Ене реакциясы – органикалық химиядағы маңызды C-C байланыс құру әдісі. Алькендер мен енофилдер арасындағы 1,5-қоныс ауысуы, жаңа молекулалар синтезіне көмектеседі.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Органикалық химиядағы реакция
Reaction in organic chemistry
Органикалық химияда, ene реакциясы (1943 жылы оны ашқан Курт Алдердің құрметіне Алдер ene реакциясы деп те аталады) – аллильдік сутегіне ие алкен (ene) мен көп байланысы бар қосылыстың (enophile) арасындағы химиялық реакция болып табылады. Бұл реакция ene қос байланысының орын ауысуы және 1,5-сутек көшірілімі арқылы жаңа σ байланысын құруға мүмкіндік береді. Реакция нәтижесінде қос байланысы аллильдік жағдайға ауысқан, алмастырылған алкен түзіледі. Бұл трансформация – топтық трансферлі перициклдік реакция, сондықтан көбінесе жоғары реакциялық қабілетті субстраттар және/немесе жоғары температура талап етіледі. Дегенмен, реакция ene және enophile бөліктеріне қосылатын функционалдық топтардың кең спектрімен үйлесімді. Сондай-ақ, көптеген тиімді Льюис қышқылымен катализделген ene реакциялары жасалған, олар айтарлықтай төмен температурада жоғары шығым мен таңдаулылықты қамтамасыз етеді, бұл ene реакциясын күрделі молекулалар мен табиғи өнімдерді синтездеу үшін пайдалы C–C байланысын құру құралына айналдырады.
In organic chemistry, the ene reaction (also known as the Alder ene reaction by its discoverer Kurt Alder in 1943) is a chemical reaction between an alkene with an allylic hydrogen (the ene) and a compound containing a multiple bond (the enophile), in order to form a new σ bond with migration of the ene double bond and 1,5 hydrogen shift. The product is a substituted alkene with the double bond shifted to the allylic position. This transformation is a group transfer pericyclic reaction, and therefore, usually requires highly activated substrates and/or high temperatures. Nonetheless, the reaction is compatible with a wide variety of functional groups that can be appended to the ene and enophile moieties. Many useful Lewis acid catalyzed ene reactions have been also developed, which can afford high yields and selectivities at significantly lower temperatures, making the ene reaction a useful C–C forming tool for the synthesis of complex molecules and natural products.
1 компонент
Энелер – аллильдік, пропаргильдік немесе α-позицияда кем дегенде бір белсенді сутек атомын қамтитын π-байланысты молекулалар. Мүмкін болатын эне компоненттеріне олефиндік, ацетилендік, аллендік, ароматтық, циклопропилдік және көміртекті гетеробайланыстар жатады. Әдетте, аллендік компоненттердің аллильдік сутегі эне реакцияларына қатысады, бірақ алленилсиландар жағдайында кремнийге жақын аллендік сутек атомы ауыстырылады, нәтижесінде силалаккин пайда болады. Фенол, мысалы, дигидропиранмен реакцияда эне компоненті ретінде әрекет ете алады, бірақ үшін жоғары температуралар қажет (150–170 °C); алайда, кернеулі энелер және біріккен кіші сақина жүйелері әлдеқайда төмен температурада эне реакциясына түседі. Энолдар немесе эноляттармен эне реакциялары Кония эне және Кония эне типіндегі реакциялар деп жіктеледі. Сонымен қатар, C=O, C=N және C=S байланыстарын қамтитын компоненттер туралы хабарламалар бар, бірақ мұндай жағдайлар сирек кездеседі. Сол сияқты, пропаргильдік диазендер ретро-эне механизмі арқылы тез ыдырайды, нәтижесінде аллен өнімдері мен азот газы түзіледі (Майерс аллен синтезіне қараңыз).
