Жаңа туған нәрестелердегі гиперінсулинизм: Себептері, белгілері және емдеуі
Congenital hyperinsulinism
Жаңа туған нәрестелердегі туа біткен гиперінсулинизм (ХИ) – қауіпті гипогликемияға (қанда қанттың төмендеуіне) себеп болатын сирек жағдай. Емсіз қалғанда салдары ауыр.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Туған гиперинсулинизм (HI немесе CHI) – инсулиннің шамадан тыс өндірілуіне байланысты жаңа туған нәрестелерде ауыр гипогликемия (қандағы қант деңгейінің төмендеуі) тудыратын сирек кездесетін ауру. Жаңа туған нәресте кезеңінде басқа да гипогликемиялық жағдайлар HI сияқты қауіпті емес. Емделмеген жағдайда HI-дан туындаған гипогликемия даму бұзылыстарына, ұстамаларға, мидың қанағаттандырмайтын зақымдануына, тіпті өлімге әкелуі мүмкін. Диффузиялық HI-мен ауыратын адамдар үшін диазоксид – гипогликемияны емдеуге бекітілген жалғыз препарат. Диазоксидке жауап бермейтіндерде жағдайды көбінесе тамақтандыру сорғысы және гастростомия түтігі арқылы үздіксіз берілетін көмірсулармен, сондай-ақ инъекция арқылы қолданылатын октреотид сияқты препараттармен басқарады. Ең ауыр жағдайларда, жамбас безінің көп бөлігін алып тастауға хирургиялық араласу қажет болуы мүмкін. Тұрақты HI кездесу жиілігі аймаққа немесе елге байланысты 1:2,500-ден 1:50,000-ға дейін, ал кейде 1:2000-ге дейін жетеді. HI бар нәрестелердің шамамен 60%-ы өмірінің алғашқы айында гипогликемияға шалдығады. Тағы 30%-ына алғашқы жыл ішінде, ал кейбіреулеріне кейінірек диагноз қойылады. Әлсіздік (шамадан тыс ұйқылылық)
Тыныс алудың бұзылу үлгілері/апноэ
Congenital hyperinsulinism (HI or CHI) is a rare condition causing severe hypoglycemia (low blood sugar) in newborns due to the overproduction of insulin. There is no other hypoglycemic condition in the newborn period as dangerous as HI. Left untreated, hypoglycemia from HI can cause developmental disorders, seizures, permanent brain damage, and even death. For those with diffuse HI, diazoxide is the only approved medication to treat hypoglycemia. For those who do not respond to diazoxide, the condition is often managed with continuous carbohydrates delivered through a feeding pump and a gastrostomy tube, and off label use of medications such as octreotide given by injection. In the most severe cases, surgery may be necessary to remove most of the pancreas. The incidence of persistent HI has been found to range from 1:2,500 to 1:50,000 births depending on the region or country. and 1:2000. About 60% of babies with HI develop hypoglycemia during the first month of life. An additional 30% will be diagnosed later in the first year and some later in life. Lethargy (excessive sleepiness)
Abnormal breathing patterns/apnoea
Созылған немесе өте төмен қандағы қант деңгейі кезінде ұстамалар (құрылыстар немесе конвульсиялар) сияқты ауыр симптомдар пайда болуы мүмкін.
More severe symptoms, such as seizures (fits or convulsions), can occur with a prolonged or extremely low blood sugar level.
Себеп
Гиперинсулинизм немесе туа біткен гиперинсулинизм генетикалық немесе қабылданған жағдай болуы мүмкін. Қабылданған гиперинсулинизмнің пайда болуы ұрықтың өсуінің шектелуі, нәрестеге жеткіліксіз оттегі түсуі немесе ананың диабеті сияқты тууға байланысты факторларға байланысты болуы мүмкін. Бұл факторлар жиынтығы көбінесе перинаталды стресс тудырған гиперинсулинизм деп аталады. Олар әдетте өмірдің алғашқы 24 сағатында көрінеді, бірақ көбінесе екі аптаға дейін жоғалады. Перинаталды стресс тудырған қандағы қанттың төмендеуінен айырмашылығы, гиперинсулинизм генетикалық себептерге де байланысты болуы мүмкін. Сондықтан, балаларда қабылданған гиперинсулинизм болуы күмәнді жағдайларда генетикалық тестілеу қарастырылуы керек. Бұл әдетте бірінші таңдау дәрісі – диазоксидке жауап бермейтін балаларды қамтиды. Диазоксидке жауап берген, бірақ қандағы қанттың төмендеуі өмірдің алғашқы 4 айынан кейін де сақталатын балаларда да генетикалық себеп болуы мүмкін. Гиперинсулинизмнің көптеген әртүрлі генетикалық түрлері бар, олар жеке-жеке немесе синдром деп аталатын кеңірек аурудың бір бөлігі ретінде кездесуі мүмкін.
