Кіріспе

Соногашира реакциясы – органикалық синтезде көміртек-көміртек байланыстарын жасау үшін қолданылатын қиылысқан қосылу реакциясы. Ол палладий катализаторы және мыс кокатализаторын пайдаланып, терминалды алкин мен арил немесе винил галоиды арасында көміртек-көміртек байланысын құрайды.

R1: арил немесе винил
R2: кез келген
X: I, Br, Cl немесе OTf

Соногашира қиылыспалы қосылу реакциясы көміртек-көміртек байланыстарын қалыптастырудағы тиімділігіне байланысты көптеген салаларда қолданылған. Реакция қалыпты температурада, сулы ортада және жұмсақ негіздердің қатысуымен жүргізілуі мүмкін, бұл Соногашира қиылыспалы қосылу реакциясын күрделі молекулаларды синтездеуде пайдалануға мүмкіндік береді. Оның қолданылу аймақтарына фармацевтика, табиғи өнімдер, органикалық материалдар және наноматериалдар жатады. Ол псориаз бен безеңді емдеуге қолданылады, сондай-ақ SIB 1508Y препаратын, басқаша Альтиниклин деп аталатын никотин рецепторларының агонистін дайындауда қолданылады.

Тарих

Ароматты ацетилендерді пайдалана отырып, арил галоидтарының алкинилдену реакциясы 1975 жылы Кассар, Дик және Хек, сондай-ақ Соногашира, Тода және Хагихара есімді ғалымдардың үш тәуелсіз зерттемесінде жарияланды. Барлық реакцияларда бірдей өнімдер алу үшін палладий катализаторлары қолданылды. Дегенмен, Кассар мен Хек әдістері тек палладийді пайдалану арқылы жүзеге асырылады және қатал реакция жағдайларын (яғни, жоғары температураны) талап етеді. Соногашира әдісінде палладий кешендерімен қатар мыс кокатализаторын қолдану, реакцияны ылғалды жағдайларда және жоғары өніммен жүргізуге мүмкіндік берді. Бұл Pd/Cu жүйелерінің жылдам дамуына және көптеген синтетикалық қолданымдарға жол ашты, ал Кассар-Хек әдістері, мүмкін, әділетсіздікке ұшырап, көбінесе естен шығарылды. Реакцияның өте пайдалы екенін оның синтетикалық мүмкіндіктерін зерттеу және оңтайландыру, сондай-ақ синтетикалық, медициналық немесе материалдық/өнеркәсіптік маңызы бар әртүрлі қосылыстарды дайындау үшін процедураларды қолдану бойынша жүргізіліп жатқан зерттеулердің саны дәлелдейді. Мысалы, SciFinder-де "Sonogashira" сөзін іздегенде 2007 мен 2010 жылдар аралығындағы ғылыми жарияланымдарға 1500-нен астам сілтеме табылады.

Палладий циклі

Палладийдің прекатализатор түрлері реакция жағдайында белсендіріліп, реактивті Pd0 қосылысы А түзеді. Катализдік түрлердің нақты сәйкестігі реакция жағдайларына күшті байланысты. Қарапайым фосфиндермен, мысалы PPh3 (n=2), және көлемді фосфиндер (яғни, ) жағдайында монолигациялық түрлер (n=1) қалыптасатыны көрсетілді. Сонымен қатар, кейбір нәтижелер аниондық палладий түрлерінің [L2Pd0Cl]− пайда болуын көрсетеді, олар аниондар мен галоидтардың қатысуында нақты катализатор болуы мүмкін. Белсенді Pd0 катализаторы арил немесе винил галогені субстратымен тотықтырғыш қосылу сатысына қатысып, PdII түріндегі B қосылысын жасайды. Жоғарыда айтылғандай, оның құрылымы қолданылған лигандтарға байланысты. Бұл саты реакцияның шекті жылдамдық сатысы деп есептеледі. B кешені мыс ацетилидімен, F кешенімен трансметаллация сатысында реакцияласып, C кешенін түзеді және мыс катализаторын қайта жаңартады. C кешенінің құрылымы лигандтардың қасиеттеріне байланысты. Редуктивті жою оңай жүруі үшін субстрат фрагменттерінің жақын болуы қажет, яғни цис-ориентация, сондықтан транс-цис изомерленуі мүмкін. Редуктивті жою кезінде толан өнімі кешеннен бөлінеді және белсенді Pd катализдік түрі қайта жаңартылады.

Мыс циклі

Мыс циклы толыққанды сипатталмаған. Негіздің болуы π-алкин кешені E-нің түзілуіне себеп болады деп есептеледі. Бұл терминалды протонның қышқылдығын арттырып, депротондау нәтижесінде мыс ацетилиді, F кешенінің пайда болуына әкеледі. Ацетилид F содан кейін палладий аралық қосылысы B-мен трансметалдану реакциясына қатысады.

