделіп жатқан әйелдерде эндометрий қатерлі ісігінің даму қаупін айтарлықтай төмендетумен байланысты. Басқа да жалпы қабылдауға келмейтін критерийлерге қоса, қауіпсіздікке қатысты алаңдаушылықтар болған жағдайда әйелдер ГТ құрамына қатыса алмайды. Мұндай алаңдаушылықтарға бұрын диагностикаланған сүт безі қатерлі ісігі, соңғы 10 жылда диагностикаланған басқа қатерлі ісіктер (меланома емес тері қатерлі ісігін қоспағанда) немесе гематокрит немесе тромбоциттердің төмен деңгейі жатады.

HT компонентінің нәтижелері және содан кейінгі оқиғалар

HT компоненті бастапқыда тоғыз жылдық бақылау кезеңін қамтуға арналған еді. Алайда, эстроген/прогестинмен бірге емделген топтың аралық бақылауы сүт безі қатерлі ісігінің, жүректің ишемиялық ауруының, инсульттің және өкпе эмболиясының қаупінің жоғарылағанын көрсетті, бұл колоректальді қатерлі ісіктің және сүйек сынуларының алдын алудағы пайдадан басым түсті. Осының салдарынан, 2002 жылдың шілдесінде 5,2 жылдық орташа бақылау кезеңімен HT зерттеу таблеткаларын қолдану тоқтатылды. Таза эстрогенге қатысты зерттеу 2004 жылдың ақпанында 6,8 жылдық орташа бақылау кезеңінен кейін тоқтатылды, себебі таза эстроген жүрек ауруларының қаупіне, яғни зерттеудің негізгі көрсеткішіне әсер етпейтіні анықталды, бұл бұрынғы зерттеулердің нәтижелерімен қайшы болды. Екінші жағынан, инсульт қаупінің жоғарылауына қатысты деректер болды. Таза эстроген остеопороздық сүйек сынуларының қаупін азайтты және эстроген/прогестинмен емдеуден айырмашылығы, сүт безі қатерлі ісігінің қаупін төмендетті. Зерттеу нәтижелері HT-ның зиянды әсерлері анықталған пайдасынан басым екенін көрсеткендіктен, зерттеу авторлары постменопаузалық әйелдерде созылмалы аурулардың алдын алу мақсатында HT-ны тағайындамауды ұсынды. Белгілі бір клиникалық жағдайлардың болжамдалған және байқалған тәуекелдері төмендегі кестеде көрсетілген. Ерекше қызығушылық тудыратыны – HT зерттеуінің нәтижелері мен бұрынғы бақылау зерттеулері арасындағы айырмашылықтар, олар гипотезалық тәуекелдер мен байқалған тәуекелдердің арасындағы айқын ерекшеліктерді көрсетуде маңызды. WHI зерттеуінің барлық нәтижелерінің ішінде HT нәтижелері ең кең ауқымды әлеуметтік және экономикалық әсерге ие болды және бұқаралық ақпарат құралдарында кеңінен жарияланды. Осыдан кейін HT рецепттерінің саны айтарлықтай азайды, бұл осы дәрілер класының сатылымынан түсетін кірістің айқын төмендеуіне әкелді, ал пациенттер мен сақтандыру компанияларына осыған сәйкес үнемдеу мүмкіндігі туды. Одан да маңыздысы, кейінгі жылдары зерттеулер постменопаузалық әйелдерде сүт безі қатерлі ісігінің көрсеткішінің төмендегенін көрсетті, бұл HT қолдануының азаюымен байланысты. 1996 жылы ЖҚТ-ның әсерін алғаш бағалаған кезде USPSTF гормондық алмастыру терапиясына постменопаузалық әйелдерде созылмалы аурулардың алдын алу үшін "B" бағасын берді, бұл бағалаулар бақылау зерттеулері мен қысқа мерзімді сынақтарға негізделген. "B" бағасы "USPSTF қызметті ұсынады. Таза пайданың орташа екендігіне жоғары сенімділік бар, немесе таза пайданың орташадан жоғары екендігіне орташа сенімділік бар" деген ресми ұсынымды білдіреді. Жүрек және эстроген/прогестинмен алмастыру зерттеуінің (HERS) және WHI сынақтарының нәтижелерін ескере отырып, USPSTF бағасын "D" деңгейіне төмендетті, бұл "USPSTF қызметті ұсынбауды ұсынады. Қызметтен күтілетін пайда жоқ немесе зиян пайдадан басым екендігіне орташа немесе жоғары сенімділік бар" деген ұсынымды білдіреді және денсаулық сақтау қызметкерлерін осы қызметті немесе емдеуді ұсынудан бас тартуға шақырады. 2017 жылы USPSTF қайтадан ЖҚТ қолдануын бағалады және қайтадан "D" бағасын берді, сонымен қатар бұрын дәрігерлерге қате, зиянды ұсынымдар берген шағын бақылау зерттеулеріне тән қауіптерді атап өтті. Бұл дәлелдер негізінен қарт әйелдерде созылмалы аурулардың алдын алу үшін ұзақ мерзімді ЖҚТ қолдануына қатысты екенін атап өту маңызды. USPSTF менопауза симптомдарын жеңілдету үшін ЖҚТ қолдануын бағаламады, ал Солтүстік Америка менопауза қоғамы, Америка акушерлер мен гинекологтар колледжі (ACOG) және Эндокринологиялық қоғам 60 жасқа толмаған немесе менопаузаға 10 жыл ішінде енген жаңадан менопаузалық әйелдерде менопауза симптомдарын қысқа мерзімді емдеу үшін оны ең тиімді терапия ретінде ұсына беруде.

