Долгосрочное исследование здоровья женщин в США

Введение

Долгосрочное исследование здоровья в США

Инициатива по охране здоровья женщин (WHI) была серией клинических исследований, инициированных Национальными институтами здравоохранения США (NIH) в 1991 году для решения основных проблем здравоохранения, вызывающих заболеваемость и смертность у женщин в постменопаузе. Она состояла из трех клинических испытаний (КИ) и одного обсервационного исследования (ОС). В частности, были разработаны и профинансированы рандомизированные контролируемые исследования, посвященные сердечно-сосудистым заболеваниям, раку и остеопорозу. В целом, в WHI было включено более 160 000 женщин в возрасте 50–79 лет (на момент включения в исследование) в течение 15 лет, что делает его одним из крупнейших профилактических исследований в США такого рода с бюджетом в 625 миллионов долларов. Анализ 2014 года показал чистую экономическую отдачу от инвестиций в размере 37,1 миллиарда долларов только по гормональному испытанию, изучавшему комбинацию эстрогена и прогестина, что является веским аргументом в пользу продолжения использования подобных масштабных, финансируемых из государственных средств популяционных исследований. В годы, последовавшие за WHI, исследования показали снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин в постменопаузе, что связывают со снижением использования гормональной заместительной терапии. Однако первоначальная интерпретация и представление результатов исследований подверглись резкой критике за отсутствие разъяснений о том, что исследования были ориентированы преимущественно на женщин в возрасте 60 лет и старше (средний возраст 63 года). Это означало, что женщины в возрасте 50 лет, как правило, более здоровые (и испытывающие больше симптомов менопаузы), были недостаточно представлены.

Мотивация для расширенного изучения женского здоровья

В 1980-х годах стало очевидно, что прошлые биомедицинские исследования были непропорционально сосредоточены на белых мужчинах, часто игнорируя профилактику и лечение заболеваний, которые либо уникальны для женщин и представителей меньшинств, либо более распространены среди них. В 1985 году Рабочая группа Службы общественного здравоохранения по вопросам здоровья женщин опубликовала рекомендации о расширении биомедицинских и поведенческих исследований для обеспечения включения заболеваний и состояний, выявленных среди женщин всех возрастных групп. В 1986 году Национальные институты здоровья (NIH) выпустили рекомендации о включении женщин во все исследования. Для дальнейшего стимулирования изучения здоровья женщин в 1990 году в NIH было создано Управление исследований здоровья женщин. Однако в 1990 году по запросу Конгресс-клуба по вопросам женщин Генеральное контрольное управление (GAO) опубликовало отчет, в котором указывалось, что эта политика NIH не применяется должным образом к заявкам на исследовательские гранты. В результате, начиная с 1991 года, NIH ужесточило эту политику, сделав включение женщин в клинические исследования (когда это уместно) обязательным, а не рекомендуемым условием для получения финансирования. Именно эти изменения в общественном мнении и политике в отношении исследований здоровья женщин, а также доказательство того, что проведение столь масштабного исследования не только возможно, но и экономически целесообразно, привели к созданию WHI.

Предыдущие исследования ВИИ и демонстрация целесообразности проведения масштабного исследования вмешательства

Среди женщин в постменопаузе сердечно-сосудистые заболевания, рак и остеопороз являются основными причинами заболеваемости и смертности, а также снижения качества жизни. Среди женщин всех возрастных групп рак и сердечно-сосудистые заболевания являются ведущими причинами смертности. Поскольку частота этих заболеваний увеличивается с возрастом, женщины старше 50 лет несут основную тяжесть бремени этих болезней. Считалось общепринятым, что дефицит эстрогена в постменопаузе может играть роль в развитии этих заболеваний, и что диетические, поведенческие и медикаментозные вмешательства могут замедлить их развитие. Однако эти выводы были сделаны исключительно на основе эпидемиологических наблюдательных исследований. Для подтверждения эффективности таких вмешательств потребовались бы клинические испытания, прежде чем они, вместе с полным спектром рисков и преимуществ, могли бы быть использованы в качестве основы для формирования политики в области общественного здравоохранения и разработки рекомендаций по профилактике. Однако существовали опасения относительно возможности проведения такого сложного клинического исследования среди участниц этой возрастной группы, особенно в отношении достаточного набора участниц и соблюдения ими диетического и гормонального режима лечения. В 1987 году NIH профинансировал исследование вмешательства эстрогеном/прогестином в постменопаузе (PEPI). В исследовании приняли участие 875 женщин, которым проводилось лечение эстрогеном, эстрогеном и прогестином или плацебо, и уже на ранних этапах исследования была продемонстрирована успешная набора участниц и их удержание/приверженность к терапии гормонами (ГТ). Многие операционные процедуры, использованные в PEPI, включая дозировку исследуемого препарата, были сохранены в более масштабном клиническом исследовании WHI HT. В 1984 году NIH предоставил финансирование для исследования целесообразности соблюдения диеты, проведенного в рамках исследования здоровья женщин (WHT). WHT, начавшееся в 1986 году и включавшее 303 женщины, рандомизированных в группы диетического вмешательства и контрольные группы, показало высокую степень приверженности, подтвержденную как данными анкетирования по питанию, так и результатами клинических лабораторных исследований. WHT не перешло к полномасштабному исследованию, поскольку не получило дополнительное финансирование от NIH в связи с потенциальной неспособностью исследования проверить гипотезу в более крупной когорте женщин. Однако в 1990 году интерес к влиянию диеты на рак и сердечно-сосудистые заболевания у женщин возродился, и совместный семинар Национального института рака (NCI) и Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) пришел к выводу, что полномасштабное исследование диеты, с акцентом на эти два заболевания, было оправдано.