Катализаторлар

Әдетте, бұл реакцияға екі катализатор қажет: нөлдік валентті палладий кешені және мыс(I) галоидты тұз. Палладий катализаторларының кең таралған мысалдары фосфин лигандалары бар кешендерді қамтиды, мысалы [Pd(PPh3)4]. Тағы бір жиі қолданылатын палладий көзі – [Pd(PPh3)2Cl2], бірақ [Pd(dppe)Cl2], [Pd(dppp)Cl2] және [Pd(dppf)Cl2] сияқты бидентатты фосфин лигандалары бар кешендер де қолданылған. PdII катализаторлары реакция ортасында амин, фосфин лигандасы немесе реакцияны жүзеге асыруға мүмкіндік беретін басқа реагент арқылы Pd0-ға дейін тотықсыздандырылады. Мысалы, трифенилфосфиннің трифенилфосфин оксидіне тотығуы [Pd(PPh3)2Cl2] қолданылғанда Pd0 пайда болуына әкелуі мүмкін. Мыс(I) тұздары, мысалы CuI, терминалды алкинмен әрекеттесіп, мыс(I) ацетилидін түзетіп, ол қосылу реакцияларында белсенді түр ретінде қатысады. Мыс(I) реакцияда кокатализатор болып табылады және реакция жылдамдығын арттыру үшін қолданылады. Бұл қосылуды анилиндерден бастап диазоний тұзын түзетіп, содан кейін Sonogashira қосылуы арқылы жүргізуге болады, онда анилиндер диазоний тұзына айналып, одан әрі фенилацетиленмен қосылу арқылы алкинге өтеді.

Алкиндер

Қанағаттанарлық түсіммен қажетті дисубституцияланған өнімдерді алу үшін әртүрлі иісті алкиндерді қолдануға болады. Алифатикалық алкиндер көбінесе аз реактивті болады.

Негізгі

Реакцияның жүруі үшін негіздің маңызды рөліне байланысты, белгілі бір аминдер артық мөлшерде немесе еріткіш ретінде қосылуы тиіс. Піперидин, морфолин немесе диизопропиламин сияқты екіншілік аминдер, әсіресе, бір PPh3 лиганын алмастыра отырып, trans–|RPdX(PPh3)2 кешендерімен тиімді және қайтымды реакцияға түседі. Бұл реакцияның тепе-теңдік тұрақтысы R, X, негізділік дәрежесіне және аминнің кеңістіктік кедергісіне байланысты. Соның салдарынан, осы лиганд алмасу үшін амин мен алкин тобы арасында бәсекелестік туындайды, сондықтан амин әдетте артық қосылып, баламалы алмасуды ынталандырады.

Қорғау топтары

Триметилсиллилацетилен – Соногашира байланысы кезінде жиі қолданылатын реагент. Сұйық күйде болғандықтан, газ тәрізді ацетиленге қарағанда қолдануға ыңғайлырақ, ал триметилсилил тобы ацетилен тобының екінші ұшына қосылуын қамтамасыз етеді. Тримэтилсилил тобын TBAF арқылы алып тастағанда, моносубституцияланған ацетилен алынады. Сонымен қатар, оны DBU-мен реакция ортасында (in situ) жоюға болады, бұл моносубституцияланған ацетиленнің тағы бір арил галоидпен реакцияласып, дифенилацетилен мен оның туындыларын түзуіне мүмкіндік береді.

Мыссыз Соногашира ілесуі

Реактивтілікті арттыру үшін реакцияға мыс кокатализаторы қосылса, мыстың болуы алкин димерлерінің түзілуіне әкелуі мүмкін. Бұл Глассер біріктіру реакциясына алып келеді, ол ацетилен туындыларының гоможұпталу өнімдерінің тотығу кезінде қалаусыз түзілуі болып табылады. Сондықтан, мыс кокатализаторымен Соногашира реакциясын жүргізген кезде, қажетсіз димеризацияны болдырмау үшін реакцияны инерт атмосферада жүргізу қажет. Гоможұпталу өнімдерінің түзілуін болдырмау үшін Соногашира реакциясының мыссыз түрлері әзірленген. Мысты қолданудан аулақ болу керек басқа да жағдайлар бар, мысалы, мыс лигандаларын құрайтын субстраттарды қамтитын біріктіру реакциялары, мысалы, еркін негізді порфириндер.

Алтын мен палладийдің кокатализасы

Электрондық және құрылымдық тұрғыдан әртүрлі арил және гетероарил галидтерінің кең спектрін Sonogashira жұптауы үшін жоғары тиімді алтын мен палладийді үйлестіретін әдістеме жарияланды. Екі металдың ортогональды реакциялық қабілеті Sonogashira жұптауында жоғары селективтілік және функционалдық топтарға жоғары төзімділікті көрсетеді. Механизмдік қысқаша зерттеу алтын ацетилиді аралық қосылысының трансметалдану кезеңінде палладийдің катализдік циклына енетінін анықтады.