The HT component had originally been designed to include a follow up period of nine years. However, interim monitoring of the combined estrogen/progestin treatment group indicated an increased risk of breast cancer, coronary heart disease, stroke, and pulmonary embolism, which outweighed the evidence indicating a benefit in preventing colorectal cancer and fractures. As a consequence, the HT study pills were stopped in July 2002, with an average follow up period of 5.2 years. The unopposed estrogen trial was halted in February 2004, after an average follow up period of 6.8 years, on the basis that unopposed estrogen did not appear to affect the risk of heart disease, the primary outcome, which was in contrast to the findings of previous observational studies. On the other hand, there were indications for an increased risk of stroke. Unopposed estrogen did reduce the risk for osteoporotic fractures and, unlike the estrogen/progestin treatment, showed a decrease in breast cancer risk. As a consequence of the findings, which indicated that the incurred risks of HT outweigh the identified benefits, the study authors recommended that HT not be prescribed for the purpose of chronic disease prevention in postmenopausal women. The hypothesized and observed risks of specific clinical outcomes are summarized in the following table. Of particular interest are the contrasts between several of the hypothesized risks and the observed attributable risks, which are instructive in demonstrating the distinct differences between the HT trial findings and those of previous observational studies. Of all the WHI study findings, the HT findings could be argued to have yielded the farthest reaching societal and economic impacts, and received substantial media attention. Large reductions in HT prescriptions ensued, resulting in a substantial loss of revenue in sales of this class of drugs, with a presumably commensurate savings to patients and insurers. More importantly, in subsequent years, studies have shown a decrease in breast cancer rates in postmenopausal women, attributed to the decline in use of HT. When they first evaluated the impact of HRT in 1996, the USPSTF assigned a "B" grade to hormone replacement therapy for use in primary prevention of chronic conditions in postmenopausal women, basing their results on observational studies and short term trials. A score of "B" carries an official message of, "The USPSTF recommends the service. There is high certainty that the net benefit is moderate, or there is moderate certainty that the net benefit is moderate to substantial." In light of subsequent results from the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) and the WHI trials, the USPSTF downgraded the scoring to a "D," which corresponds to a message of, "The USPSTF recommends against the service. There is moderate or high certainty that the service has no net benefit or that the harms outweigh the benefits," and discourages health providers from offering the service or treatment. In 2017, the USPSTF again evaluated the use of HRT, and again assessed a "D" score. noting also the risks inherent to smaller observational studies, which previously had yielded misleading, potentially harmful recommendations to medical practitioners. It is important to note that this evidence primarily concerns longer term HRT use for prevention of chronic disease in older women. The USPSTF did not evaluate HRT's use for alleviation of symptoms of menopause, whereas the North American Menopause Society, the American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), and the Endocrine Society all continue to recommend it as the most effective therapy for short term treatment of menopausal symptoms in newly menopausal women who are under the age of 60 year or within 10 years of entering menopause.

Тамақпен қамтамасыз ету

Тамақтанылу режимін өзгерту (DM) сынағы, майлы тағамдарды аз тұтынудың әсерін анықтау мақсатында жүргізілді; негізгі нәтижелер инвазивті сүт безі және колоректальды қатерлі ісіктердің пайда болуы, созылмалы және қайтыс болған жүрек ишемиялық ауруы (ЖИА), инсульт және жалпы жүрек-қан тамырлары ауруының (ЖҚТА) жиілігі болды, бұл ЖИА және инсульт жиынтығы арқылы есептелді. Сынаққа қатысқан әйелдер кездейсоқ түрде диеталық араласу тобына (40%; n = 19541) немесе бақылау тобына (60%; n = 29294) бөлінді. Жалпы қабылдамау критерийлерінен өзге, компоненттерге қатысты қабылдамау критерийлеріне бұрынғы сүт безі қатерлі ісігі, колоректальды қатерлі ісігі, соңғы 10 жылдағы меланома емес тері қатерлі ісігін қоспағанда басқа қатерлі ісіктер, сақтауға қатысты алаңдаушылықтар (мысалы, есірткі заттарды қолдану тарихы немесе деменция) немесе бастапқы диетада жалпы энергия мөлшерінің 32% -дан кемін құрайтын майлы заттардың болуы кірді. Араласу тобына қатысушылар, майлы тағамдарды азайтуға және жемістер, көкөністер мен дәнді дақылдарды тұтынуды арттыруға бағытталған оқулар, топтық жиналыстар мен консультациялардан өтті, бұл күндік калорияның 20% -ына дейін майлы заттардың мөлшерін азайтуға көмектесті. Бақылау тобына тағайындалғандарға ешқандай диеталық өзгерістер енгізу талап етілмеді.

