Введение

Реакция перекрестного сочетания, используемая в органическом синтезе

Реакция Соногашира – это реакция перекрестного сочетания, используемая в органическом синтезе для формирования углерод-углеродных связей. Она использует палладиевый катализатор, а также медный сокатализатор для образования углерод-углеродной связи между терминальным алкином и арильным или виниловым галогенидом. Реакция Соногашира

R1: арил или винил
R2: любое
X: I, Br, Cl или OTf
Реакция перекрестного сочетания Соногашира нашла применение в самых разных областях благодаря своей полезности в формировании углерод-углеродных связей. Реакцию можно проводить в мягких условиях, таких как комнатная температура, в водной среде и со слабым основанием, что позволило использовать реакцию перекрестного сочетания Соногашира в синтезе сложных молекул. Области ее применения включают фармацевтические препараты, природные соединения, органические материалы и наноматериалы, в том числе при создании препарата, используемого для лечения псориаза и акне, а также при получении SIB 1508Y, также известного как Altinicline, агониста никотиновых рецепторов.

История

В 1975 году в трех независимых работах Кассара, Дика и Хек, а также Соногаширы, Тоды и Хагихары была описана реакция алкинилирования арилгалогенидов с использованием ароматических ацетиленов. Во всех реакциях используются палладиевые катализаторы, приводящие к образованию одних и тех же продуктов. Однако, протоколы Кассара и Хек реализуются исключительно с применением палладия и требуют жестких условий реакции (то есть высоких температур). Использование медного сокатализатора в сочетании с палладиевыми комплексами в методике Соногаширы позволило проводить реакции в мягких условиях с высоким выходом. После этого последовало быстрое развитие Pd/Cu систем, что открыло множество синтетических возможностей, в то время как условия Кассара-Хек, возможно, незаслуженно, были практически забыты. О выдающейся практической ценности реакции свидетельствует продолжающееся количество исследований, направленных на понимание и оптимизацию ее синтетических возможностей, а также на использование этих методик для получения различных соединений, представляющих интерес для синтеза, медицины или материаловедения/промышленности. Поиск термина "Sonogashira" в SciFinder выдает более 1500 ссылок на публикации в научных журналах за период с 2007 по 2010 год.

Цикл палладия

Палладиевые прекатализаторы активируются в условиях реакции с образованием реакционноспособного соединения Pd0, А. Точная природа каталитически активного вида сильно зависит от условий реакции. Для простых фосфинов, таких как PPh3 (n=2), и в случае объемных фосфинов (т.е.) было показано, что формируются монолигандные комплексы (n=1). Кроме того, некоторые результаты указывают на образование анионных комплексов палладия, [L2Pd0Cl]−, которые могут являться истинными катализаторами в присутствии анионов и галогенидов. Активный катализатор Pd0 вовлечен в стадию окислительного присоединения к арил- или винилгалогениду, образуя комплекс PdII, B. Подобно вышесказанному, его структура зависит от используемых лигандов. Считается, что данная стадия является лимитирующей стадией реакции. Комплекс B реагирует с ацетилидом меди, комплексом F, в реакции трансметаллирования, образуя комплекс C и регенерируя катализатор меди. Структура комплекса C зависит от свойств лигандов. Для облегчения редуктивной элиминации фрагменты субстрата должны находиться в непосредственной близости друг от друга, то есть в цис-конфигурации, что может включать транс-цис изомеризацию. В ходе редуктивной элиминации продукт – толан – отщепляется от комплекса, и активный каталитический вид Pd регенерируется.

Цикл меди

Цикл меди описан не полностью. Предполагается, что присутствие основания приводит к образованию π-алкинового комплекса E. Это повышает кислотность терминального протона и способствует образованию ацетилида меди, комплекса F, в результате депротонирования. Ацетилид F затем участвует в реакции трансметаллирования с палладиевым интермедиатом B.

