Реакция эна в органической химии

Введение

Реакция в органической химии

В органической химии реакция эне (также известная как реакция Эльдера, открытая Куртом Эльдером в 1943 году) — это химическая реакция между алкеном, имеющим аллильный водород (эне), и соединением, содержащим ненасыщенную связь (энофилом), приводящая к образованию новой σ-связи с миграцией двойной связи эне и переносом 1,5-водорода. Продуктом является замещенный алкен, в котором двойная связь смещена в аллильное положение. Данное превращение является перициклической реакцией переноса групп и, следовательно, обычно требует высокоактивированных субстратов и/или высоких температур. Тем не менее, реакция совместима с широким спектром функциональных групп, которые могут быть введены в молекулы эне и энофила. Также разработано множество полезных реакций эне, катализируемых кислотами Льюиса, позволяющих достичь высоких выходов и селективности при значительно более низких температурах, что делает реакцию эне ценным инструментом для формирования C–C связи при синтезе сложных молекул и природных соединений.

Один компонент

Эны – это π-связанные молекулы, содержащие как минимум один активный атом водорода в аллильном, пропаргильном или α-положении. Возможные энофилы включают олефиновые, ацетиленовые, алленовые, ароматические, циклопропиловые и углерод-гетеросвязи. Обычно в реакциях эна участвует аллильный водород алленовых компонентов, но в случае алленилсиланов переносится алленический атом водорода, находящийся в α-положении к кремниевому заместителю, с образованием силилалкина. Фенол может выступать в качестве энофила, например, в реакции с дигидропираном, но для этого требуются высокие температуры (150–170 °C); тем не менее, напряжённые эны и конденсированные системы малых циклов вступают в реакции эна при гораздо более низких температурах. Реакции эна с энолами или энолятами классифицируются как реакции типа Кония-эна. Кроме того, сообщалось о компонентах, содержащих C=O, C=N и C=S связи, однако такие случаи редки. Аналогично, пропаргильные диазены легко разлагаются по ретро-эна-механизму с образованием алленов и азота (см. синтез алленов Майерса).

Концертированный путь и переходные состояния

Основное пограничное орбитальное взаимодействие, происходящее в реакции эне, происходит между HOMO эне и LUMO энофила (рисунок 2). HOMO эне образуется в результате комбинации π-связывающей орбитали в винильном фрагменте и C–H-связывающей орбитали для аллильного атома водорода. Как правило, согласованные реакции эне с участием всех атомов углерода имеют высокий энергетический барьер активации, который был оценен в 138 кДж/моль для пропена и этилена при расчетах на уровне теории M06 2X/def2 TZVPP. Однако, если энофил становится более полярным (например, при переходе от этана к формальдегиду), амплитуда его LUMO на атоме углерода увеличивается, что обеспечивает лучшее перекрывание C–C и худшее перекрывание H–O, определяя асинхронный механизм реакции. Это приводит к снижению барьера активации до 61,5 кДж/моль (M06 2X/def2 TZVPP), если атом кислорода в энофиле заменяется атомом серы. Компьютерное исследование барьеров активации и напряжений активации для ряда различных реакций эне с участием пропена в качестве компонента эне позволило Фернандесу и его коллегам обозначить реакцию в нотации Вудварда – Хоффмана. Шнабель и его коллеги изучили некатализируемую внутримолекулярную карбонильную реакцию эне, которая использовалась для получения циклопентанового фрагмента природных и неестественных диенов ятрофы 5,12, являющихся представителями семейства модуляторов P-гликопротеина. Их DFT-расчеты на уровне теории B1B95/6-31G* для реакции, представленной на рисунке 3, показывают, что реакция может протекать через одно из двух конкурирующих согласованных переходных состояний, напоминающих конверт. Развитие 1,3-трансаннулярных взаимодействий в менее благоприятном переходном состоянии дает хорошее объяснение селективности этого процесса. Изучение кислотно-катализируемых карбонильных реакций эне, таких как алюминий-катализируемые процессы с глиоксилатом (рисунок 4), побудило исследователей рассмотреть конформацию, подобную креслу, для переходного состояния реакций эне, протекающих с относительно поздними переходными состояниями. Другой возможностью является радикальный механизм, если в реакционной смеси присутствуют инициаторы радикалов. Например, реакция эне циклопентена и циклогексена с диэтилазодикарбоксилатом может быть катализирована радикальными инициаторами. Как видно на рисунке 5, ступенчатый характер процесса обусловлен стабильностью циклопентенильных или циклогексенильных радикалов, а также трудностями, с которыми сталкиваются циклопентен и циклогексен при достижении оптимальной геометрии для согласованного механизма.