DM компонентінің нәтижелері

ДМ интервенциясының орташа бақылау мерзімі 8,1 жылды құрады. Зерттеудің 1 және 6 жылдарында интервенциялық топтағы диеталық майдың мөлшері бақылау тобына қарағанда сәйкесінше 10,7% және 8,2% төмен болды. Нәтижелер көрсеткендей, кейбір ЖЖС қауіп факторларының (мысалы, қан липидтері және диастолалық қан қысымы) азаюына қарамастан, ЖЖС, инсульт немесе ЖЖС қауіптің айтарлықтай төмендеуі байқалмады. Бұл ЖЖС қауіп факторларын одан әрі жақсарту және жалпы қауіпті азайту үшін диета мен өмір салты арасындағы нақтырақ үйлесім қажет болуы мүмкін екенін көрсетеді. Сонымен қатар, сүт безі қатерлі ісігінің қаупін азайтудың статистикалық айқындылығы анықталмады, бірақ нәтижелер маңыздылық деңгейіне жақын болды және ұзақ мерзімді бақылау нақтырақ салыстыруға мүмкіндік беретінін көрсетті. Сондай-ақ, зерттеу майға қатысты диетаның төмендеуіне байланысты ішек-толқын қатерлі ісігінің қаупінің азаюын анықтамады.

Кальций/D витамині

Кальций/D витамині (CaD) сынақ компоненті кальций мен D витаминін бірге қабылдаған әйелдерде жамбас сүйегі мен басқа да сынықтар, сондай-ақ сүт безі және ішек қатерлі ісіктерінің қаупі төмендейді деген болжамды тексеру мақсатында жобаланды. Осы араласуға қатысқан әйелдер 1000 мг кальцийді 400 Халықаралық бірлік (ХБ) D витаминімен (n = 18176) немесе плацебомен (n = 18106) бірге алу режиміне кездейсоқ түрде тағайындалды және нәтижелерді бағалау үшін сүйек тығыздығы, сынықтар және патологиялық расталған қатерлі ісіктер 7 жыл бойы бақыланды. CaD сынағына қатысқан әйелдер бұрыннан HT сынағына, DM сынағына немесе екеуіне де қатысқан. Базалық алып тастау шарттарына қоса, компонентке қатысты қосымша алып тастау шарттары: гиперкальциемия, бүйрек тастары, кортикостероидтерді қолдану және кальцитриолды қолдану.

КҚ компонентінің нәтижелері

Интервенциялық топта жамбас сүйегінің тығыздығында шағын, бірақ маңызды жақсару байқалды, алайда жамбас сүйегінің сынуларының айтарлықтай азаюы тіркелмеді. Дегенмен, кіші топтарды талдау нәтижесінде егде жастағы әйелдерде кальций мен D витаминін бірге қабылдау жамбас сүйегінің сыну қаупін азайтуға көмектесуі мүмкін екендігі анықталды. Сондай-ақ, интервенцияның ішек-толқын қатерлі ісігінің пайда болуына әсер етпегені белгілі болды, бұл, мүмкін, осы қатерлі ісіктің дамуының ұзақ мерзімді процесімен байланысты. Кальций мен D витамині сүт безі қатерлі ісігінің пайда болу жиілігіне әсер етпеді. Сонымен қатар, кальций мен D витаминін қабылдағандарда бүйрек тастарының пайда болу қаупі жоғары екені анықталды.

Бақылау зерттеуі

Бақылау зерттеуі (БЗ) зерттеуіне КТ бөліміне қатысуға жарамсыз немесе қатысуға ниетсіз болған постменопаузалық әйелдер (n = 93676) қабылданды, мақсаты – қосымша тәуекел факторлары туралы ақпарат алу, тәуекелмен байланысты биомаркерлерді анықтау және КТ-ге қатысты салыстырмалы бақылау бағалауын жүзеге асыру. Қатысушылар бастапқы скринингтен өтті, оның ішінде физикалық өлшемдерді алу, қан үлгілерін жинау, дәрі-дәрмектер мен қосымшалардың тізімін жасау, медициналық тарих, отбасылық тарих, репродуктивті тарих, өмір салты мен мінез-құлық факторлары және өмір сапасына қатысты сауалнамаларды толтыру жүргізілді. Сонымен қатар, қатысушының географиялық тұрғылықты жерінің тарихы, балалық және ересек жаста пассивті (яғни, "екінші қолдан") темекі түтініне ұшырау, ерте өмірдегі әсерлер, дене белсенділігінің егжей-тегжейлі сипаттамасы, салмақ және салмақ өзгерту тарихы, кәсіби қызметке байланысты әсерлер туралы толыққанды ақпарат жиналды. Бастапқы деректерді жинаумен қатар, БЗ қатысушылары таңдалған факторлар мен нәтижелерді жаңарту үшін жыл сайын сауалнамалар алды және тіркелгеннен кейін шамамен үш жыл өткен соң қосымша қан алу үшін клиникаға келуі күтілді. Қатысушылардың жағдайы орташа есеппен 9 жыл бойы бақыланатын болады. БЗ үшін маңызды нәтижелер – ишемиялық жүрек ауруы, инсульт, сүт безі қатерлі ісігі, колоректальдік қатерлі ісігі, остеопороздық сынықтар, қант диабеті және жалпы өлім-жітім. Когортаның үлкен көлемі мен әртүрлілігі, сондай-ақ деректер мен үлгілерді жинау процесі ескерілгенде, бұл когорта әртүрлі гипотезаларға түсінік беруге және әйелдердегі ауру этиологиясына қатысты жаңа гипотезаларды қалыптастыруға мүмкіндік береді деп күтілуде.