Катализаторы

Обычно для этой реакции требуются два катализатора: комплекс палладия в нулевой степени окисления и соль меди(I) галогенида. Распространенными примерами катализаторов палладия являются комплексы, содержащие лиганды фосфина, такие как [Pd(PPh3)4]. Другим часто используемым источником палладия является [Pd(PPh3)2Cl2], но также используются комплексы, содержащие бидентатные лиганды фосфина, такие как [Pd(dppe)Cl2], [Pd(dppp)Cl2] и [Pd(dppf)Cl2]. Катализаторы PdII восстанавливаются до Pd0 в реакционной смеси амином, лигандом фосфина или другим реагентом в смеси, что позволяет реакции протекать. Например, окисление трифенилфосфина до трифенилфосфиноксида может привести к образованию Pd0 in situ при использовании [Pd(PPh3)2Cl2]. Соли меди(I), такие как CuI, реагируют с концевым алкином и образуют ацетилид меди(I), который выступает в качестве активированного вида для реакций кросс-сочетания. Cu(I) является сокатализатором в реакции и используется для увеличения скорости реакции. Это кросс-сочетание может быть проведено, начиная с анилинов, путем образования соли диазония с последующим внутриреакционным сочетанием Соногаширы, где анилины превращаются в соль диазония и затем в алкин путем сочетания с фенилацетиленом.

Алкины

Различные ароматические алкины могут быть использованы для получения целевых ди-замещенных продуктов с удовлетворительным выходом. Алифатические алкины обычно менее реакционноспособны.

Основания

Из-за ключевой роли основания, для протекания реакции необходимо добавлять специфические амины в избытке или использовать их в качестве растворителя. Установлено, что вторичные амины, такие как пиперидин, морфолин или диизопропиламин, в частности, способны эффективно и обратимо взаимодействовать с транс-RPdX(PPh3)2 комплексами, замещая один лиганд PPh3. Константа равновесия этой реакции зависит от R, X, показателя основности и стерических затруднений амина. Это приводит к конкуренции между амином и алкиновой группой за обмен лигандами, поэтому амин обычно добавляют в избытке для стимулирования преимущественной замены.

Группы защиты

Триметилсиллилацетилен — широко используемый реагент в реакциях кросс-сочетания Соногаширы. В жидком состоянии он более удобен в использовании, чем газообразный ацетилен, а триметилсилильная группа предотвращает присоединение к другому концу тройной связи ацетилена. Триметилсилильную группу можно удалить с помощью TBAF, получая монозамещенный ацетилен. Также возможно её удаление с использованием DBU непосредственно в реакционной смеси, что позволяет монозамещенному ацетилену далее реагировать с другим арилгалогенидом с образованием дифенилацетилена и его производных.

Соногасира без меди

В то время как в реакцию добавляется медный кокатализатор для повышения реакционной способности, присутствие меди может приводить к образованию димеров алкинов. Это приводит к так называемой реакции Глазера, представляющей собой нежелательное образование продуктов гомосочетания производных ацетилена при окислении. Следовательно, при проведении реакции Соногашира с медным кокатализатором необходимо проводить реакцию в инертной атмосфере, чтобы избежать нежелательной димеризации. Для предотвращения образования продуктов гомосочетания были разработаны варианты реакции Соногашира, не использующие медь. Существуют и другие случаи, когда следует избегать использования меди, например, в реакциях сочетания с субстратами, содержащими потенциальные лиганды для меди, такими как свободные порфирины.

Сокатализ золота и палладия

Была разработана высокоэффективная комбинированная методология с использованием золота и палладия для реакции Соногаширы широкого спектра электронно и структурно разнообразных арил- и гетероарилгалогенидов. Ортогональная реакционная способность двух металлов обеспечивает высокую селективность и исключительную толерантность к функциональным группам в реакции Соногаширы. Краткое механистическое исследование показало, что золотой ацетилид включается в каталитический цикл палладия на стадии трансметаллирования.

Дендримерные комплексы палладия

Вопросы, связанные с регенерацией часто дорогостоящего катализатора после образования продукта, являются серьезным недостатком для крупномасштабного применения гомогенного катализа. Некоторые недавние примеры касаются использования дендритных комплексов палладия в качестве катализаторов для реакции Соногашира без меди. Так, несколько поколений бидентатных фосфинопалладиевых(II) полиаминодендритных катализаторов, растворенных в триэтиламине, были использованы для сочетания арилиодидов и арилбромидов при 25–120 °C, а также арилхлоридов, но с очень низким выходом. [[Файл:Полимерный фосфиновый лиганд.png|thumb|Перерабатываемый полимерный лиганд фосфина. Несмотря на регенерацию путем фильтрации, каталитическая активность полимера снижалась примерно на 4–8% в каждом цикле переработки.