Объявлено о начале исследования ВИИ и планируется его проведение

19 апреля 1991 года доктор Бернадин Хили, недавно назначенная первым директором Национального института здоровья (NIH) среди женщин, объявила о своем плане по созданию Инициативы в области здоровья женщин (WHI). Планирование исследования WHI CT/OS началось в том же году. Чтобы содействовать межучрежденческому сотрудничеству и предотвратить сокращение финансирования других исследований, связанных со здоровьем женщин, финансирование было запрошено и получено непосредственно от Конгресса в виде отдельной статьи расходов, с прогнозируемым бюджетом в 625 миллионов долларов США на весь 15-летний период исследования. NIH поручил роль Клинического координационного центра (CCC) исследовательскому центру рака Фреда Хатчинсона (FHCRC), расположенному в Сиэтле, штат Вашингтон. В обязанности CCC входило координирование работы 40 исследовательских клиник, которые в конечном итоге должны были набрать участниц по всей стране, а также обеспечение их неукоснительного соблюдения протокола и руководящих принципов исследования.

Обзор проекта, право на участие и регистрация

В 1991 году были сформированы рабочие группы для определения плана исследования как для клинических исследований (КИ), так и для обсервационных исследований (ОИ). В состав этих групп вошли эксперты из различных областей медицины, общественного здравоохранения и дизайна клинических исследований как из NIH, так и из других организаций.

Организация и проведение исследования

Учитывая сложность исследования WHI, как в отношении числа вмешательств и изучаемых исходов, так и количества и географического распределения участников и клинических центров, требовалась тщательная координация. С этой целью WHI поддерживала тщательно разработанную организационную структуру, а также специализированные комитеты по управлению и научным вопросам и каналы связи для сотрудников и исследователей, чтобы решать вопросы, связанные с исследованием, и обмениваться информацией. Поскольку исследование началось одновременно с ранними этапами развития современного интернет-соединения, исследовательские центры должны были быть обеспечены вычислительной и сетевой техникой для подключения к сети WHI; электронная почта WHI обеспечивала эффективный обмен информацией между сотрудниками и учеными, а также передачу данных, относящихся к исследованию. Запуск исследования осуществлялся в два этапа. Сначала в активную работу вступили 16 «передовых» исследовательских центров для оценки протокола и процедур исследования. После начала этой первоначальной фазы исследования, оставшиеся 24 исследовательских центра присоединились к исследованию примерно через год, каждый из них был закреплен за одним из «передовых» центров для целей наставничества. Исследовательские центры были разделены на четыре региона, каждый из которых находился под контролем регионального центра, для дальнейшего облегчения коммуникации и обмена информацией между центрами.

Право на участие и регистрация

В исследовании WHI принимали участие женщины в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет, и его целью было обеспечить максимально возможный охват. Широкий возрастной диапазон был выбран для того, чтобы одновременно изучать влияние гормональной терапии на женщин младшего возраста и оценивать физические и когнитивные исходы у пожилых женщин. Кроме того, для всех компонентов исследования была установлена целевая доля участия представителей меньшинств в размере 20%, чтобы обеспечить соответствие демографическому составу изучаемой популяции (17% по данным переписи населения США 1990 года). Для достижения этой цели 10 из 40 клинических центров WHI были определены как центры набора участников из числа меньшинств с расширенными задачами по привлечению. Также были определены критерии включения и исключения как для всего исследования в целом, так и для отдельных его компонентов. Общими критериями включения были: постменопауза, возраст от 50 до 79 лет, готовность и способность дать письменное информированное согласие, а также планируемое участие в исследовании в течение не менее трех лет после зачисления. Общими критериями исключения были: медицинские состояния, указывающие на ожидаемую продолжительность жизни менее трех лет, характеристики или состояния, которые могут снизить приверженность к исследованию (например, злоупотребление психоактивными веществами, психические расстройства или когнитивные нарушения), или одновременное участие в другом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании. В рамках КТ использовался частично факториальный дизайн для изучения трех взаимосвязанных вмешательств (изменение диеты, гормональная терапия и добавки кальция/витамина D), что позволило значительно снизить затраты. Женщинам, соответствующим критериям включения и желающим принять участие, предлагалось участвовать в исследовании гормональной терапии (HT), исследовании изменения диеты (DM) или в обоих исследованиях. Через год участникам КТ, соответствующим критериям и выразившим желание, также предлагалось присоединиться к исследованию кальция/витамина D (CaD). Целевые показатели набора для компонентов HT, DM и CaD КТ составляли 27 500, 48 000 и 45 000 человек соответственно, и каждый показатель был определен на основе расчетов статистической мощности для оценки интересующих исходов в каждом компоненте. Участники, не соответствующие критериям КТ или отказавшиеся от участия в нем, при наличии соответствия критериям и согласия, включались в обсервационное исследование (ОС) с целевым показателем набора 100 000 человек.