Зерттеулерді кеңейту, жаңа сынақтар және қазіргі кездегі WHI

WHI зерттеуі үш рет ұзартылды; бұл ұзартулар "1-ұзарту зерттеуі" (2005–2010 жылдар), "2-ұзарту зерттеуі" (2010–2015 жылдар) және жақында жүргізілген "3-ұзарту зерттеуі" (2015–2020 жылдар) деп аталады. WHI зерттеуінің бірінші кезеңіне қатысушылар келісім беріп, тіркелді, мақсаты – бастапқы зерттеу компоненттерінің барлығына қатысқан пәтерлерден қосымша ұзақ мерзімді деректер жинау. Негізгі нәтижелер өзгермеді, бірақ жүрек-қан тамырлары ауруларын және қартаюды зерттеуге көбірек назар аударылды. 1-ұзарту зерттеуіне бастапқы WHI қатысушыларының 115 403-і, яғни бірінші зерттеу кезеңінен жарамды деп табылғандардың 77%-ы қатысты. 2-ұзарту зерттеуіне 93 540 қатысушы қатысты, бұл 1-ұзарту зерттеуіне қатысқандардың 87%-ын құрайды. 2015 жылдың 30 қыркүйегіне дейін 3-ұзарту зерттеуіне қатысу бойынша алдын ала есептеулерге сәйкес, Клиникалық сынаққа қатысушылардың 36 115-і және Байқау зерттеуіне қатысушылардың 45 271-і WHI зерттеуінде белсенді болып қалуда, жалпы саны 81 386, бұл 2-ұзарту зерттеуіне бұрын қатысқандардың 87%-ын құрайды.

Ұзақ өмірді зерттеу (ҰЖЗ)

63-99 жас аралығындағы және басқа да қатысу шарттарына сай келген 2-кеңейту зерттеуінің қатысушыларының (n = 7875) ішкі тобы Ұзақ өмір зерттеуіне (ҰӨЗ) қатысуға келісім берді, оның мақсаты – аурулар мен қартаю саласындағы жаңа зерттеулер үшін жаңа бастапқы мәліметтерді орнату болды. Осы қатысушылардың физикалық және функционалдық көрсеткіштерін бағалау және анықтау үшін, сондай-ақ WHI биоүлгілері қорын жаңарту және ағымдағы CBC параметрлерін анықтау үшін жеке кездесулер өткізілді. ҰӨЗ 2013 жылдың мамыр айында жеке кездесулерді және қан жинауды аяқтады. ҰӨЗ қатысушыларының көп бөлігі (n ≈ 7400) әйелдердегі объективті физикалық белсенділік және жүрек-қан тамырлары денсаулығы (OPACH) зерттеуіне қосымша қатыстырылды, оның мақсаты – жүре білетін әйелдердегі физикалық белсенділікті бағалау болды. Осы әйелдерден бір апталық ұйқы журналын жүргізу, бір апта бойы акселерометр тағу және бір жыл бойы ай сайын құлау жағдайларын тіркеу сұралды. Зерттеудің мақсаты – физикалық белсенділік пен жүрек-қан тамырлары аурулары және жалпы өлім-жітім арасындағы байланысты күшейту.

Кококо қоспасы мен мультивитаминдер нәтижелерін зерттеу (COSMOS)

Бригам және әйелдер ауруханасы мен Фред Хатчинсон қатерлі ісіктерді зерттеу орталығында (Сиэтл, Вашингтон штаты) жүргізілген Кокоа қоспасы және көп витаминдік нәтижелер зерттеуі (COSMOS) төрт жылдық клиникалық сынақ болды, онда АҚШ-тың әртүрлі аймақтарынан 21 000-нан астам әйел мен ер адам қатысты. Зерттеуді Mars және Pfizer қолдады. Зерттеудің мақсаты – какао флавонолдарының (600 мг/күн) немесе көп витаминнің жүрек аурулары, инсульт және қатерлі ісіктердің пайда болу қаупіне әсер ететінін анықтау болды. Алғашқы нәтижелер алдын ала тіркелген негізгі көрсеткіштерге (жүрек аурулары мен қатерлі ісіктердің пайда болу жиілігі) әсер етпеді, бірақ екіншілік көрсеткіштерге әсер етті, атап айтқанда какао флавонолдары жүрек ауруларынан болатын өлім-жұлымды азайтты, ал көп витаминдер өкпе қатерлі ісігінің қаупін төмендетті.