The main frontier orbital interaction occurring in an ene reaction is between the HOMO of the ene and the LUMO of the enophile (Figure 2). The HOMO of the ene results from the combination of the pi bonding orbital in the vinyl moiety and the C H bonding orbital for the allylic H. Concerted, all carbon ene reactions have, in general, a high activation barrier, which was approximated at 138 kJ/mol in the case of propene and ethene, as computed at the M06 2X/def2 TZVPP level of theory. However, if the enophile becomes more polar (going from ethane to formaldehyde), its LUMO has a larger amplitude on C, yielding a better C–C overlap and a worse H–O one, determining the reaction to proceed in an asynchronous fashion. This translates into a lowering of the activation barrier until 61,5 kJ/mol (M06 2X/def2 TZVPP), if S replaces O on the enophile. By computationally examining both the activation barriers and the activation strains of several different ene reactions involving propene as the ene component, Fernandez and co workers and the reaction can be designated as in the Woodward Hoffmann notation. Schnabel and co workers have studied an uncatalyzed intramolecular carbonyl ene reaction, which was used to prepare the cyclopentane fragment of natural and non natural jatropha 5,12 dienes, members of a family of P glycoprotein modulators. Their DFT calculations, at the B1B95/6 31G* level of theory for the reaction presented in Figure 3, propose that the reaction can proceed through one of two competing concerted and envelope like transition states. The development of 1,3 transannular interactions in the disfavored transition state provides a good explanation for the selectivity of this process. The study of Lewis acid promoted carbonyl ene reactions, such as aluminum catalyzed glyoxylate ene processes (Figure 4), prompted researchers to consider a chair like conformation for the transition state of ene reactions which proceed with relatively late transition states. Another possibility is a free radical process, if radical initiators are present in the reaction mixture. For example, the ene reaction of cyclopentene and cyclohexene with diethyl azodicarboxylate can be catalyzed by free radical initiators. As seen in Figure 5, the stepwise nature of the process is favored by the stability of the cyclopentenyl or cyclohexenyl radicals, as well as the difficulty of cyclopentene and cyclohexene in achieving the optimum geometry for a concerted process.