Компоненты исследования и основные результаты

Исследование WHI состояло из четырех компонентов, включающих три перекрывающихся клинических испытания (КТ) и одно обсервационное исследование (ОС). Набор участников в компоненты и основные результаты обобщены в следующих двух таблицах, соответственно, с последующей более подробной информацией:

+ Резюме набора участников
Интервенция | Группа возраста | ДМ | HT с E+P | HT с E в одиночку | CaD | ОС
---|---|---|---|---|---|---
50–54 года | 6961 (16%) | 2029 (14%) | 1396 (15%) | 5157 (16%) | 12386 (15%)
55–59 лет | 11043 (25%) | 3492 (23%) | 1916 (20%) | 8265 (25%) | 17321 (20%)
60–69 лет | 22713 (52%) | 7512 (50%) | 4852 (50%) | 16520 (51%) | 41196 (49%)
70–79 лет | 8118 (19%) | 3574 (24%) | 2575 (26%) | 6340 (19%) | 22773 (26%)
Всего | 48835 | 16608 | 10739 | 36282 | 93676

Сокращения: E+P: комбинированная терапия эстрогенами и прогестином. E в одиночку: монотерапия эстрогенами.

+ Резюме результатов
КТ компонент | Гипотетическое влияние на первичный исход | Основано на предыдущих обсервационных, пилотных и/или лабораторных исследованиях | Подтверждается результатами КТ WHI? | Примечания
---|---|---|---|---
Гормональная терапия | Снижает риск ишемической болезни сердца (ИБС). | Да | Нет | Повышает риск инсульта. Не оказывает влияния на риск ИБС. Увеличивает риск рака молочной железы.
| | | | Комбинированная терапия эстрогеном и прогестином повышает риск. Монотерапия эстрогеном показала возможное снижение риска.
Изменение диеты | Снижает риск ИБС, инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). | Да | Нет | Умеренное, но статистически незначимое влияние на факторы риска ССЗ. Снижает риск инвазивного колоректального рака.
| | | | Незначительная тенденция указывает на то, что более длительное вмешательство может дать более определенные результаты. Снижает риск инвазивного рака молочной железы.
| | | | Анализ подгрупп показал, что диетическое вмешательство значительно снижает риск рака молочной железы у женщин с более высоким исходным процентом энергии, поступающей из жиров.
Кальций плюс витамин D | Снижает риск переломов бедра и других переломов. | Да | Нет | Выявлено небольшое, но значимое улучшение минеральной плотности костной ткани. Снижает риск колоректального рака.
| | | | Исследование отмечает, что более длительное исследование может дать более точные результаты.

Гормональная терапия

При разработке исследования гормональной терапии (ГТ) исходили из гипотезы о том, что эстрогенотерапия приведет к снижению заболеваемости ишемической болезнью сердца и переломов, связанных с остеопорозом. Таким образом, первичной конечной точкой являлась ишемическая болезнь сердца, поскольку она является основной причиной заболеваемости и смертности среди женщин, особенно старше 65 лет, и на тот момент не было проведено клинических испытаний, подтверждающих кардиопротекторный эффект ГТ. В связи с опасениями относительно связи между ГТ и повышенным риском рака молочной железы, рак молочной железы был выбран в качестве основной нежелательной конечной точки. Дополнительно отслеживались такие исходы, как инсульт, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), рак эндометрия, колоректальный рак, перелом шейки бедра и смерть от других причин. Помимо группы плацебо, были выбраны два режима лечения. Женщины, отнесенные к группе вмешательства и ранее перенесшие гистерэктомию, получали эстроген без прогестина, а именно конъюгированные эстрогены (Premarin, производства Wyeth) в дозировке 0,625 мг/сутки ("E alone", n = 5310; плацебо, n = 5429). Женщины с сохранной маткой получали комбинированный режим эстрогена и прогестина ("E+P", n = 8506; плацебо, n = 8102), а именно вышеупомянутый режим эстрогенотерапии с добавлением 2,5 мг/сутки ацетата медроксипрогестерона (MPA; Prempro, также производства Wyeth). Добавление прогестина связано со значительным снижением риска развития рака эндометрия у женщин, получающих эстрогенотерапию и не перенесших гистерэктомию. Помимо общих критериев исключения, женщины не допускались к участию в компоненте ГТ, если возникали опасения по поводу безопасности. К таким опасениям относились диагностированный в прошлом рак молочной железы, другие онкологические заболевания (за исключением немеланомного рака кожи), диагностированные в течение предыдущих 10 лет, или низкий уровень гематокрита или тромбоцитов.