Hyperinsulinism or congenital hyperinsulinism can be a genetic or acquired condition. Acquired HI may be secondary to factors around birth, such as growth restriction of the fetus, less oxygen to the baby or maternal diabetes. Together, these are often called perinatal stress induced HI. They are typically present in the first 24 hours of life but often resolve by two weeks of age. In contrast to the resolving perinatal stress induced low blood sugars, HI can also be due to a genetic cause. Therefore, genetic testing should be considered in children in whom acquired HI is unlikely. This typically includes those not responding to first line medication diazoxide. A genetic cause is also possible in children responding to diazoxide but where low sugars persist beyond the first 4 months of life. There are many different genetic forms of HI which can be present in isolation or as part of a wider condition, called a syndrome.
Оқшауланған түрлері
Изоляциялық гиперинсулинизм (ИГИ) көптеген пациенттерде кездеседі. Ең көп таралған генетикалық себеп – калий арнасын (ABCC8 және KCNJ11) құрастыруға қатысты геннің бір немесе екі көшірмесіндегі өзгеріс. Бұл арна қандағы қант деңгейіне байланысты бүйрек үсті безінің β-жасушаларынан инсулин өндірісін реттейді. Арнадағы өзгеріс немесе ақау инсулиннің бақылаусыз және шамадан тыс өндірілуіне алып келеді. ABCC8/KCNJ11 гендеріндегі бұл өзгерістер доминантты немесе рецессивті жолмен мұраға берілуі мүмкін. Доминантты түрінде, бір ата-анадан мұраға алған немесе спонтанды түрде пайда болған бір ғана (моноаллельді) өзгеріс диффузды ИГИ-ге себеп болады. Диффузды ИГИ кезінде бүкіл бүйрек үсті безі зақымдалады. Доминантты ИГИ жеңіл болуы және диазоксидке жауап беруі мүмкін, ал ауыр түрі диазоксидке төзімді болуы мүмкін. ABCC8 және KCNJ11 гендеріндегі кейбір өзгерістер доминантты емес, рецессивті жолмен мұраға беріледі. Мұндай отбасыларда әр ата-ананың бір ақаулы гені болады, бірақ олардың өзінде ешқандай белгі байқалмайды. Егер бала әр ата-анадан ABCC8/KCNJ11 генінің екі ақаулы көшірмесін мұраға алса, ИГИ дамиды. ABCC8/KCNJ11 гендеріндегі рецессивті мұраға берілген өзгерістер диазоксидке жауап бермейтін диффузды ИГИ-ге себеп болады. Кейбір жағдайларда, балаға әкесінен ақаулы геннің көшірмесі мұра болады, бұл анасының генінің қалыпты көшірмесінің бүйрек үсті безінде жоғалуымен бірге жүреді. Бұл фокалды ИГИ-ге алып келеді, онда бүйрек үсті безінің тек бір бөлігі (фокалды зақымдану) артық инсулин өндіреді. Егер ИГИ ауыр болса және дәрі-дәрмектерге жауап бермесе, ABCC8 және KCNJ11 гендерін тездетілген режимде тексеру ұсынылады. Бұл аурудың бастапқы кезеңінде фокалды ИГИ мүмкіндігін анықтауға көмектеседі. Генетикалық нәтижелерден кейін, фокалды зақымдануды анықтау үшін хирургиялық жолмен алып тастау мақсатында, 18-фтордопа радиомаркерін қолданатын арнайы позитрон-эмиссиялық томография (ПЭТ) сканилеуі жүргізілуі мүмкін. Генетикалық тестілеу ABCC8/KCNJ11 гендерінің екі ақаулы көшірмесі мұраға берілгенін анықтауға да көмектеседі, бұл диффузды ИГИ диагнозын қоюға мүмкіндік береді, ол диазоксидке жауап бермеуі мүмкін. Мұндай жағдайларда октеотид сияқты баламалы дәрі-дәрмектермен емдеу қажет болуы мүмкін және бүйрек үсті безінің көп бөлігін хирургиялық жолмен алып тастау қажет болуы мүмкін. Сондықтан, ауыр ИГИ бар балаларды емдеу және хирургиялық емдеуді жоспарлау үшін ерте генетикалық тестілеу маңызды. ИГИ генетикалық тестілеу нәтижелерін ИГИ саласында тәжірибелі және мамандандырылған молекулалық генетика зертханалары талдауы тиіс.