Выбор регионов

Как и в случае любого циклоприсоединения, успех реакции эне в значительной степени определяется стерической доступностью эне-аллильного водорода. В общем случае, метильные и метиленовые атомы водорода отщепляются гораздо легче, чем атомы водорода метиновых групп. В термических реакциях эне порядок реакционной способности для отщепляемого атома водорода следующий: первичный > вторичный > третичный, независимо от термодинамической стабильности внутреннего олефинового продукта. В реакциях, катализируемых кислотами Льюиса, используемая пара энофил/кислота Льюиса в значительной степени определяет относительную легкость отщепления метильных и метиленовых атомов водорода. Высокая регио- и стереоселективность, достигаемая в этих реакциях, может обеспечить значительный контроль при синтезе сложных циклических систем. Учитывая положение присоединения связующего звена, соединяющего эне и энофил, Оппольцер сообщил об использовании хирального титанового комплекса (рисунок 12) в асимметричных реакциях эне с участием прохиральных эфиров глиоксиловой кислоты. Катализатор готовится in situ из (iPrO)2TiX2 и оптически чистого бинафтола, при этом обмен алкоксилигандами облегчается использованием молекулярных сит. Метод позволяет получать α-гидроксиэфиры с высокой энантиомерной чистотой, соединения, представляющие собой класс веществ, имеющих биологическое и синтетическое значение (рисунок 12). Предлагается раннее переходное состояние для этой реакции с целью объяснения наблюдаемой высокой энантиоселективности (при условии, что реакция экзотермична, как рассчитано на основе стандартных энергий связей). Даже если структура активного катализатора неизвестна, модель Кори предполагает следующее: альдегид активируется комплексообразованием с хиральным катализатором (R) BINOL TiX2 посредством неподеленной электронной пары формильной группы, находящейся в син-положении относительно атома водорода формильной группы, с образованием пятикоординатной структуры титана. Происходит водородная связь CH—O с наиболее благоприятной стереоэлектронно кислородной неподеленной электронной парой лиганда BINOL. В такой структуре верхняя (re) грань формильной группы гораздо более доступна для атаки нуклеофила, поскольку нижняя (si) грань экранирована соседней нафтольной группой, что обеспечивает наблюдаемую конфигурацию продукта. Формальный полный синтез лаулималида (рисунок 14) иллюстрирует надежность реакции, разработанной Миками. Лаулималид является природным морским продуктом, метаболитом различных губок, который может найти потенциальное применение в качестве противоопухолевого средства благодаря своей способности стабилизировать микротрубочки. Одним из ключевых этапов в стратегии, используемой для синтеза фрагмента C3-C16, была хирально катализируемая реакция эне, которая установила C15 стереоцентр. Обработка концевой аллильной группы соединения 1 этилглиоксилатом в присутствии каталитического (S) BINOL TiBr2 дала требуемый спирт с выходом 74% и >95% ds. Этот метод устранил необходимость в защитной группе или любой другой функциональности на конце молекулы. Кроме того, выполняя эту реакцию, Pitts и др. смогли избежать жестких условий и низких выходов, связанных с введением экзометиленовых фрагментов на поздних стадиях синтеза. Разработан новый тип энантиоселективных C2-симметричных катализаторов Cu(II), к которым субстраты могут хелатировать через две карбонильные группы. Было обнаружено, что катализаторы обеспечивают высокий уровень асимметричной индукции в нескольких процессах, включая реакцию эне этилглиоксилата с различными неактивированными олефинами. Рисунок 15 показывает три катализатора, которые они сочли наиболее эффективными для получения γ-δ-ненасыщенных α-гидроксиэфиров с высокими выходами и отличной энантиоселективностью. Особенность соединения 2 заключается в том, что оно стабильно при хранении и может храниться неограниченно долго, что делает его удобным в использовании. Реакция имеет широкий спектр применения, как показано на рисунке 16, благодаря высокой кислотности Льюиса катализаторов, которые могут активировать даже слабо нуклеофильные олефины, такие как 1-гексен и циклогексен. В случае катализаторов 1 и 2 было предложено, что асимметричная индукция катализаторами происходит в результате образования плоского квадратного комплекса катализатора с глиоксилатом (рисунок 17), в котором Re-грань альдегида блокируется трет-бутильными заместителями, что позволяет входящим олефинам атаковать только Si-грань. Однако эта модель не объясняет индукцию, наблюдаемую при использовании катализатора 3. Современная точка зрения заключается в том, что геометрия металлического центра становится тетраэдрической, так что стерически экранированная грань альдегидной части является Re-гранью. Первоначально ценность метода, разработанного Эвансом и соавторами, была доказана успешным превращением полученного α-гидроксиэфира в соответствующий метиловый эфир, свободную кислоту, амид Вейнреба и α-азидоэфир без какой-либо рацемизации, как показано на рисунке 18. Как показано на рисунке 19, реакция, устанавливающая C17 стереоцентр, катализируется 1 мол. % комплекса Cu(II) 2 (рисунок 15), и авторы отмечают, что ее можно проводить в масштабе 20 г с сохранением очень хороших выходов и отличной энантиоселективности. Кроме того, продукт можно легко превратить в соответствующий амид Вейнреба без какой-либо потери селективности, что позволяет легко ввести C14 метильную группу. Таким образом, этот новый каталитический энантиоселективный процесс, разработанный Эвансом и соавторами, может быть легко интегрирован в сложные синтетические проекты, особенно на ранних стадиях синтеза, когда высокие выходы и энантиоселективности имеют первостепенное значение.