Выводы по компоненту HT и события, которые последовали

Компонент ЗГТ изначально был разработан с периодом наблюдения в течение девяти лет. Однако промежуточный мониторинг группы, получавшей комбинированную терапию эстрогенами и прогестинами, выявил повышенный риск развития рака молочной железы, ишемической болезни сердца, инсульта и тромбоэмболии легочной артерии, который перевешивал данные о пользе в профилактике колоректального рака и переломов. В связи с этим, прием препаратов ЗГТ в исследовании был прекращен в июле 2002 года, при среднем периоде наблюдения 5,2 года. Исследование с применением эстрогенов без прогестинов было остановлено в феврале 2004 года, после среднего периода наблюдения в 6,8 года, поскольку эстрогены без прогестинов, по-видимому, не влияли на риск сердечных заболеваний, являвшийся основной конечной точкой, что противоречило результатам предыдущих наблюдательных исследований. С другой стороны, наблюдались признаки повышенного риска инсульта. Эстрогены без прогестинов снижали риск развития остеопоротических переломов и, в отличие от терапии эстрогенами/прогестинами, демонстрировали снижение риска рака молочной железы. В результате полученных данных, указывающих на то, что риски, связанные с ЗГТ, перевешивают выявленные преимущества, авторы исследования рекомендовали не назначать ЗГТ для профилактики хронических заболеваний у женщин в постменопаузе. Предполагаемые и наблюдаемые риски конкретных клинических исходов представлены в следующей таблице. Особый интерес представляют различия между некоторыми предполагаемыми рисками и наблюдаемыми рисками, приписываемыми им, которые наглядно демонстрируют существенные различия между результатами исследования ЗГТ и результатами предыдущих наблюдательных исследований. Из всех результатов исследования WHI можно утверждать, что результаты исследования ЗГТ оказали наиболее масштабное социальное и экономическое воздействие и получили широкое освещение в средствах массовой информации. Это привело к значительному сокращению количества выписанных рецептов на ЗГТ, что повлекло за собой существенную потерю доходов от продаж препаратов этого класса, и, предположительно, сопоставимую экономию для пациентов и страховых компаний. Что еще более важно, в последующие годы исследования показали снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин в постменопаузе, что связывают со снижением использования ЗГТ. Когда USPSTF впервые оценила влияние ГЗТ в 1996 году, заместительной гормональной терапии для первичной профилактики хронических заболеваний у женщин в постменопаузе была присвоена оценка "B", основанная на результатах наблюдательных исследований и краткосрочных клинических испытаний. Оценка "B" соответствует официальному сообщению: "USPSTF рекомендует данную услугу. Существует высокая уверенность в том, что чистая польза умеренная, или умеренная уверенность в том, что чистая польза умеренная или существенная". В свете последующих результатов исследования HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) и испытаний WHI, USPSTF понизила оценку до "D", что соответствует сообщению: "USPSTF не рекомендует данную услугу. Существует умеренная или высокая уверенность в том, что услуга не приносит чистой пользы или что вред перевешивает пользу", и не рекомендует медицинским работникам предлагать данную услугу или лечение. В 2017 году USPSTF повторно оценила использование ГЗТ и снова присвоила оценку "D", отметив также риски, присущие небольшим наблюдательным исследованиям, которые ранее давали вводящие в заблуждение и потенциально вредные рекомендации для врачей. Важно отметить, что эти данные в основном касаются длительного применения ГЗТ для профилактики хронических заболеваний у пожилых женщин. USPSTF не оценивала использование ГЗТ для облегчения симптомов менопаузы, в то время как Североамериканское общество менопаузы, Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) и Эндокринологическое общество продолжают рекомендовать ее как наиболее эффективную терапию для краткосрочного лечения симптомов менопаузы у женщин в период перименопаузы или в течение 10 лет после наступления менопаузы, чей возраст меньше 60 лет.