Әйелдер денсаулығы жөніндегі бастама "Қуатты және сау" (WHISH)

2015 жылы басталған және төрт жылға созылуы күтілетін Әйелдер денсаулығы бастамасының Құрақты және салауатты зерттеуі (WHISH) қарт әйелдердегі физикалық белсенділіктің жүрек аурулары сияқты белгілі бір жағдайларға және тәуелсіз өмір салтын сақтау көрсеткіштеріне әсерін зерттеуді мақсат етеді. 2016 жылдың қазан айына дейін зерттеуге 50 000-ға жуық қатысушы қатысты, оларға тағайындалған араласулардың ішінде әртүрлі физикалық жаттығулар бар, олар пошта және телефон арқылы, интерактивті дауыстық жауап (IVR) жүйесін пайдалана отырып бақыланады.

Үлкен зерттеудің маңызды нәтижелері

Эстроген + прогестин сынағынан кейінгі аралықтағы талдаулар эстроген + прогестин қолданысы мен сүт безі қатерлі ісігінің қаупі арасындағы тығыз байланысты көрсетуде. Эстроген + прогестин сынағы тоқтатылғаннан кейін, аралықтың алғашқы кезеңінде сүт безі қатерлі ісігінің қаупі күрт төмендеді, бірақ қауіп коэффициенті 1-ден жоғары қалды, содан кейін аралықтың соңғы кезеңінде 1-ден айтарлықтай жоғары қауіп сақталды. Алғашқы төмендеу гормоналдық ортаның өзгеруіне байланысты деп болжанады, ал сүт безі қатерлі ісігінің кейіннен тұрақты өсуі онкогендік мутациялардың сақталуына және осы мутацияларды қамтитын жасушалық желілердің кеңеюіне байланысты болуы мүмкін. 28 шілдеде 2020 жылы JAMA журналында жарияланған соңғы жаңарту, плацебомен салыстырғанда эстроген + прогестинге кездейсоқ тағайындалған әйелдер арасында сүт безі қатерлі ісігінің қаупінің жоғарылауын сақтап қалғанын хабарлады (қауіп коэффициенті [HR], 1,28; 95% CI, 1,13–1,45; P мәні < 0,001). Керісінше, аралық кезеңде тек эстроген қолданған топтағы әйелдерде сүт безі қатерлі ісігінің қаупі плацебомен салыстырғанда айтарлықтай төмен болды. Атап айтқанда, сүт безі қатерлі ісігінің төмендеуі аралықтың алғашқы кезеңі бойына сақталды. Тек эстроген қолданған топтағы сүт безі қатерлі ісігінің төменгі қаупі соңғы жаңартуда да сақталды. Бұл зерттеулер эстроген + прогестиннің эндометрий қатерлі ісігі мен сүт безі қатерлі ісігіне қатысты ұзақ мерзімді әсерлерінің толыққанды түрде ерекшеленетінін көрсетеді. 2017 жылы жарияланған 18 жылдық жиынтық талдау бойынша, WHI гормоналдық терапия сынақтарына бастапқыда қатысқан 27 347 постменопаузалық әйелдің арасында эстроген + прогестин және тек эстрогенді қолдану барлық себептерге байланысты, жүрек-қан тамырларына немесе жалпы қатерлі ісіктерден өлім-жітімнің артуымен немесе азаюымен байланысты емес екені анықталды. Өлім-жітім көрсеткіші шектеулі, себебі оған денсаулық пен өмір сүру сапасына ұзақ мерзімді әсер ететін қатерлі емес жүрек-қан тамырлары аурулары мен қатерлі емес қатерлі ісіктер кірмейді. Этеккірден кейінгі әйелдер мен олардың дәрігерлері гепатит-терапиясын бастауды ойласа, WHI-нің бұрынғы басылымдарына жүгінуі керек, олар өлімге әкелетін және өлімге әкелмейтін оқиғалар бойынша толық қорытындыны алуы керек. Тамақтанысты өзгерту шарасы да екі онжылдыққа жуық уақыт бойы жүргізілген зерттеулерден кейін жаңа нәтижелерге қол жеткізді. Тамақтанысты өзгерту кезеңінде (медианасы 8,1 жыл) майлы тағамдардың азаюы барлық себептерге байланысты өлімнің төмендеуіне әкелді (40 өлім, «қалыпты диета» тобындағы 94-ке қарағанда; HR, 0,65; 95% CI, 0,45–0,94, P = 0,02). Медианасы 16,1 жылдық жиынтық бақылаудан кейін (аралық кезеңді қоса алғанда) қосымша талдау бұл пайданың сақталғанын көрсетті (234 өлім «қалыпты диета» тобындағы 443-ке қарағанда; HR, 0,82; 95% CI, 0,70–0,96, P = 0,01). Соңғы жаңартуда, 19,6 жылдық жиынтық бақылауда барлық себептерге байланысты өлімнің тұрақты төмендеуі сүт безі қатерлі ісігінен кейін жалғасты (359-ға қарсы 652 өлім; HR, 0,85; 95% CI, 0,74–0,96; P = 0,01) және сүт безі қатерлі ісігінен (сүт безі қатерлі ісігіне тікелей байланысты өлім) туындаған өлімнің статистикалық тұрғыдан маңызды төмендеуі байқалды (132-ге қарсы 251 өлім; HR, 0,79; 95% CI, 0,64–0,97; P = 0,02). Тамақтанысты өзгерту шараларының соңғы талдаулары нормативтік қан қысымы бар (n = 23 248) және аз майлы тамақтану үлгісін ұстанатын әйелдер арасында жүректің ишемиялық ауруының (ЖИА) 30%-ға төмендеуін көрсетті (122-ге қарсы 256 ЖИА оқиғасы; HR, 0,70; 95% CI, аралық кезеңде 0,56–0,87). Бастапқыда жүрек-қан тамырлары ауруы бар қатысушыларда (n = 1656) аралық кезеңде де, ұзақ мерзімді бақылау кезеңінде де жүректің ишемиялық ауруы даму қаупі жоғары болды (101-ге қарсы 116 ЖИА оқиғасы, HR, 1,47; 95% CI, 1,12–1,93; және 36-ға қарсы 44, HR, 1,61; 95% CI 1,02–2,55). Бұрын жүрек-қан тамырлары ауруы бар әйелдер арасындағы жоғарылау, ықтимал, рандомизациядан кейінгі шатастырудан туындаған, сондықтан түсіндіруде кейбір қиындықтар туындады. Тамақтанысты өзгерту тобындағы әйелдер салыстырмалы топтағы әйелдерге қарағанда, рандомизациядан кейін статин қолданудағы өзгерістерді (қолдануды тоқтату немесе бастау) көбірек хабарлады. Екінші реттік талдаулар тамақтанысты өзгерту шарасы диабет қаупін арттырмағанын, керісінше, оның дамуын баяулатқанын көрсетті. Зерттеу барысында аралық топтағы әйелдерде инсулинмен емдеуді бастаудың төменгі деңгейі (HR, 0,74; 95% CI, 0,59–0,94; P = 0,01) және жиынтық бақылау (HR, 0,88; 95% CI 0,78–0,99; P = 0,04) болды. Бұл сияқты талдаулар, аралық сынақтар тоқтатылғаннан кейін он жылдан астам уақыт өткен соң, WHI зерттеуінің ұзақ мерзімді құндылығын және инвестициядан алынған пайданы көрсетуде.