Enes are π bonded molecules that contain at least one active hydrogen atom at the allylic, propargylic, or α position. Possible ene components include olefinic, acetylenic, allenic, aromatic, cyclopropyl, and carbon hetero bonds. Usually, the allylic hydrogen of allenic components participates in ene reactions, but in the case of allenyl silanes, the allenic hydrogen atom α to the silicon substituent is the one transferred, affording a silylalkyne. Phenol can act as an ene component, for example in the reaction with dihydropyran, but high temperatures are required (150–170 °C); nevertheless, strained enes and fused small ring systems undergo ene reactions at much lower temperatures. Similarly, ene reactions with enols or enolates are classified as Conia ene and Conia ene type reactions. In addition, ene components containing C=O, C=N and C=S bonds have been reported, but such cases are rare. Similarly, propargylic diazenes decompose readily through a retro ene mechanism to give allene products and nitrogen gas (see Myers allene synthesis).
Бірлескен жол және ауысу күйлері
Эне реакциясындағы энофильдің ЖОО (Жоғары оккупацияланған молекулалық орбиталь) және ЛОО (Төмен оккупацияланған молекулалық орбиталь) арасындағы негізгі шекаралық орбитальдық өзара әрекеттесу (2-сурет). Эне ЖОО-сы винил фрагментіндегі пи-байланыс орбиталы мен аллилдік H-дың СН-байланыс орбиталының комбинациясынан пайда болады. Жалпы алғанда, барлық көміртек-эне реакцияларының белсендіру энергиясы жоғары, ол пропен және этен жағдайында теорияның M06 2X/def2 TZVPP деңгейінде есептелгенде 138 кДж/моль шамасында болады. Дегенмен, егер энофиль көбірек поляризацияланса (этаннан формальдегидке өте отырып), оның ЛОО-сы C-да үлкен амплитудаға ие болады, бұл С–С байланысының жақсырақ және Н–О байланысының нашарлауына әкеледі, соның салдарынан реакция асинхронды түрде жүреді. Бұл, егер энофилдегі О орнына S қойылса, белсендіру энергиясын 61,5 кДж/моль дейін төмендетеді (M06 2X/def2 TZVPP). Пропенді эне компоненті ретінде қолданылатын бірнеше эне реакцияларының белсендіру энергиясы мен белсендіру кернеуін есептеу арқылы Фернандес және әріптестері реакцияны Вудвард-Хоффман номенклатурасымен белгілеуге болады. Шнабель және әріптестері P-гликопротеин модуляторларының бір отбасының мүшелері – табиғи және табиғи емес жатрофа 5,12-диендерінің циклопентан фрагментін дайындау үшін қолданылған, катализделмеген молекулалық карбонил эне реакциясын зерттеді. Олардың DFT есептеулері, 3-суретте көрсетілген реакция үшін B1B95/6-31G* теория деңгейінде, реакция екі бәсекелес келісімді және конверт тәрізді өтпелі күйлердің бірі арқылы жүруі мүмкін екенін көрсетеді. Қолайсыз өтпелі күйде 1,3-трансаннулярлық өзара әрекеттесудің дамуы осы процестің таңдамалылығын жақсы түсіндіреді. Люис қышқылымен катализделген карбонил эне реакцияларын, мысалы, алюминий катализделген глиоксилат процестерін (4-сурет) зерттеу ғалымдарды салыстырмалы түрде кешкі өтпелі күйлерде жүретін эне реакцияларының өтпелі күйі үшін креслоға ұқсас конформацияны қарастыруға итермеледі. Егер реакция қоспасында радикал инициаторлары болса, тағы бір мүмкіндік – еркін радикал процесі. Мысалы, циклопентен мен циклогексеннің диэтил азодикарбоксилатпен эне реакциясы еркін радикал инициаторларымен катализденуі мүмкін. 5-суретте көрсетілгендей, циклопентенил немесе циклогексенил радикалдарының тұрақтылығы, сондай-ақ циклопентен мен циклогексеннің келісімді процесс үшін оңтайлы геометрияға жетудегі қиындықтары процестің сатылы сипатына ықпал етеді.