Изменение рациона

Исследование по модификации рациона питания (DM) было проведено с целью выявления эффектов диеты с низким содержанием жиров; основными конечными точками были частота возникновения инвазивного рака молочной железы и колоректального рака, смертельные и несмертельные случаи ишемической болезни сердца (ИБС), инсульт и общие сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), рассчитанные как комбинированный показатель ИБС и инсульта. Женщины, участвовавшие в исследовании, были рандомизированы в группу диетического вмешательства (40%; n = 19541) или в контрольную группу (60%; n = 29294). Помимо общих критериев исключения, специфические критерии исключения включали ранее диагностированный рак молочной железы, колоректальный рак, другие онкологические заболевания, за исключением немеланомного рака кожи, в течение последних 10 лет, опасения по поводу соблюдения режима или удержания участников (например, анамнез злоупотребления психоактивными веществами или деменция), или исходный рацион, содержащий менее 32% жиров от общего потребления энергии. Участницы интервенционной группы проходили обучение, посещали групповые занятия и консультации, направленные на формирование привычек питания с низким содержанием жиров, ориентированных на 20% от суточной калорийности, а также увеличение потребления фруктов, овощей и злаков. Участницам контрольной группы не предлагалось вносить какие-либо изменения в свой рацион.

Выводы компонента DM

Средний период наблюдения за участниками, получавшими диетическое вмешательство, составил 8,1 года. На 1-м и 6-м годах исследования потребление жиров в рационе в группе вмешательства было на 10,7% и 8,2% ниже, чем в контрольной группе соответственно. Результаты показали, что, несмотря на некоторое снижение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, липидов крови и диастолического артериального давления), не было достигнуто значимого снижения риска ишемической болезни сердца, инсульта или сердечно-сосудистых заболеваний в целом, что указывает на необходимость более комплексного подхода, сочетающего диету и изменение образа жизни, для дальнейшего улучшения факторов риска и снижения общего риска. Кроме того, статистически значимого снижения риска рака молочной железы выявлено не было, однако полученные результаты были близки к статистической значимости и позволяют предположить, что более длительное наблюдение может дать более четкие результаты. Исследование также не выявило снижения риска колоректального рака, связанного с диетой с низким содержанием жиров.

Кальций/витамин D

Компонент исследования кальция/витамина D (CaD) был разработан для проверки гипотезы о том, что женщины, принимающие комбинацию кальция и витамина D, будут иметь сниженный риск переломов шейки бедра и других переломов, а также рака молочной железы и колоректального рака. Женщины, участвовавшие в данном вмешательстве, были рандомизированы для получения режима приема 1000 мг кальция в сочетании с 400 международными единицами (МЕ) витамина D (n = 18176) или плацебо (n = 18106) и находились под наблюдением в среднем в течение 7 лет, с контролем плотности костной ткани, переломов и патологически подтвержденных случаев рака в качестве показателей эффективности. Женщины, участвовавшие в исследовании CaD, уже участвовали в исследовании HT, DM или в обоих. Помимо общих критериев исключения, специфические критерии исключения включали гиперкальциемию, почечные камни, применение кортикостероидов и применение кальцитриола.

Выводы по компоненту CAD

В группе вмешательства было отмечено небольшое, но значимое улучшение плотности костной ткани тазобедренного сустава, однако значимого снижения числа переломов тазобедренного сустава не наблюдалось. Тем не менее, анализ подгрупп выявил потенциальную пользу для женщин старшего возраста в плане снижения риска переломов тазобедренного сустава, связанную с приемом добавок кальция и витамина D. Также было установлено, что вмешательство не повлияло на заболеваемость раком толстой и прямой кишки, возможно, из-за длительного латентного периода развития этого заболевания. Кальций и витамин D не оказали влияния на заболеваемость раком молочной железы. В заключение, у принимавших кальций и витамин D наблюдался повышенный риск образования камней в почках.

Наблюдательное исследование

В обсервационном исследовании (OS) были набраны женщины в постменопаузе (n = 93676), не соответствующие критериям отбора или не желающие участвовать в части исследования, посвященной КТ, с целью получения дополнительной информации о факторах риска, выявления биомаркеров, связанных с риском, и использования данных для сравнительной оценки с КТ-вмешательствами. Участницы прошли первоначальное обследование, включающее измерение физических параметров, забор образцов крови, сбор информации о принимаемых лекарствах и добавках, а также заполнение анкет, касающихся анамнеза, семейного анамнеза, репродуктивного анамнеза, образа жизни, поведенческих факторов и качества жизни. Дополнительно собиралась более подробная информация об истории географического проживания участницы, пассивном (т.е. вторичном) курении в детстве и взрослом возрасте, воздействиях в раннем возрасте, деталях физической активности, динамике веса и профессиональных воздействиях. Помимо исходных данных, участницы ОС ежегодно получали анкеты для обновления информации об определенных факторах воздействия и исходах, а также должны были посетить клинику повторно, включая повторный забор крови, примерно через три года после включения в исследование. Планировалось наблюдение за участницами в течение в среднем 9 лет. Основными интересующими исходами в ОС были ишемическая болезнь сердца, инсульт, рак молочной железы, колоректальный рак, остеопоротические переломы, диабет и общая смертность. Учитывая размер и разнообразие когорты, а также объем собираемых данных и образцов, ожидалось, что эта когорта позволит получить новые сведения для проверки различных гипотез и сформулировать новые гипотезы относительно этиологии заболеваний у женщин.