Дендримерлі палладий кешендері

Өнім түзгеннен кейін жиі қымбатқа түсетін катализатты қайтару мәселесі гомогенді катализдің кең ауқымды қолданылуына елеулі кедергі келтіреді. Мыс қолданбастан Соногашира реакциясы үшін дендритті палладий кешенді катализаторларды қолдануға қатысты жақындағы мысалдар бар. Осылайша, 25–120 °C температурада арил йодидтері мен бромидтерін, сондай-ақ арил хлоридтерін қосып алу үшін триэтиламинде ерітілген бидентатты фосфин палладий(II) полиамино дендритті катализаторлардың бірнеше буыны қолданылды, бірақ өте төмен өніммен. [[Файл:Полимерлік фосфин лиганды.png|thumb|Қайта пайдалануға болатын полимерлік фосфин лиганды]] Сүзгілеу арқылы қайтаруға қарамастан, полимердің катализдік белсенділігі әрбір қайта өңдеу тәжірибесінде шамамен 4–8%-ға төмендеді.

Азот лиганды

Пиридиндер мен пиримидиндер палладиймен жақсы комплекстену қасиеттерін көрсетті және Соногашира байланыстары үшін қолайлы катализаторлар жасауға қолданылды. Төменде көрсетілген дипиримидил-палладий кешені 65 °C температурада N-бутиламинді негіз ретінде THF еріткішінде пайдаланып, йод-, бром- және хлорбензолды фенилацетиленмен мыссыз біріктіруде қолданылған. Бұл кешеннің барлық құрылымдық ерекшеліктері кең ауқымды рентгендік талдау арқылы сипатталды, байқалған реактивтілікті растады. Соңғы кезде дипиридилпалладий кешені алынып, бөлме температурасында тетра-н-бутиламмоний ацетатын (TBAA) негіз ретінде N-метилпирролидинон (NMP) еріткішінде арил йодидтері мен бромдарының мыссыз Соногашира байланыс реакциясында қолданылды. Бұл кешен сондай-ақ, арил йодидтері мен бромдарын суда, қайнау температурасында және ауада, пирролидинді негіз ретінде және TBAB-ды қоспа ретінде пайдаланып байланыстыру үшін қолданылды, бірақ оның тиімділігі N-метилпирролидинон (NMP) еріткішінде жоғары болды. сурет|900px|орталық|Дипиридилпалладий кешенімен катализделген дийод субстратының байланысы.

Алкинилдену реакциялары

Терминал алкин мен ароматикалық сақинаның бірігуі, мысқа қатысты катализделген немесе мыссыз Соногашира реакциясының қолданылуы туралы сөйлескендегі маңызды реакция болып табылады. Арил галогенидтерін пайдаланатын классикалық Соногашира реакциясы қолданылған жағдайлардың тізімі кең, сондықтан көрнекі мысалдарды таңдау қиын. Бұл әдістеменің соңғы қолданылуы төменде көрсетілген: d-биотиннен алынған терминал алкинмен иодталған фенилаланиннің бірігуі, катализатор ретінде in situ түзілген Pd0 қолданылып, биоаналитикалық қолданулар үшін алкин байланысқан фенилаланин туындысын дайындауға мүмкіндік берді. Сондай-ақ, екі біріктіру серігі де аллил шайырларына бекітілген мысалдар бар, онда Pd0 катализаторы субстраттардың ыдырауына және одан кейін ерітіндіште Соногашира бірігуіне әсер етеді. [[Файл:Алкинилдену.svg|thumb|center|800px|Фенилаланиннің алкинилденуі]. Табиғи өнімдердің толық синтезіне қатысты осы біріктіру әдістемесінің ең соңғы және перспективалы қолданылымдарының көптегені тек мыс кокатализделген реакцияны ғана пайдаланды. Арил йодидінің арил ацетиленмен бірігуінің мысалы, йодталған спирт пен трис(изопропил)силилацетиленнің реакциясында көрінеді, нәтижесінде бензинденоазепин алкалоиді булгараминнің толық синтезіндегі аралық зат – алкин алынды. [[Файл:Булгарамин.png|thumb|center|800px|Булгараминнің толық синтезіндегі Соногашира реакциясы]. Мысал ретінде бензилизохинолин алкалоидтары (+) (S) лауданозин және (–) (S) ксилопинин синтезі келтіріледі. Бұл табиғи өнімдерді синтездеу үшін әрбір молекуланың көміртектік тірегін құру үшін Соногашира кросс-байланысы қолданылды. [[Файл:Табиғи өнімдер (+) (S) лауданозин және (–) (S) ксилопинин.svg|thumb|center|800px|Соногашира кросс-байланыс реакциясы арқылы синтезделген табиғи өнімдер (+) (S) лауданозин және (–) (S) ксилопинин]. Дийодид пен фенил ацетиленнің кросс-байланысынан алкил-2-инилбута-1,3-диенді дайындау, төменде көрсетілген. [[Файл:Shao J Org Chem 2005.png|thumb|center|560px|Соногашира бірігуі арқылы синтезделген алкил-2-инилбута-1,3-диен]. 2008 жылдан бастап Алтиниклин II фазалық клиникалық сынақтардан өтті. [[Файл:Соногашираның қолданылуы.svg|thumb|center|800px|SIB 1508Y синтезінде Соногашира кросс-байланыс реакциясының қолданылуы]. Имидазопиридин туындыларының синтезі.