Isolated hyperinsulinism occurs in the majority of individuals with HI. The most common genetic cause is a change in one or both copies of a gene that instructs the building of the potassium channel (ABCC8 and KCNJ11). This channel normally regulates insulin production from the β cell in the pancreas in response to sugar levels in the blood. A change or fault in the channel leads to uncontrolled and excessive production of insulin. These changes in the ABCC8/KCNJ11 genes can be inherited in a dominant or recessive manner. In the dominant form, a single (monoallelic) change inherited from one parent (or arising spontaneously) causes diffuse HI. In diffuse HI, the whole pancreas is affected. Dominant HI may be mild and respond to diazoxide or severe and diazoxide unresponsive. Some changes in the ABCC8 and KCNJ11 genes are not inherited dominantly but are inherited recessively. In these families each parent carries one copy of a faulty gene, but are themselves unaffected. A child will develop HI if they inherit two copies of the faulty ABCC8/KCNJ11 gene, one from each parent. Recessively inherited changes in the ABCC8/KCNJ11 genes cause diffuse HI which typically does not respond to diazoxide. In some cases, a paternal copy of the faulty gene is inherited by the child which occurs in combination with a loss of the mother's normal copy of the gene in the pancreas. This gives rise to focal HI where only one part of the pancreas (called a focal lesion) produces excess insulin. If HI is severe and not responsive to medicines, rapid testing of the ABCC8 and KCNJ11 genes is recommended. This helps to identify the possibility of focal HI early in the course of the illness. Following a genetic finding, specialised positron emission tomography (PET) scanning using the radiotracer 18 fluoro dopa can be used to localise the focal abnormality (lesion) for surgical removal. Genetic testing is also helpful to determine if two copies of faulty ABCC8/KCNJ11 genes are inherited – these indicate a diagnosis of diffuse HI that may not respond to diazoxide. Such cases require treatment with alternative medications such as octreotide and may need surgical removal of most of the pancreas. Therefore, early rapid genetic testing is important to guide the medical and surgical management of children with severe HI. Results from HI genetic testing are preferably analysed by molecular genetics laboratories experienced and specialised in HI.
Синдромиялық түрлері
Синдромдық ХИ оқшауланған ХИ-ге қарағанда сирек кездеседі. Пациенттер тізілімдерінен алынған деректерге сәйкес, тіркелген жағдайлардың 1%-дан аз құрайды. Синдромдық ХИ-да генетикалық себептер жиі кездеседі. Беквит-Видеман синдромы (BWS), шектен тыс өсу синдромы – синдромдық ХИ-дың жақсы танылған түрі. ХИ-ға жиі кездесетін басқа синдромдарға Кабуки синдромы және Тернер синдромы жатады. Синдромдық ХИ-мен ауыратын көптеген адамдар диазоксидпен емдеуге жақсы жауап береді және ХИ уақыт өте келе жоғалуы мүмкін. Дегенмен, BWS-пен байланысты ХИ ауыр болуы және әдеттегі емге төзімді болуы мүмкін.
Syndromic HI is less common than isolated HI. Data from patient registries suggest a prevalence of less than 1% among reported cases. In syndromic HI, genetic causes are common. Beckwith Wiedemann syndrome (BWS), an overgrowth syndrome is a well recognized form of syndromic HI. Other syndromes that commonly feature HI include Kabuki syndrome and Turner syndrome. Most individuals with syndromic HI respond to treatment with diazoxide and HI may resolve over time. However, HI with BWS can be severe and be unresponsive to usual therapy.
Диагностика
Инсулинге байланысты гипогликемия (ИГ) – панкреастағы бета-жасушалардан инсулин гормоны секрециясының бұзылуынан туындайды. Гипогликемия кезінде инсулин қанда басылмай, керісінше, қалыпты деңгейде болады. Инсулин деңгейінің ауытқуына байланысты оны өлшеу қиын болуы мүмкін. ИГ диагнозы гипогликемия кезінде инсулин әсерінің күшеюі және/немесе плазмадағы инсулиннің жеткіліксіз деңгейде төмендеуі негізінде қойылады. Инсулин әсерінің күшеюін глюкозаға қажеттіліктің артуымен анықтауға болады (мысалы, жаңа туған нәрестеде 8 мг/кг/минуттан жоғары, ал қалыпты көрсеткіш 4-6 мг/кг/минут). Инсулиннің артық әсерінің тағы бір белгісі – гипогликемия кезінде қандағы бос май қышқылдары мен кетондардың (бета-гидроксибутират) деңгейінің төмендеуі. Клиникалық диагнозды гипогликемия кезінде глюкагон енгізгеннен кейін қандағы глюкоза деңгейінің жоғарылауы да растайды. Глюкагон – панкреаста секрецияланатын, инсулин әсеріне қарсы әрекет ететін және бауырдағы гликоген қорында сақталған глюкозаның бөлінуін стимуляциялайтын тағы бір гормон. Инсулин, С-пептид (инсулинмен бірге секрецияланатын), бос май қышқылдары және кетондарды глюкагонмен стимуляциялау тестімен бірге гипогликемияның спонтанды түрде пайда болған кезде немесе бақыланатын және мониторингі жасалатын аштық кезінде жүргізуге болады. Жаңа туған нәрестелерде дүниеге келгеннен кейінгі алғашқы 72 сағат ішінде гиперинсулинозға байланысты өтпелі гипогликемия кездеседі. Сондықтан клиникалық диагнозды 72 сағаттан кейін қою тиімді.