Расширение исследований, новые испытания и ВИЗ в настоящее время

Исследование WHI было продлено три раза; эти продления называются «Исследование расширения 1» (2005–2010 гг.), «Исследование расширения 2» (2010–2015 гг.) и недавно начатое «Исследование расширения 3» (2015–2020 гг.). Участники первой фазы исследования WHI дали информированное согласие и были включены в исследование с целью сбора дополнительных данных в течение длительного времени от испытуемых, участвовавших во всех компонентах исходного исследования. Основные конечные точки оставались прежними, хотя больший акцент был сделан на изучении сердечно-сосудистых заболеваний и старения. В Исследовании расширения 1 приняли участие 115 403 участника из исходного исследования WHI, что составляет 77% от числа участников, отвечавших критериям включения на первом этапе исследования. В Исследовании расширения 2 было включено 93 540 участников, или 87% от числа участников, отвечавших критериям включения в Исследование расширения 1. По предварительным оценкам участия в Исследовании расширения 3 на 30 сентября 2015 года, 36 115 участников Клинического исследования и 45 271 участник Обсервационного исследования остаются активными участниками исследования WHI, что в общей сложности составляет 81 386 человек, или 87% от числа участников, ранее включенных в Исследование расширения 2.

Исследование продолжительности жизни (LLS)

Подвыборка участников Расширенного исследования 2 (n = 7875) в возрасте 63–99 лет, соответствующих другим критериям отбора, была включена в исследование Долголетия (LLS), целью которого являлось создание новых базовых данных для будущих исследований в области болезней и старения. Были проведены очные визиты для оценки и сбора физических и функциональных показателей, а также крови для пополнения биорепозитория WHI и определения текущих показателей общего анализа крови у этих участников. Очные визиты и сбор крови в рамках LLS были завершены в мае 2013 года. Значительная часть участниц LLS (n ≈ 7400) была дополнительно включена в исследование "Объективная физическая активность и сердечно-сосудистое здоровье у женщин" (OPACH), целью которого являлась оценка физической активности у женщин, способных самостоятельно передвигаться. Участницам было предложено вести дневник сна в течение недели, носить акселерометр неделю и ежемесячно в течение года фиксировать случаи падений. Целью исследования было установление более тесной связи между физической активностью и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также общей смертностью.

Исследование результатов приема какао-добавки и поливитаминов (COSMOS)

Исследование результатов приема какао-добавки и поливитаминов (COSMOS), проводившееся в больнице Бригама и женской больнице и исследовательском центре рака Фреда Хатчинсона (Сиэтл, штат Вашингтон), представляло собой четырехлетнее клиническое испытание с участием более 21 000 женщин и мужчин, набранных по всей территории США. Исследование было поддержано компаниями Mars и Pfizer. Целью исследования было выяснить, влияют ли флаванолы какао (600 мг/сутки) или обычный поливитаминный комплекс на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и рака. Первые результаты не выявили влияния на заранее зарегистрированные первичные конечные точки (заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком), однако было обнаружено влияние на вторичные конечные точки: снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний при приеме флаванолов какао и снижение риска рака легких при приеме поливитаминов.

Инициатива "Женское здоровье - сильное и здоровое" (WHISH)

Инициатива по здоровью женщин «Сильное и здоровое исследование» (WHISH), начатая в 2015 году и рассчитанная на четыре года, изучает влияние физической активности у женщин старшего возраста на такие исходы, как сердечно-сосудистые заболевания, и на показатели, включая сохранение самостоятельности в быту. К октябрю 2016 года в исследовании приняли участие почти 50 000 участниц, которым будут предложены различные программы физической активности, контроль за выполнением которых осуществляется по почте и по телефону с использованием системы интерактивного голосового ответа (IVR).