The main frontier orbital interaction occurring in an ene reaction is between the HOMO of the ene and the LUMO of the enophile (Figure 2). The HOMO of the ene results from the combination of the pi bonding orbital in the vinyl moiety and the C H bonding orbital for the allylic H. Concerted, all carbon ene reactions have, in general, a high activation barrier, which was approximated at 138 kJ/mol in the case of propene and ethene, as computed at the M06 2X/def2 TZVPP level of theory. However, if the enophile becomes more polar (going from ethane to formaldehyde), its LUMO has a larger amplitude on C, yielding a better C–C overlap and a worse H–O one, determining the reaction to proceed in an asynchronous fashion. This translates into a lowering of the activation barrier until 61,5 kJ/mol (M06 2X/def2 TZVPP), if S replaces O on the enophile. By computationally examining both the activation barriers and the activation strains of several different ene reactions involving propene as the ene component, Fernandez and co workers and the reaction can be designated as in the Woodward Hoffmann notation. Schnabel and co workers have studied an uncatalyzed intramolecular carbonyl ene reaction, which was used to prepare the cyclopentane fragment of natural and non natural jatropha 5,12 dienes, members of a family of P glycoprotein modulators. Their DFT calculations, at the B1B95/6 31G* level of theory for the reaction presented in Figure 3, propose that the reaction can proceed through one of two competing concerted and envelope like transition states. The development of 1,3 transannular interactions in the disfavored transition state provides a good explanation for the selectivity of this process. The study of Lewis acid promoted carbonyl ene reactions, such as aluminum catalyzed glyoxylate ene processes (Figure 4), prompted researchers to consider a chair like conformation for the transition state of ene reactions which proceed with relatively late transition states. Another possibility is a free radical process, if radical initiators are present in the reaction mixture. For example, the ene reaction of cyclopentene and cyclohexene with diethyl azodicarboxylate can be catalyzed by free radical initiators. As seen in Figure 5, the stepwise nature of the process is favored by the stability of the cyclopentenyl or cyclohexenyl radicals, as well as the difficulty of cyclopentene and cyclohexene in achieving the optimum geometry for a concerted process.
Өңірлерді таңдау
Тек қана кез келген циклоаддициядағыдай, эне реакциясының сәттілігі эне аллильдік сутегінің стерикалық қолжетімділігімен анықталады. Жалпы алғанда, метил және метилен H атомдары метин сутектерінен гөрі әлдеқайда оңай алынады. Термоэнергетикалық эне реакцияларында, алынған H атомының реактивтілік реті ішкі олефин өнімінің термодинамикалық тұрақтылығына қарамастан, бірінші > екінші > үшінші болып табылады. Льюис қышқылымен катализделген реакцияларда, қолданылатын энофил/Льюис қышқылы жұбы метил және метилен сутектерін абстракциялаудың салыстырмалы жеңілдігін анықтайды. Бұл реакцияларда қол жеткізілетін жоғары регио және стереоселективтілік күрделі сақина жүйелерін синтездеуде маңызды бақылау мүмкіндігін береді. Эне және энофилді байланыстыратын тіректің орналасуын ескере отырып, Опползер прохиральды глиоксилат эфирлерін қатыстыратын асимметриялық эне реакцияларында хиральды титан кешенін (12-сурет) қолдануды хабарлады. Катализатор (i PrO)2TiX2 және оптикалық таза бинафтолдан in situ дайындалады, ал алкоксилиганд алмасу молекулалық сілемдерді қолдану арқылы жеңілдетіледі. Бұл әдіс жоғары энантиомерлік тазалықтағы α-гидроксиэстерлерді береді, бұл биологиялық және синтетикалық маңызға ие қосылыстар класын құрайды (12-сурет). Байқалған жоғары энантиоселективтілікті түсіндіру мақсатымен осы реакцияның ертедегі