Лиганды азота

Пиридины и пиримидины продемонстрировали хорошие комплексообразующие свойства по отношению к палладию и были использованы для создания катализаторов, подходящих для реакций Соногаширы. Дипиримидиловый комплекс палладия, представленный ниже, был использован в медь-свободном соединении йодо-, бромо- и хлорбензола с фенилацетиленом с использованием N-бутиламина в качестве основания в растворителе THF при 65 °C. Кроме того, все структурные особенности этого комплекса были охарактеризованы с помощью обширного рентгеноструктурного анализа, подтверждающего наблюдаемую реакционную способность. В последнее время был получен дипиридиловый комплекс палладия и использован в медь-свободной реакции Соногаширы арилйодидов и бромидов в N-метилпирролидоне (NMP) с использованием тетра-н-бутиламмонийацетата (TBAA) в качестве основания при комнатной температуре. Этот комплекс также использовался для соединения арилйодидов и бромидов в кипящей воде в качестве растворителя и в присутствии воздуха, используя пирролидин в качестве основания и TBAB в качестве добавки, хотя его эффективность была выше в N-метилпирролидоне (NMP) в качестве растворителя.

Алкинильные реакции

Соединение терминального алкина и ароматического кольца является ключевой реакцией, когда речь идет о применении реакции Соногаширы, катализируемой медью или протекающей без ее участия. Список случаев, когда типичная реакция Соногаширы с использованием арилгалогенидов была применена, огромен, и выбор иллюстративных примеров затруднителен. Недавний пример использования этой методологии приведен ниже для соединения йодированного фенилаланина с терминальным алкином, полученным из d-биотина, с использованием in situ генерируемого Pd0 в качестве катализатора, что позволило получить производное фенилаланина, связанное алкином, для биоаналитических применений. Также имеются примеры, когда оба партнера по соединению присоединены к аллильным смолам, при этом катализатор Pd0 вызывает расщепление субстратов и последующую реакцию Соногаширы в растворе. [[Файл:Алкинилирование.svg|thumb|center|800px|Алкинилирование фенилаланина.] Некоторые из последних и наиболее перспективных применений этой методологии соединения для полного синтеза природных продуктов исключительно использовали типичную реакцию, кокатализируемую медью. Пример соединения арилйодида с арилацетиленом можно увидеть в реакции йодированного спирта и трис(изопропил)силилацетилена, в результате чего образуется алкин – промежуточный продукт в общем синтезе бензинденоазепинового алкалоида булгарамина. [[Файл:Булгарамина.png|thumb|center|800px|Реакция Соногаширы в общем синтезе булгарамина.] Примером является синтез бензилизохинолиновых алкалоидов (+) (S)-лауданозина и (–) (S)-ксилопинина. Синтез этих природных продуктов включал использование кросс-сочетания Соногаширы для построения углеродного скелета каждой молекулы. [[Файл:Природные продукты (+) (S)-лауданозин и (–) (S)-ксилопинин.svg|thumb|center|800px|Природные продукты (+) (S)-лауданозин и (–) (S)-ксилопинин, синтезированные с использованием реакции кросс-сочетания Соногаширы.] Получение алк-2-инилбута-1,3-диена из кросс-сочетания дийодида и фенилацетилена, как показано ниже. [[Файл:Shao J Org Chem 2005.png|thumb|center|560px|Синтез алк-2-инилбута-1,3-диена, осуществленный с помощью реакции Соногаширы.] По состоянию на 2008 год Альтиниклин прошел клинические испытания Фазы II. [[Файл:Применение Соногаширы.svg|thumb|center|800px|Использование реакции кросс-сочетания Соногаширы в синтезе SIB 1508Y.] thumb|center|1000px|Синтез производных имидазопиридина.