Значительные результаты расширенного исследования

Анализ, проведенный в период после вмешательства после исследования эстрогена в сочетании с прогестином, продолжает выявлять тесную связь между применением эстрогена и прогестина и риском развития рака молочной железы. После прекращения исследования эстрогена и прогестина в раннем послевмешательском периоде наблюдалось резкое снижение риска рака молочной железы, хотя отношение рисков оставалось больше 1, за которым последовал устойчивый риск в позднем послевмешательском периоде, значительно превышающий 1. Предполагается, что первоначальное снижение было обусловлено изменением гормональной среды, а последующее стойкое увеличение заболеваемости раком молочной железы может быть связано с сохранением онкогенных мутаций и последующей экспансией клеточных линий, несущих эти мутации. Последнее обновление, опубликованное 28 июля 2020 года в журнале JAMA, показало, что повышенный риск рака молочной железы сохраняется у женщин, рандомизированных для получения эстрогена в сочетании с прогестином по сравнению с плацебо (отношение рисков [HR], 1,28; 95% ДИ, 1,13–1,45; P < 0,001). Напротив, риск рака молочной железы был значительно ниже в группе, получавшей только эстроген, по сравнению с плацебо в послевмешательский период. В частности, снижение заболеваемости раком молочной железы сохранялось на протяжении всей ранней послевмешательской фазы. Эти результаты подчеркивают принципиально различное долгосрочное влияние эстрогена в сочетании с прогестином на рак эндометрия и рак молочной железы. Согласно кумулятивному анализу данных 18-летнего наблюдения, опубликованному в 2017 году, было установлено, что среди 27 347 женщин в постменопаузе, первоначально участвовавших в испытаниях гормональной терапии WHI, вмешательства с использованием эстрогена в сочетании с прогестином и только эстрогена не были связаны с увеличением или уменьшением риска смертности от всех причин, сердечно-сосудистых заболеваний или общей смертности от рака. Важно отметить, что смертность является довольно ограниченным показателем, поскольку она не включает нелетальные ССЗ и нелетальные онкологические заболевания, которые могут иметь долгосрочные последствия для здоровья и качества жизни. Женщины в постменопаузе, рассматривающие возможность начала ЗГТ, и их врачи должны обращаться к предыдущим публикациям WHI для получения полной сводки рисков летальных и нелетальных событий. Вмешательство по модификации диеты также дало новые результаты после почти двух десятилетий наблюдения. В период диетического вмешательства (медиана 8,1 года) было установлено, что диета с низким содержанием жиров привела к снижению частоты смертей (от всех причин) после рака молочной железы (40 смертей против 94 в группе с "обычной диетой"; HR, 0,65; 95% ДИ, 0,45–0,94; P = 0,02). После медианного периода кумулятивного наблюдения в 16,1 года (включая период вмешательства) дальнейший анализ показал, что эта польза сохраняется (234 смерти против 443 в группе с "обычной диетой"; HR, 0,82; 95% ДИ, 0,70–0,96; P = 0,01). В более позднем обновлении, с 19,6 годами кумулятивного наблюдения, сообщалось о стойком снижении смертности (от всех причин) после рака молочной железы (359 смертей против 652; HR, 0,85; 95% ДИ, 0,74–0,96; P = 0,01) и статистически значимом снижении смертности в результате рака молочной железы (рак молочной железы, за которым непосредственно последовала смерть, связанная с раком молочной железы) (132 смерти против 251; HR, 0,79; 95% ДИ, 0,64–0,97; P = 0,02). Другой недавний анализ результатов вмешательства по модификации диеты показал снижение риска ишемической болезни сердца (ИБС) на 30% среди женщин с нормальным кровяным давлением (n = 23 248), придерживающихся диеты с низким содержанием жиров (122 против 256 случаев ИБС; HR, 0,70; 95% ДИ, 0,56–0,87 в период вмешательства). Участники с существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями на исходном уровне (n = 1656) имели более высокий риск развития ИБС как во время вмешательства, так и в течение длительного периода наблюдения (101 против 116 случаев ИБС; HR, 1,47; 95% ДИ, 1,12–1,93; и 36 против 44; HR, 1,61; 95% ДИ, 1,02–2,55, соответственно). Увеличение риска среди женщин с предшествующими ССЗ, вероятно, было связано с искажением после рандомизации, что затрудняет интерпретацию. Женщины в группе диетического вмешательства чаще сообщали об изменениях в применении статинов (как прекращении, так и начале) после рандомизации, чем женщины в контрольной группе. Вторичные анализы показали, что диетическое вмешательство не увеличивало риск развития диабета, а наоборот, замедляло его прогрессирование. В ходе исследования у женщин в группе вмешательства отмечались более низкие показатели начала инсулинотерапии (HR, 0,74; 95% ДИ, 0,59–0,94; P = 0,01) и в течение кумулятивного периода наблюдения (HR, 0,88; 95% ДИ, 0,78–0,99; P = 0,04). Эти типы анализа, проведенные более чем через десятилетие после прекращения вмешательства, еще раз демонстрируют долгосрочную ценность и отдачу от инвестиций, полученные в результате исследования WHI.

Публикации и цитаты

По состоянию на сентябрь 2018 года WHI рассмотрел 3154 письменных предложения, из которых 1725 были опубликованы в научных журналах. Согласно анализу 2013 года экстрамуральных клинических испытаний, поддержанных NHLBI, компоненты исследования WHI оказались одними из наиболее часто цитируемых в научной литературе, при этом исследование E+P заняло первое место среди всех клинических испытаний, спонсируемых NHLBI, в среднем получая 812,5 цитирований в год (общее среднегодовое число цитирований для вмешательств исследования WHI составило 1233,3). Кроме того, результаты компонентов исследования WHI публиковались своевременно, несмотря на отрицательные результаты испытаний (подробные данные см. в дополнительном приложении к NEJM).