Just as in the case of any cycloaddition, the success of an ene reaction is largely determined by the steric accessibility of the ene allylic hydrogen. In general, methyl and methylene H atoms are abstracted much more easily than methine hydrogens. In thermal ene reactions, the order of reactivity for the abstracted H atom is primary> secondary> tertiary, irrespective of the thermodynamic stability of the internal olefin product. In Lewis acid promoted reactions, the pair enophile/Lewis acid employed determines largely the relative ease of abstraction of methyl vs. methylene hydrogens. The high regio and stereoselectivities that can be obtained in these reactions can offer considerable control in the synthesis of intricate ring systems. Considering the position of attachment of the tether connecting the ene and enophile, Oppolzer has reported the use of a chiral titanium complex (Figure 12) in asymmetric ene reactions involving prochiral glyoxylat esters. The catalyst is prepared in situ from (i PrO)2TiX2 and optically pure binaphthol, the alkoxy ligand exchange being facilitated by the use of molecular sieves. The method affords α hydroxy esters of high enantiomeric purities, compounds that represent a class of biological and synthetic importance (Figure 12). propose an early transition state for this reaction, with the goal of explaining the high enantioselectivity observed (assuming that the reaction is exothermic as calculated from standard bond energies). Even if the structure of the active catalyst is not known, Corey’s model proposes the following: the aldehyde is activated by complexation with the chiral catalyst (R) BINOL TiX2 by the formyl lone electron pair syn to the formyl hydrogen to form a pentacoordinate Ti structure. CH—O hydrogen bonding occurs to the stereoelectronically most favorable oxygen lone pair of the BINOL ligand. In such a structure, the top (re) face of the formyl group is much more accessible to a nucleophile attack, as the bottom (si) face is shielded by the neighboring naphthol moiety, thus affording the observed configuration of the product. The formal total synthesis of laulimalide (Figure 14) illustrates the robustness of the reaction developed by Mikami. Laulimalide is a marine natural product, a metabolite of various sponges that could find a potential use as an anti tumor agent, due to its ability to stabilize microtubuli. One of the key steps in the strategy used for the synthesis of the C3 C16 fragment was a chirally catalyzed ene reaction that installed the C15 stereocenter. Treatment of the terminal allyl group of compound 1 with ethyl glyoxylate in the presence of catalytic (S) BINOL TiBr2 provided the required alcohol in 74% yield and >95% ds. This method eliminated the need for a protecting group or any other functionality at the end of the molecule. In addition, by carrying out this reaction, Pitts et al. managed to avoid the harsh conditions and low yields associated with installing exo methylene units late in the synthesis. have devised a new type of enantioselective C2 symmetric Cu(II) catalysts to which substrates can chelate through two carbonyl groups. The catalysts were found to afford high levels of asymmetric induction in several processes, including the ene reaction of ethyl glyoxylate with different unactivated olefins. Figure 15 reveals the three catalysts they found to be the most effective in affording gamma delta unsaturated alpha hydroxy esters in high yields and excellent enantio selectivities. What is special about compound 2 is that it is bench stable and can be stored indefinitely, making it convenient to use. The reaction has a wide scope, as shown in Figure 16, owing to the high Lewis acidity of the catalysts, which can activate even weakly nucleophilic olefins, such as 1 hexene and cyclohexene. In the case of catalysts 1 and 2, it has been proposed that asymmetric induction by the catalysts results from the formation of a square planar catalyst glyoxylate complex (Figure 17), in which the Re face of the aldehyde is blocked by the tert butyl substituents, thus allowing incoming olefins to attack only the Si face. This model does not account however for the induction observed when catalyst 3 was employed. The current view is that the geometry of the metal center becomes tetrahedral, such that the sterically shielded face of the aldehyde moiety is the Re face. Initially, the value of the method developed by Evans and coworkers was proved by successfully converting the resulting alpha hydroxy ester into the corresponding methyl ester, free acid, Weinreb amide and alpha azido ester, without any racemization, as shown in Figure 18. As shown in Figure 19, the reaction that establishes the C17 stereocenter is catalyzed by 1 mol % Cu(II) complex 2 (Figure 15), and the authors note that it can be conducted on a 20 g scale and still give very good yields and excellent enantioselectivities. Furthermore, the product can be easily converted into the corresponding Weinreb amide, without any loss of selectivity, allowing for the facile introduction of the C14 methyl group. Thus, this novel catalytic enantioselective process developed by Evans and coworkers can be easily integrated into complex synthesis projects, particularly early on in the synthesis, when high yields and enantioselectivites are of utmost importance.