Analysis during the post intervention period following the estrogen plus progestin trial continues to reveal the strong association between estrogen plus progestin usage and breast cancer risk. Following the halt of the estrogen plus progestin trial, there was a sharp decrease in breast cancer risk in the early post intervention period, though the hazard ratio remained greater than 1, followed by a sustained risk during the late post intervention period that was significantly greater than 1. It is hypothesized that the initial decrease was due to the resulting change in the hormone environment, while the subsequent persistent increase in breast cancer incidence may be attributed to the persistence of oncogenic mutations and subsequent expansion of these mutation harboring cell lineages. The most recent update, published July 28, 2020 in JAMA, reported that increased breast cancer risk has persisted among women randomized to estrogen plus progestin compared with placebo
(hazard ratio [HR], 1.28; 95%CI, 1.13 1.45; P value < 0.001). In contrast, breast cancer risk was significantly lower for the estrogen alone group compared to placebo during the post intervention period. Specifically, the reduction of breast cancer incidence persisted throughout the early post intervention phase. Lower breast cancer risk among the estrogen alone group remained for the most recent update These findings highlight the completely different long term influences estrogen plus progestin have on endometrial cancer and breast cancer. According to a cumulative 18 year follow up analysis published in 2017, it was found that, among 27,347 postmenopausal women who had originally participated in the WHI hormone therapy trials, interventions using estrogen plus progestin and estrogen alone were not associated with increased or decreased risk of all cause, cardiovascular, or total cancer mortality. Of note, mortality is a rather limited summary because it does not include non fatal CVD and non fatal cancer events that may have long term consequences on health and quality of life. Post menopausal women considering initiation of HT and their clinicians should refer to previous WHI publications for a complete summary of risks for fatal and non fatal events. The Dietary Modification intervention has also yielded new findings, after nearly two decades of follow up. During the dietary intervention period (median, 8.1 years), it was found that a low fat dietary pattern led to a lower incidence of death (from all causes) after breast cancer (40 deaths versus 94 in the "normal diet" arm; HR, 0.65; 95% CI, 0.45 to 0.94, P = .02.). After a median 16.1 years of cumulative follow up (inclusive of the intervention period), further analysis showed that this benefit persisted (234 deaths versus 443 in the "normal diet" arm; HR, 0.82; 95% CI, 0.70 to 0.96 with P = .01). A more recent update, with 19.6 years of cumulative follow up, reported the persistent reduction of death (from all causes) after breast cancer continued (359 v 652 deaths; HR, 0.85; 95% CI, 0.74 to 0.96; P = .01) and a statistically significant reduction in deaths as a result of breast cancer (breast cancer followed by death directly attributed to the breast cancer) emerged (132 v 251 deaths; HR, 0.79; 95% CI, 0.64 to 0.97; P = .02). Another recent analysis of Dietary Modification intervention outcomes showed a 30% reduction in coronary heart disease (CHD) risk among women having normal blood pressure (n = 23,248) and partaking in a low fat dietary pattern (122 versus 256 CHD events; HR, 0.70; 95% CI, 0.56 to 0.87 during the intervention period). Participants with existing cardiovascular disease at baseline (n = 1,656) were at higher risk of developing coronary heart disease, both during the intervention and extended follow up periods (101 versus 116 CHD events, HR, 1.47; 95% CI, 1.12 to 1.93; and 36 versus 44, HR, 1.61 95% CI 1.02 to 2.55, respectively). The increased among women with prior CVD was likely due to post randomization confounding, resulting in some difficulty in interpretation. Women in the diet intervention group were more likely to report changes in statin use (either cessation or initiation) post randomization than women in the comparison group. Secondary analyses concluded that the dietary intervention did not increase risk of diabetes, but instead slowed progression. During the trial, intervention group women had lower rates of initiation of insulin therapy (HR, 0.74; 95% CI, 0.59 to 0.94; P = 0.01) and through cumulative follow up (HR, 0.88; 95% CI 0.78 to 0.99; P = 0.04). These types of analysis, conducted more than a decade after the halt of the intervention trials, serves further to demonstrate the long term value and return on investment yielded by the WHI study.