Награды и награды

В 2015 году исследование WHI было удостоено премии Team Science Award 2015 от Ассоциации клинических и трансляционных наук (ACTS) «за признание успеха команды WHI в преобразовании научных открытий в клинические применения и, в конечном итоге, в широкую клиническую практику». В апреле 2016 года Американская ассоциация исследований рака (AACR), старейшее и крупнейшее исследовательское общество своего рода, присудила исследованию WHI премию Team Science Award 2016 года в знак признания более чем 20-летней работы, которая коренным образом изменила женскую медицину во всем мире.

Критика конструкции и результатов ВИИ

Исследование WHI было ограничено низкой приверженностью к лечению, высокой степенью выбывания участников, недостаточной статистической мощностью для выявления рисков для некоторых исходов и оценкой небольшого числа схем терапии. После публикации результатов WHI возникли споры относительно применимости его выводов к женщинам, только начинающим менопаузу. Для обеспечения надлежащего двойного слепого метода в исследовании требовалось, чтобы участницы не находились в периоде перименопаузы и не испытывали симптомов менопаузы. Поскольку средний возраст наступления менопаузы составляет 51 год, это привело к формированию более возрастной когорты участниц, со средним возрастом 63 года. Лишь 3,5% женщин были в возрасте 50–54 лет, то есть в период, когда женщины обычно решают, начинать ли гормональную терапию. Однако дальнейший анализ данных WHI показал, что раннее начало гормональной терапии после наступления менопаузы не дает дополнительных профилактических преимуществ. Принципиально важно, что WHI не рассматривало основное показание для использования МГТ: облегчение симптомов. Скорее, заявленной целью компонента HT было изучение долгосрочного кардиопротекторного эффекта (а не лечения симптомов менопаузы) гормональной терапии у женщин в постменопаузе, что ранее подтверждалось наблюдательными исследованиями в контексте снижения риска атеросклеротических заболеваний за счет снижения уровня липидов в сыворотке крови и улучшения вазодилатации. В экспертном заключении Эндокринологического общества доказательства, полученные в ходе исследования WHI, были оценены ниже, чем в рандомизированных контролируемых исследованиях, в соответствии с критериями системы GRADE, из-за наличия смягчающих факторов: высокой доли выбывших участников; недостаточной представленности группы женщин, начинающих терапию в период менопаузы; и влияния предшествующего применения гормональных препаратов. Тем не менее, редактор одного из журналов, опубликовавших результаты WHI, назвал исследование "знаковым". Двойное слепое исследование ограничило достоверность результатов из-за влияния на критерии исключения участниц. Подавляющее большинство участниц были представительницами европеоидной расы, имели склонность к небольшому избыточному весу и в прошлом курили, что связано с повышенным риском развития заболеваний. Кроме того, в исследовании WHI основное внимание уделялось профилактике заболеваний. Большинство женщин принимают гормональную терапию для облегчения симптомов менопаузы, а не для профилактики заболеваний, поэтому соотношение рисков и преимуществ гормональной терапии в общей популяции отличается от такового у женщин, включенных в исследование WHI. Несмотря на эти опасения, первоначальные результаты исследования WHI были приняты авторитетными научными журналами и выдержали проверку повторными анализами данных исследования.

Другие крупномасштабные исследования в области общественного здравоохранения

Исследование риска атеросклероза в сообществах (ARIC) – когортное исследование 15 792 мужчин и женщин из четырех общин США, начатое в 1987 году, целью которого является выявление основных причин атеросклероза и связанных с ним клинических исходов. Исследование сердечных заболеваний Каэрфилли – когортное исследование 2512 мужчин, проведенное на основе репрезентативной выборки населения из небольшого города в Южном Уэльсе, Великобритания. В рамках исследования собран широкий спектр данных, основное внимание уделено факторам риска, предсказывающим сосудистые заболевания, диабет, когнитивные нарушения и деменцию, а также преимуществам здорового образа жизни (1979–настоящее время). Фрамингемское исследование сердца – долгосрочное, продолжающееся исследование сердечно-сосудистой системы жителей Фрамингема, штат Массачусетс (1948–настоящее время). Многоэтническое исследование атеросклероза (MESA) – когортное исследование примерно 6000 мужчин и женщин из шести общин США, начатое в 2000 году с целью выявления субклинических (т.е. бессимптомных) характеристик сердечно-сосудистых заболеваний, а также факторов риска, предсказывающих прогрессирование до клинической стадии заболевания. Исследование здоровья медсестер – когортное исследование (три когорты: 1976 и 1989 годы, в настоящее время ведется набор в третью когорту), посвященное здоровью зарегистрированных медсестер.