HI is due to dysregulation of secretion of the hormone insulin from beta cells in the pancreas. Insulin is present in the blood at the time of hypoglycemia rather than being suppressed. This can be difficult to measure due to fluctuation in insulin levels. The diagnosis of HI is made on the basis of increased insulin action and/or inadequate suppression of plasma insulin during a time of hypoglycemia. Increased insulin action can be demonstrated by increased glucose requirement (e. g., > 8 mg/kg/minute in a newborn compared to normal of 4 6 mg/kg/minute. Another sign of excess insulin action is suppressed blood levels of free fatty acids and ketones (beta hydroxybutyrate) during hypoglycemia. The clinical diagnosis is also supported by a large blood glucose rise after glucagon administration at the time of hypoglycemia. Glucagon is another hormone secreted from the pancreas that opposes insulin action and stimulates the release of glucose from liver glycogen stores. Measurement of insulin, c peptide (which is co secreted with insulin) free fatty acids and ketones together with a glucagon stimulation test can be performed during the spontaneous time of hypoglycemia or during hypoglycemia induced by a period of supervised and monitored fasting. In newborn infants, there is a time of transitional hypoglycaemia due to hyperinsulinism for the first after birth 72 hours. Hence the clinical diagnosis is best established after 72 hours of age.
Емдеу
Гиперинсулинизмді емдеудің мақсаты гипогликемия салдарынан мидың зақымдануын болдырмау, сондықтан терапияның басты міндеті – қандағы қант деңгейін қалыпты шекте ұстау [>70 мг/дл (3,9 ммоль/л)]. Алғашқы қадам – жедел гипогликемиядан кейін қандағы қант деңгейін қалыпқа келтіру, одан кейін гипогликемияның қайталануын алдын алу, бұл туа біткен гиперинсулинизмде жиі кездеседі. Бұл, ең алдымен, ішек арқылы үздіксіз декстроза беру арқылы жүзеге асырылады (назогастральдық зонд немесе гастростомия арқылы), оның ішінде үздіксіз декстроза немесе қоректік қоспа беру. Инсулин секрециясын тежейтін препараттар: диазоксид, октреотид қоса алғанда соматостатин аналогтары. Диазоксид салдарынан денеде сұйықтық жиналудан туындаған асқынуларды болдырмау үшін, диуретикпен емдеуді диазоксидпен бірге бастау қажет. Дозаны таңдау және арттыру кезінде жағымсыз әсерлерді және емге жауапты ескере отырып, сақтық таныту керек. Оның жартылай өмір ұзақ болғандықтан, толық емдік эффектке қол жеткізуге 5 күнге дейін уақыт қажет болуы мүмкін. Диазоксидке жауап беруді бағалау – келесі маңызды қадам, ол диагностикалық және терапиялық тұрғыдан маңызды. Диазоксидке жауап беру, гиперинсулинизмнің ерекше белгісі – гипокетоздық гипогликемияны емдеу арқылы түзету мүмкіндігімен анықталады. Бұл, баланың плазмадағы глюкоза деңгейі ≥ 70 мг/дл (3,9 ммоль/л) болған күйде 12-18 сағат бойы аша тұруын немесе плазмадағы бета-гидроксибутираттың > 1,8 ммоль/л-ге дейін өсуін, ал плазмадағы глюкоза деңгейі 50-60 мг/дл-ден (2,8-3,3 ммоль/л) төмендемес бұрын аша тұруын көрсететін аша тұру тестісі арқылы ең жақсы бағаланады. Диазоксидке жауап бермеу, гиперинсулинизмнің KATP каналдарын кодтайтын гендердегі белсенді емес мутацияларға байланысты болуы мүмкін, бұл жағдайлар диазоксидке жауап бермейтін гиперинсулинизмнің 90%-ға дейін құрайды. Мұндай жағдайларда ABCC8 және KCNJ11 гендерінің жылдам генетикалық тестілеуі ошақтық гиперинсулинизмнің болу ықтималдығын анықтау үшін маңызды. Ошақтық гиперинсулинизмді емдеудің таңдаулы әдісі – хирургиялық араласу, бірақ операциядан бұрын зақымдану орнын анықтау маңызды. Бұл зақымданулар ультрадыбыс, компьютерлік томография (КТ) және магниттік-резонанстық томография (МРТ) сияқты стандартты бейнелеу әдістерімен көрінбейді. Алайда, 18F L-3,4-дигидроксифенилаланин (18F DOPA) позитрон-эмиссиялық томографиясы (ПЭТ) сканері ошақтық зақымдануды анықтауда 100% дәлдікке ие. Операция кезінде мұздатылған биопсияларды қолдану және хирургиялық сараптама панкреастың гистологиясын бағалау операцияның сәттілігі үшін маңызды. Ошақтық гиперинсулинизмді емдеудің сәттілігі 97%-ды құрайды, бірақ тиімділігі тахифилаксияның дамуымен шектеледі. Диазоксид қолжетімді емес елдерде октреотидті бірінші қадам ретінде қолдануға болады. Өлімге әкелуі мүмкін некротизациялық энтероколитпен байланысты болғандықтан, өте жас нәрестелерде октреотидті