Басылымдар мен цитаталар

2018 жылдың қыркүйегіне қарай WHI 3154 жазба ұсынысын қарап шықты, олардың 1725-і ғылыми журналдарда жарияланды. NHLBI қолдаған сыртқы клиникалық сынақтарды 2013 жылы талдау бойынша, WHI зерттеуінің құрамдас бөліктері әдебиетте ең көп сілтеме жасалғандардың қатарында болды, ал E+P сынағы NHLBI демеушілігімен жүргізілген барлық клиникалық сынақтардың арасында бірінші орынды иеленді, орташа жылдық сілтеме саны 812.5-ке жетті (WHI зерттеуінің араласулары бойынша жалпы жылдық орташа сілтеме саны 1233.3). Бұған қоса, WHI зерттеуінің нәтижелері зерттеудің күн тәртібіндегі теріс нәтижелеріне қарамастан, уақтылы жарияланды (толық мәліметтер үшін NEJM қосымшасына қараңыз).

Сыйлықтар мен марапаттар

2015 жылы WHI зерттеуі Клиникалық және аудармалық ғылымдар қауымдастығы (ACTS) тарапынан 2015 жылғы «Командалық ғылым» сыйлығымен марапатталды, бұл сыйлық «WHI командасының зерттеу жаңалықтарын клиникалық қолдануға аударудағы жетістіктерін және осының нәтижесінде клиникалық практиканың кеңінен таралуын мойындау үшін» табыс етілді. 2016 жылдың сәуір айында Американдық қатерлі ісіктерді зерттеу қауымдастығы (AACR), осы саланың ең көне және ірі ғылыми қоғамы, WHI зерттеуін 20 жылдан астамғы еңбегі үшін 2016 жылғы «Командалық ғылым» сыйлығымен марапаттады, бұл еңбек «әлемдегі әйелдер медицинасының бет-кейін түбегейлі өзгертіп» үлкен әсер етті.

ДСИ-нің құрылымы мен нәтижелері туралы сын пікірлер

WHI сынағының шектеулері – төмен мойынұсқаулық, жоғары атрофия, кейбір нәтижелер үшін қауіптерді анықтауға жеткіліксіз қуат және аз ғана режимдерді бағалау болды. WHI жарияланғаннан кейін, оның нәтижелерінің жаңадан менопаузаға енген әйелдерге қатысты қолданылуы туралы пікір қақтығыстары туды. Зерттеудің дұрыс қос соқырлау үшін әйелдердің менопауза алдында немесе менопауза белгілері болмауы қажет болды. Менопаузаның орташа жасы 51 болғандықтан, зерттеуге қатысушылардың орташа жасы 63-ке жетті. Әйелдердің тек 3,5%-ы 50-54 жаста болды, бұл әйелдердің гормоналды терапияны бастау туралы шешім қабылдайтын кезеңі. Алайда, WHI деректерінің кейінгі талдауы менопаузадан кейін гормоналды терапияны ерте бастаудың алдын алу артықшылықтары жоқ екенін көрсетті. Ең маңыздысы, WHI МТТ қолданудың негізгі себебін – симптомдарды жеңілдетуді қарастырмады. ТТ құрамының мақсаты постменопаузалық әйелдерде ТТ-ның ұзақ мерзімді кардиоваскулярлық қорғау әсерін (менопаузалық симптомдарды емдеудің орнына) тексеру болды, бұл бұрынғы байқау зерттеулерімен расталған, олар қандағы липид деңгейін төмендету және тамыр кеңеюін ынталандыру арқылы атеросклеротикалық ауруларды қалай азайтатынын көрсетті. The Endocrine Society сарапшыларының консенсустық мәлімдемесінде GRADE жүйесінің критерийлеріне сәйкес WHI сынағынан алынған дәлелдер, рандомизацияланған бақыланатын сынақтан алынған дәлелдерге қарағанда төмен бағаланды, себебі мынадай факторлар болды: үлкен үзіліс көрсеткіші; тиісті әйелдер тобының (яғни менопауза кезінде терапияны бастағандардың) жеткілікті түрде көрсетілмеуі; және бұрынғы гормоналды қолданудың әсерін өзгерту. Алайда, WHI нәтижелерін жариялаған журналдардың бірінің редакторы оны «маңызды» зерттеу деп атады. Қос соқырлау пациенттерді ізгерту критерийлеріне әсері арқылы зерттеу нәтижелерінің жарамдылығын шектеді. Қатысушылардың көп бөлігі еуропалық нәсілді, сәл артық салмақты және бұрынғы темекі шегушілер болды, олардың демографиялық ерекшеліктеріне байланысты денсаулыққа қауіптерге бейім. Сонымен қатар, WHI зерттеуінің басты назары аурудың алдын алуға бағытталған. Көптеген әйелдер гормоналды терапияны аурудың алдын алу үшін емес, менопауза симптомдарын емдеу үшін қабылдайды, сондықтан жалпы халықтағы гормоналды терапияның қауіптері мен пайдасы WHI-ге қатысқан әйелдерден өзгеше. Осы алаңдаушылықтарға қарамастан, WHI сынағының бастапқы нәтижелері беделді журналдарда қабылданды және зерттеу деректерінің кейінгі қайта талдауының сынағына төтеп берді.