өтпелі күйін ұсынуға болады (стандартты байланыс энергиясынан есептелген реакция экзотермиялық деп есептесек). Белсенді катализатордың құрылымы белгісіз болса да, Коридің моделі келесіні ұсынады: альдегид хиральды катализатор (R) BINOL TiX2 арқылы формальді жалғыз электрон жұбының формальді сутекке syn орналасуы арқылы пентакоординатты Ti құрылымын қалыптастыру арқылы белсендіріледі. CH—O байланысы BINOL лиганының стереоэлектрондық жағынан ең қолайлы оттегі жалғыз жұбына қалыптасады. Мұндай құрылымда формаль тобының жоғарғы (re) беті нуклеофилдік шабуылға оңайырақ қол жетімді, өйткені төменгі (si) беті көршілес нафтол бөлігімен қорғалған, осылайша өнімнің байқалатын конфигурациясын қамтамасыз етеді. Лаулималидтің формальды тоталдық синтезі (14-сурет) Миками әзірлеген реакцияның беріктігін көрсетеді. Лаулималид – теңізден алынған табиғи өнім, микротубулаларды тұрақтандыру қабілетімен байланысты, шиқанға қарсы препарат ретінде қолдануға болатын әртүрлі губкалардың метаболиті. C3-C16 фрагментін синтездеу стратегиясының маңызды қадамы – C15 стереоорталығын орнату үшін хиральды катализделген эне реакциясы болды. 1-қосылыстың терминалды аллил тобын этил глиоксилатпен катализаторлық (S) BINOL TiBr2 қатысуында өңдеу 74% өнімділікпен және >95% ds-пен қажетті спиртті қамтамасыз етті. Бұл әдіс молекула соңында қорғаныш тобының немесе басқа функционалдық топтардың қажеттілігін жойды. Сонымен қатар, осы реакцияны жүзеге асыру арқылы Питтс және басқалар синтездің соңына қарай экзометилен топтарын орнатумен байланысты қатал жағдайларды және төмен өнімділікті болдырмауға қол жеткізді. К2 симметриялық Cu(II) катализаторларының жаңа түрін ойлап тапты, оларға субстраттар екі карбонил тобы арқылы келаттануға мүмкіндік береді. Катализаторлар бірнеше процестерде, соның ішінде этил глиоксилаттың әртүрлі белсендірілмеген олефиндермен реакциясында жоғары деңгейде асимметриялық индукция жасағаны анықталды. 15-суретте олардың гамма-дельта қанықпаған альфа-гидроксиэстерлерді жоғары өнімділікпен және өте жақсы энантиоселективтілікпен қамтамасыз етуде ең тиімді деп тапқан үш катализатор көрсетілген. 2-қосылыстың ерекшелігі – ол бөлме температурасында тұрақты және оны шексіз сақтауға болады, сондықтан оны пайдалану ыңғайлы. Реакцияның ауқымы кең, 16-суретте көрсетілгендей, катализаторлардың жоғары Льюис қышқылдылығы, тіпті 1-гексен және циклогексен сияқты әлсіз нуклеофилді олефиндерді де белсендіре алады. 1 және 2 катализаторлар жағдайында катализаторлардың асимметриялық индукциясы альдегидтің Re бетін терт-бутилдік орнын алмастырушылармен бұғаттаған, осылайша кіріс олефиндерге Si бетін ғана шабуылдауға мүмкіндік беретін төртбұрышты жазық катализатор-глиоксилат кешенінің (17-сурет) пайда болуынан туындайды деп ұсынылды. Алайда бұл модель 3-катализатор қолданылған кезде байқалатын индукцияны есепке алмайды. Қазіргі көзқарас бойынша металл орталығының геометриясы тетраэдрлі болады, альдегид бөлігінің стерикалық қорғалған беті Re беті болып табылады. Эванс және оның әріптестері әзірлеген әдістің құндылығы бастапқыда, тиісінше метил эстерге, бос қышқылға, Вейнреб амидіне және альфа-азидоэстерге айналдыру арқылы расталды, бұл процесте рацемизация байқалмады (18-суретте көрсетілген). 19-суретте көрсетілгендей, C17 стереоорталығын орнататын реакция 1 мол% Cu(II) кешені 2 (15-сурет) арқылы катализделген, ал авторлар оны 20 г масштабта жүргізуге болатынын және өте жақсы өнімділік пен энантиоселективтілікті сақтайтынын атап өтеді. Бұдан әрі, өнімді селективтілікті жоғалтпай, тиісінше Вейнреб амидіне оңай түрлендіруге болады, бұл C14 метил тобын енгізуді жеңілдетеді. Осылайша, Эванс және оның әріптестері әзірлеген бұл жаңа каталитикалық энантиоселективті процесс күрделі синтез жобаларына оңай интеграцияланады, әсіресе синтездің басында, жоғары өнімділік және энантиоселективтілік маңызды болғанда.