қолдануды мұқият қарастыру керек, ықтимал пайда мен қауіпті салыстырып бағалау қажет. Октреотид әдетте 6 сағат сайын тері астына инъекция ретінде беріледі, бірақ оны тері астына орнатылған сорғы арқылы үздіксіз де беруге болады. Ұзақ әрекет ететін соматостатин аналогтары, октреотид LAR (ішімдік инъекция) және ланреотид (терең тері асты инъекциясы) үлкен балаларға ыңғайлы нұсқа. Диазоксидке жауап бермейтін және соматостатин аналогтарына жауап бермейтін пациенттерді емдеудің баламалы тәсілі – гастростомия зонды арқылы декстрозаны үздіксіз инфузиялау. Әдетте 20% декстроза қолданылады, ал толеранттылықты ескере отырып, осы жолмен берілетін глюкоза инфузиясының максималды жылдамдығы 10 мг/кг/мин құрайды. Ұзақ интрагастральді декстроза октреотидпен бірге қолданылады, бұл тәсіл октреотидтің азырақ дозаларын қолдануға және тахифилаксиядан аулақ болуға мүмкіндік береді. Кейбір орталықтар ұнататын тағы бір нұсқа – гастростомия зонды арқылы үзіліссіз немесе үздіксіз көмірсулар қосылған қоректік қоспа беру. Медикаментоздық емдеу сәтсіз аяқталған жағдайда, панкреатомияны толық алып тастау қажет. Емдеу жоспарының маңызды бөлігі – гликемиялық бақылауды, еммен байланысты жағымсыз әсерлерді, сондай-ақ өсу мен дамуды үнемі бақылау. Панкреатомиядан өткен балалар қант диабеті мен панкреастың жеткіліксіздігіне қатысты тексеруден өтеді. Гиперинсулинизмді емдеудің жаңа әдістері жасалуда, олар балаларға жекеленген ем беруге және олардың ұзақ мерзімді нәтижелерін жақсартуға мүмкіндік береді. Клиникалық сынақтарда қолданылып жатқан емдеулер: GLP-1 рецепторының пептидтік антагонисі, қысқа әрекет ететін глюкагон аналогы, ұзақ әрекет ететін глюкагон аналогы, таңдамалы пептид емес соматостатин рецепторы 5 агонисі және инсулин рецепторының аллостериялық тежегіші.
The goal of treatment in hyperinsulinism is to prevent hypoglycemia induced brain damage, thus, the goal of therapy is to maintain the blood sugar level in the normal range [>70 mg/dL (3.9 mmol/L)]. The first step is the restoration of blood sugar level to the normal range after acute hypoglycemia, followed by prevention of recurrent episodes of hypoglycemia, which is common in congenital hyperinsulinism. This is best accomplished with intravenous dextrose initially. Once the diagnosis of HI has been established, including determination of the genotype and phenotype, whenever possible, specific treatment should be initiated. Some of the following measures are often tried:columns list|* Nutritional measures: continuous carbohydrate administration through the enteral route (nasogastric tube or gastrostomy), including continuous dextrose or formula feedings. Medications that inhibit insulin secretion: diazoxide, somatostatin analogues including octreotide To prevent complications from diazoxide induced fluid retention, diuretic therapy is typically initiated concomitantly with diazoxide. Dose selection and dose escalation should be carefully considered weighing the response and potential for side effects. Because of its long half life it may take up to 5 days to achieve a full therapeutic effect. An important next step is the assessment of the responsiveness to diazoxide, which has important diagnostic and therapeutic implications. Responsiveness to diazoxide is defined by the demonstration that the cardinal feature of HI, hypoketotic hypoglycemia, is corrected by treatment. This is best assessed by a fasting test demonstrating that the child can fast for 12 18 hours with plasma glucose ≥ 70 mg/dL (3.9 mmol/L) or that plasma betahydroxybutyrate increases to > 1.8 mmol/L before plasma glucose decreases below 50 60 mg/dL (2.8 3.3 mmol/L) during fasting. Lack of responsiveness to diazoxide suggests the possibility that the HI is due to inactivating mutation(s) in the genes encoding the KATP channels which accounts for up to 90% of cases of diazoxide unresponsive HI. For these cases, rapid genetic testing of the genes ABCC8 and KCNJ11 is critical to determine the likelihood of focal HI. Surgery is the treatment of choice for focal HI, but before surgery, it is important to localize the lesion. These lesions are not visible using conventional imaging techniques such as ultrasound, computed tomography (CT) scan, and magnetic resonance imaging (MRI) However, specialized imaging using 18 F L 3,4 