The WHI trial was limited by low adherence, high attrition, inadequate power to detect risks for some outcomes, and evaluation of few regimens. Subsequent to publication of the WHI, controversy arose regarding the applicability of its findings to women just entering menopause. To be properly double blinded, the study required that women not be perimenopausal or have symptoms of menopause. As the average age of menopause is 51, this resulted in an older study population, with an average age of 63. Only 3.5% of the women were 50–54 years of age, the time when women usually decide whether to initiate hormonal therapy. Further analysis of WHI data, however, demonstrated that there is no gained preventive benefit in starting hormone therapy soon after menopause. Most fundamentally, the WHI did not address the major indication for MHT use: relief of symptoms. Rather, the stated goal of the HT component was to test the long term cardiovascular protective effects (rather than treatment of menopausal symptoms) of HT in postmenopausal women, which had been supported by previous observational studies in terms of how it reduces atherosclerotic diseases by lowering serum lipid levels and promoting vasodilation. In an expert consensus statement from The Endocrine Society, evidence from the WHI trial was weighted less than that of a randomized controlled trial according to the GRADE system criteria because of mitigating factors: large dropout rate; lack of adequate representation of applicable group of women (i. e. those initiating therapy at the time of menopause); and modifying influences from prior hormone use. However, the editor of one of the journals which published the results of the WHI called it a "landmark" study. The double blinding limited validity of study results due to its effects on patient exclusion criteria. The dominant majority of participants were Caucasian, and tended to be slightly overweight and former smokers, with the necessary health risks for which these demographics predispose. Furthermore, the focus of the WHI study was disease prevention. Most women take hormone therapy to treat symptoms of menopause rather than for disease prevention and therefore the risks and benefits of hormone therapy in the general population differ from those of the women included in the WHI. Despite these concerns, the original findings of the WHI trial have been accepted by reputable journals, and have withstood the scrutiny of subsequent reanalysis of the study data.

Қоғамдық денсаулық сақтау саласындағы басқа да ауқымды зерттеулер

Атеросклероздың қоғамдық тәуекелі (ARIC) – 1987 жылы басталған, АҚШ-тың төрт қауымдастығындағы 15 792 ер және әйелден тұратын когорттық зерттеу, атеросклероздың себептерін және оның нәтижесінде туындайтын клиникалық жағдайларды анықтауға бағытталған. Caerphilly Heart Disease Study – Ұлыбританияның Оңтүстік Уэльстегі шағын қаладан алынған өкілді тұрғындар тобынан құралған 2 512 еркектің когорттық зерттеуі. Зерттеу кең ауқымды деректерді жинады және қан тамырлары ауруларын, қант диабетін, танымдық қабілеттердің төмендеуін және деменцияны болжайтын тәуекел факторларына, сондай-ақ салауатты өмір салтының артықшылықтарына назар аударды (1979–қазіргі уақытқа дейін). Framingham Heart Study – Фрамингем, Массачусетс штатының тұрғындары арасында жүргізіліп жатқан, ұзақ мерзімді кардиоваскулярлық зерттеу (1948–қазіргі уақытқа дейін). Multi Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) – 2000 жылы басталған, АҚШ-тың алты қауымдастығындағы шамамен 6 000 ер және әйелден тұратын когорттық зерттеу, мақсаты – жүрек-қан тамырлары ауруының субклиникалық (яғни, симптомсыз) белгілерін, сондай-ақ клиникалық ауруға дамуын болжайтын тәуекел факторларын анықтау. Nurses' Health Study – әйел медбикелердің денсаулығына бағытталған когорттық зерттеу (үш когорта: 1976 және 1989 жылдар, үшінші когорта қазіргі уақытта жинақталып жатыр).