Just as in the case of any cycloaddition, the success of an ene reaction is largely determined by the steric accessibility of the ene allylic hydrogen. In general, methyl and methylene H atoms are abstracted much more easily than methine hydrogens. In thermal ene reactions, the order of reactivity for the abstracted H atom is primary> secondary> tertiary, irrespective of the thermodynamic stability of the internal olefin product. In Lewis acid promoted reactions, the pair enophile/Lewis acid employed determines largely the relative ease of abstraction of methyl vs. methylene hydrogens. The high regio and stereoselectivities that can be obtained in these reactions can offer considerable control in the synthesis of intricate ring systems. Considering the position of attachment of the tether connecting the ene and enophile, Oppolzer has reported the use of a chiral titanium complex (Figure 12) in asymmetric ene reactions involving prochiral glyoxylat esters. The catalyst is prepared in situ from (i PrO)2TiX2 and optically pure binaphthol, the alkoxy ligand exchange being facilitated by the use of molecular sieves. The method affords α hydroxy esters of high enantiomeric purities, compounds that represent a class of biological and synthetic importance (Figure 12). propose an early transition state for this reaction, with the goal of explaining the high enantioselectivity observed (assuming that the reaction is exothermic as calculated from standard bond energies). Even if the structure of the active catalyst is not known, Corey’s model proposes the following: the aldehyde is activated by complexation with the chiral catalyst (R) BINOL TiX2 by the formyl lone electron pair syn to the formyl hydrogen to form a pentacoordinate Ti structure. CH—O hydrogen bonding occurs to the stereoelectronically most favorable oxygen lone pair of the BINOL ligand. In such a structure, the top (re) face of the formyl group is much more accessible to a nucleophile attack, as the bottom (si) face is shielded by the neighboring naphthol moiety, thus affording the observed configuration of the product. The formal total synthesis of laulimalide (Figure 14) illustrates the robustness of the reaction developed by Mikami. Laulimalide is a marine natural product, a metabolite of various sponges that could find a potential use as an anti tumor agent, due to its ability to stabilize microtubuli. One of the key steps in the strategy used for the synthesis of the C3 C16 fragment was a chirally catalyzed ene reaction that installed the C15 stereocenter. Treatment of the terminal allyl group of compound 1 with ethyl glyoxylate in the presence of catalytic (S) BINOL TiBr2 provided the required alcohol in 74% yield and >95% ds. This method eliminated the need for a protecting group or any other functionality at the end of the molecule. In addition, by carrying out this reaction, Pitts et al. managed to avoid the harsh conditions and low yields associated with installing exo methylene units late in the synthesis. have devised a new type of enantioselective C2 symmetric Cu(II) catalysts to which substrates can chelate through two carbonyl groups. The catalysts were found to afford high levels of asymmetric induction in several processes, including the ene reaction of ethyl glyoxylate with different unactivated olefins. Figure 15 reveals the three catalysts they found to be the most effective in affording gamma delta unsaturated alpha hydroxy esters in high yields and excellent enantio selectivities. What is special about compound 2 is that it is bench stable and can be stored indefinitely, making it convenient to use. The reaction has a wide scope, as shown in Figure 16, owing to the high Lewis acidity of the catalysts, which can activate even weakly nucleophilic olefins, such as 1 hexene and cyclohexene. In the case of catalysts 1 and 2, it has been proposed that asymmetric induction by the catalysts results from the formation of a square planar catalyst glyoxylate complex (Figure 17), in which the Re face of the aldehyde is blocked by the tert butyl substituents, thus allowing incoming olefins to attack only the Si face. This model does not account however for the induction observed when catalyst 3 was employed. The current view is that the geometry of the metal center becomes tetrahedral, such that the sterically shielded face of the aldehyde moiety is the Re face. Initially, the value of the method developed by Evans and coworkers was proved by successfully converting the resulting alpha hydroxy ester into the corresponding methyl ester, free acid, Weinreb amide and alpha azido ester, without any racemization, as shown in Figure 18. As shown in Figure 19, the reaction that establishes the C17 stereocenter is catalyzed by 1 mol % Cu(II) complex 2 (Figure 15), and the authors note that it can be conducted on a 20 g scale and still give very good yields and excellent enantioselectivities. Furthermore, the product can be easily converted into the corresponding Weinreb amide, without any loss of selectivity, allowing for the facile introduction of the C14 methyl group. Thus, this novel catalytic enantioselective process developed by Evans and coworkers can be easily integrated into complex synthesis projects, particularly early on in the synthesis, when high yields and enantioselectivites are of utmost importance.