dihydroxyphenylalanine (18F DOPA) positron emission tomography (PET) scan is almost 100% accurate in localizing a focal lesion. Expert assessment of the pancreatic histology during surgery using frozen biopsies and surgical expertise are key for the success of the surgery. The reported cure rate for focal HI is 97%. but its effectiveness is limited by the development of tachyphylaxis. It is important to note that in countries where diazoxide is not available, octreotide may be the first line of therapy. Because of its association with potentially fatal necrotizing enterocolitis, octreotide use in very young infants should be carefully considered weighting the risk versus the potential benefits. Octreotide is administrated as a subcutaneous injection typically every 6 hours but it can also be administrated continuously through a subcutaneous pump. Long acting somatostatin analogues, octreotide LAR (administrated intramuscularly) and lanreotide (administered as a deep subcutaneous injection), are a convenient option for older children. An alternative treatment approach for diazoxide unresponsive cases that are either not eligible or unresponsive to somatostatin analogues is the use of a continuous infusion of dextrose through a gastrostomy tube. Typically, dextrose 20% is used and because of tolerance, the maximal glucose infusion rate administrated through this route is 10 mg/kg/min. Continuous intragastric dextrose is also used in combination with octreotide, an approach that allows for the use of less frequent dosing of octreotide and avoidance of tachyphylaxis. Another option preferred by some centers includes the administration of carbohydrate supplemented formula feedings intermittently or continuously by a gastrostomy tube. A near total pancreatectomy is indicated when medical therapy fails. Ongoing monitoring of glycemic control, therapy associated side effects, and of growth and development are part of the treatment plan. Children who have undergone ≥ 50% pancreatectomy are monitored for diabetes and pancreatic insufficiency. Multiple new therapies for HI are under development and promise to make possible a personalized approach to treatment of children with HI in an effort to improve their long term outcome. Therapies currently in clinical trials include: a peptide antagonist of the GLP 1 receptor, a short acting soluble glucagon analogue, a long acting glucagon analogue, a selective non peptide somatostatin receptor 5 agonist, and an allosteric inhibitor of the insulin receptor.
Болжам
Гиперинсулинизм (АИ) бар адамдардың жағдайының нәтижелеріне ауру процесінің өзі әсер етеді, соның ішінде кешіккен диагноздың салдары, емдеудің жанама әсерлері және емнің тиімділігі. Диазоксид пен соматостатин аналогтарымен емделген балаларда емдеудің жанама әсерлері жиі кездеседі, емделген пациенттердің 50%-ға дейін әртүрлі ауырлық дәрежесінде осыған ұшырайды. Уақыт өте келе, бұл балаларда инсулинге тәуелді диабет және панкреатикалық жеткіліксіздік дамиды. Жақын толық панкреатоэктомиядан өткен балалардың 91%-ы 14 жасқа дейін инсулин қабылдауға мәжбүр болады. Гиперинсулинизммен ауыратын балалардағы нейробиологиялық және нейроәрекеттік проблемалардың жиілігі әртүрлі пациенттер тобында және елдерде 40-50%-ға жетеді. Сондықтан, балалық шақта, тіпті аурудан өскен немесе хирургиялық емдеуден өткен балаларда да нейробиологиялық бағалау жүргізілуі керек.
The outcomes of individuals with HI are affected by the disease process itself, including consequences of delayed diagnosis, the side effects of therapy, and the effectiveness of treatment. Side effects of therapy are common in children treated with diazoxide and somatostatin analogues, affecting up to 50% of treated patients with various degree of severity. Over time, these children developed insulin dependent diabetes and pancreatic insufficiency. Ninety one percent of children who had undergone a near total pancreatectomy require insulin by age 14 years. The frequency of neurodevelopmental and neurobehavioral problems in children with hyperinsulinism is as high as 40 50% across different patient types and countries. Therefore neurodevelopmental assessments should be performed throughout childhood, even in those children who have outgrown or have undergone surgical cure of the disease.
Эпидемиология
АИ жиілігі өзгермелі. Ол туысқандар арасында некелер жиі кездесетін адамдарда 1:2500-ден, басқа адамдарда 1:50,000-ға дейін ауытқиды. Бұл көрсеткіштер дәл болмауы мүмкін, себебі олар ауруханаға түскен АИ-мен ауырған балалардың шағын санына негізделген. Финляндияда бұл көрсеткіш 1:13,500 құрайды. АИ-дың уақытша түрлерінің жиілігі 1:7400 деп хабарланған. Дегенмен, перинаталды стресс тудырған гиперінсулинизм жиі кездеседі, сондықтан көрсеткіш одан да жоғары болуы мүмкін. Генетикалық АИ формалары бар науқастарда хирургиялық араласу жиірек қажет болса да, ауырлығы уақыт өте келе төмендейді, бұл кейбір дәрігерлерді октреотид және көмірсуларға бай тамақтандыру сияқты дәрілердің комбинациясы арқылы қалыпты қан глюкозасын сақтауға ынталандырады. Сол сияқты, калий арнасын құрайтын гендердегі (ABCC8/KCNJ11) өзгерістері бар кейбір балаларда аурудың ауырлығы азайған. ABCC8/KCNJ11 гендерінің бір данасының өзгеруі доминантты түрде мұраға берілуі мүмкін, яғни ауырған ата-анадан балаға. Мұндай балаларда ремиссия болуы мүмкін, бірақ ол әртүрлі болуы мүмкін. Бұл топтағы кейбір балалар мен ересектерде өмір бойында қандағы қант деңгейінің жоғарылауы және диабет дамуы мүмкін. Сол сияқты, HNF1A және HNF4A гендеріндегі өзгерістері бар адамдарда қандағы қант деңгейінің төмендеуінен жоғарылауына өтуі мүмкін. АИ-дың табиғи ағыны тек гипогликемия мәселесімен ғана шектелмейді. Ерте жастағы гипогликемияның маңызды салдары – мидың зақымдануы. Балалық шақтағы дамудың қалыптан қалуы 50%-ға дейін байқалуы мүмкін, әсіресе ауыр АИ-мен ауыратын балаларда. Ауыр АИ бар балаларда тамақтанумен байланысты қиындықтар жиірек кездеседі және ұзаққа созылуы мүмкін. АИ-дың табиғи ағыны емдеуге байланысты туындайтын қосымша әсерлердің пайда болуын және прогрессирлеуін қамтиды. Қысқа мерзімде диазоксид өмірге қауіпті өкпе гипертензиясын тудыруы мүмкін, бірақ бұл жағдайлар сирек кездеседі. Көбінесе диазоксид қабылдағандардың көпшілігінде денедегі шаш өсуі артық немесе бет пішінінде өзгерістер пайда болады. Ошақтық АИ формаларымен ауыратын және панкреаста шектеулі хирургиялық араласу жасаған балалар әдетте жазылып кетеді және қалдық панкреас проблемалары болмайды. Керісінше, кең ауқымды хирургия жасағандар, мысалы, субтоталь панкреатоэктомия жасағандар, балалық шақ немесе жасөспірім кезеңінде инсулин қажет болатын диабетке шалдығады. Панкреасқа жасалған операциядан кейін, олар көбінесе диабет пайда болғанша қандағы қант деңгейінің төмендеуі мен жоғарылауының арасында күйзеліске түседі. Мұндай жағдайлардағы адамдардың шамамен жартысына панкреатикалық ферменттерді қосымша қабылдау қажет болады.
The incidence of HI is variable. It ranges from 1:2500 in people where cousin marriages are common to 1:50,000 in other people. These numbers may be inaccurate as they are based on small numbers of children with HI admitted to hospitals. In Finland, the incidence has been reported to be 1:13,500. The incidence of transient forms of HI has been reported at 1:7400. However, perinatal stress induced hyperinsulinism is relatively common and so the figure is predicted to be higher. Although surgery is more likely in those with genetic forms of HI, there appears to be reduction in severity over time, encouraging some clinicians to maintain normal glucose levels by a combination of medications such as octreotide and carbohydrate rich feeds. Similarly, some children with changes in genes making up the potassium channel (ABCC8/KCNJ11) showed a reduction in severity. Changes in single copy of the ABCC8/KCNJ11 genes can be inherited by dominant transmission, i. e., transmission from an affected parent to the child. In such children, remission can happen, although variably. In this group, some children and adults may also develop high blood sugar and diabetes in later life. Similarly, a change from low to high blood sugar can also be seen in those with changes in HNF1A and HNF4A genes. The natural history of HI goes beyond the problem of hypoglycemia. An important consequence of early life hypoglycemia is brain injury. Delays in childhood development have been reported in up to 50%, particularly in those with severe HI. Feeding problems appear to be more frequent in children with severe HI and may continue over long periods. The natural history of HI includes the onset and progress of treatment related side effects. In the short term, diazoxide may cause life threatening pulmonary hypertension but this happens only in a minority of cases. More commonly, many on diazoxide develop excess body hair or a change in facial features over a long time. Children with focal forms of HI treated by limited surgery to the pancreas are usually cured and have no residual pancreas problems. By contrast, those having more extensive surgery, for example subtotal pancreatectomy, invariably develop diabetes requiring insulin by late childhood or adolescence. In the period after pancreatic surgery, they often have a combination of low and high sugars before frank diabetes. About half of such individuals develop the need for pancreatic enzyme supplements.
Тарих
Туған гиперинсулинизм (ХИ) әртүрлі атаулармен белгілі болған; 1970 жылдары несидиобластоз және аралша клеткалық аденоматоз, 1980 жылдары бета-клеткалардың бұзылу синдромы немесе жетілмеу синдромы, ал 1990 жылдары нәрестелік тұрақты гиперинсулинемиялық гипогликемия (PHHI) деп аталды. Инсулинге байланысты симптомдық гипогликемия алғаш рет 1922 жылы инсулинмен емделген алғашқы диабет науқасының бірінде инсулиннің салдарынан туындаған гипогликемиядан шарлап, "қабырғаға шығу" арқылы анықталды. Балалардағы туған гиперинсулинизмнің алғашқы сипаттамасы 1954 жылы доктор Ирвин Маккуарри Американдық педиатриялық қоғамға жасаған президенттік сөзінде айтылды. Маккуарри бұл ауруды "нәрестелік идиопатиялық гипогликемия" деп атады және оның бірнеше науқасына гипогликемияны бақылау үшін панкреасының көп бөлігін алып тастау қажет болды. Маккуарри бұл аурудың генетикалық болуы мүмкін екенін болжады, өйткені кейбір науқастардың отбасында гипогликемия кездесетін; алайда, ол инсулиннің себеп емес деп жаңылысты, себебі науқастардың панкреасында инсулин өндіретін ісіктер табылған жоқ. Келесі жылы Кокрейн және әріптестері Торонтода идиопатиялық гипогликемияның кейбір жағдайларында, бірақ барлығында емес, ақуыз немесе белгілі бір аминқышқылдар, әсіресе лейцин гипогликемияны тудыруы мүмкін екенін хабарлады. ХИ кейде панкреастық тіндердің құрылымынан пайда болған инсулин жасушаларының көрінісіне байланысты "несидиобластоз" деп қате аталады. Алайда, несидиобластоз нәрестелік шақта панкреаның жиі кездесетін ерекшелігі екені анықталғаннан кейін бұл термин қолданудан шығарылды. Содан кейін глюкокиназа (GCK) және глутамат дегидрогеназа (GLUD1) мутациялары да ХИ-ді тудыратыны анықталды. Ең көп таралған ХИ гендеріне жүргізілетін жылдам генетикалық тестілеу стандартты диагностиканың бір бөлігіне айналды және хирургиялық жолмен жойылғанда емделетін ХИ-дің ошақтық түріне ұшыраған нәрестелерді анықтауға көмектеседі. 2003 жылы радиоактивті 18-фторлы DOPA ПЭТ сканерлері хирургтарға ошақтық ХИ ісіктерін табуға және оларды жоюға көмектесетіні көрсетілді.
Congenital hyperinsulinism (HI) has been referred to by a variety of names; nesidioblastosis and islet cell adenomatosis were favored in the 1970s, beta cell dysregulation syndrome or dysmaturation syndrome in the 1980s, and persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (PHHI) in the 1990s. Symptomatic hypoglycemia caused by insulin was first recognized in 1922 when one of the first diabetes patients ever treated with insulin was found "climbing the walls" due to hypoglycemia induced by insulin. The first description of children with congenital hyperinsulinism was made in 1954 by Dr Irvin McQuarrie in his presidential address to the American Pediatric Society. McQuarrie termed the disorder "idiopathic hypoglycemia of infancy" and several of his patients required removal of most of their pancreas to control their hypoglycemia. McQuarrie suggested the disorder might be genetic, since hypoglycemia ran in families of some of his patients; however, he incorrectly believed that insulin was not the cause, since no insulin producing tumors were found in the pancreas of patients. The following year, Cochrane and colleagues in Toronto reported that hypoglycemia in some, but not all, cases of idiopathic hypoglycemia could be provoked by protein or by certain individual amino acids, especially leucine. HI is sometimes incorrectly referred to as "nesidioblastosis", based on the appearance of the pancreatic tissue showing insulin cells arising from ductal structures. However, the term was discarded when it was shown that nesidioblastosis was merely a common feature of the pancreas in early infancy. Shortly thereafter, mutations in glucokinase (GCK) and glutamate dehydrogenase (GLUD1) were also identified to cause HI. Rapid genetic testing for the most common HI genes has become part of standard diagnosis and can be helpful in identifying infants likely to have a focal form of HI that can be cured by surgical removal. In 2003, it was shown that radioactive 18 fluoro DOPA PET scans could assist surgeons locate and resect focal HI tumors.
Пациенттер тізілімі
Туа біткен гиперінсулинизмі бар адамдар HI Global Registry деп аталатын пациенттердің тіркеліміне қатыса алады. Өз тәжірибелері туралы сауалнаманы тіркелімге жіберу арқылы гиперінсулинизмі бар адамдар осы жағдайды зерттеуге көмектесе алады.
People with congenital hyperinsulinism can participate in a patient reported registry called the HI Global Registry. By submitting a survey on their experiences to the registry, people with HI can help research on the condition.