Врожденный гиперinsulinизм: причины, симптомы и лечение.

Введение

Врожденный гиперинсулинизм (ВГ или ВГИ) – это редкое заболевание, вызывающее тяжелую гипогликемию (низкий уровень сахара в крови) у новорожденных вследствие избыточного производства инсулина. Нет другого гипогликемического состояния в неонатальный период, столь же опасного, как ВГ. Без лечения гипогликемия, вызванная ВГ, может привести к нарушениям развития, судорогам, необратимому повреждению мозга и даже смерти. Для пациентов с диффузным ВГ диазоксид является единственным одобренным препаратом для лечения гипогликемии. У пациентов, не отвечающих на диазоксид, состояние часто контролируется с помощью непрерывного введения углеводов через зонд питания и гастростомическую трубку, а также применением препаратов, таких как октреотид, вводимых инъекционно (off-label). В наиболее тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство для удаления большей части поджелудочной железы. Распространенность персистирующего ВГ варьируется от 1:2500 до 1:50000 рождений в зависимости от региона или страны, а также составляет 1:2000. Примерно у 60% младенцев с ВГ гипогликемия развивается в течение первого месяца жизни. Еще у 30% диагноз ставится позже в течение первого года, а у некоторых – позже в жизни. Вялость (чрезмерная сонливость).
Нарушения дыхания/апноэ.

Более серьезные симптомы, такие как судороги (приступы или конвульсии), могут возникать при длительной или крайне низкой концентрации сахара в крови.

Причина

Гиперинсулинизм или врожденный гиперинсулинизм может быть генетическим или приобретенным состоянием. Приобретенный гиперинсулинизм может быть вторичным по отношению к факторам, связанным с периодом рождения, таким как задержка роста плода, недостаток кислорода у ребенка или сахарный диабет у матери. Все вместе эти факторы часто называют гиперинсулинизмом, индуцированным перинатальным стрессом. Обычно он проявляется в первые 24 часа жизни, но часто проходит к двум неделям. В отличие от разрешающейся гипогликемии, вызванной перинатальным стрессом, гиперинсулинизм также может быть обусловлен генетической причиной. Поэтому генетическое тестирование следует рассматривать у детей, у которых приобретенный гиперинсулинизм маловероятен. Как правило, это касается детей, не отвечающих на терапию первой линии диазоксидом. Генетическая причина также возможна у детей, реагирующих на диазоксид, но у которых гипогликемия сохраняется после первых 4 месяцев жизни. Существует множество различных генетических форм гиперинсулинизма, которые могут проявляться изолированно или в составе более широкого состояния, называемого синдромом.

Изолированные формы

Изолированный гиперинсулинизм встречается у большинства пациентов с ГИ. Наиболее распространенной генетической причиной является изменение одной или обеих копий гена, кодирующего калийный канал (ABCC8 и KCNJ11). Этот канал обычно регулирует выработку инсулина β-клетками поджелудочной железы в ответ на уровень глюкозы в крови. Изменение или дефект в канале приводит к неконтролируемой и избыточной выработке инсулина. Эти изменения в генах ABCC8/KCNJ11 могут передаваться по наследству по доминантному или рецессивному типу. В доминантной форме диффузный ГИ вызывается одним (моноаллельным) изменением, унаследованным от одного из родителей (или возникшим спонтанно). При диффузном ГИ поражается вся поджелудочная железа. Доминантный ГИ может быть легким и чувствительным к диазоксиду, или тяжелым и нечувствительным к диазоксиду. Некоторые изменения в генах ABCC8 и KCNJ11 не наследуются по доминантному типу, а наследуются по рецессивному типу. В таких семьях каждый родитель является носителем одной копии дефектного гена, но сам не страдает от заболевания. У ребенка развивается ГИ, если он унаследует две копии дефектного гена ABCC8/KCNJ11, по одной от каждого родителя. Рецессивно унаследованные изменения в генах ABCC8/KCNJ11 вызывают диффузный ГИ, который обычно не чувствителен к диазоксиду. В некоторых случаях ребенок наследует от отца копию дефектного гена в сочетании с потерей нормальной копии гена матери в поджелудочной железе. Это приводит к фокальному ГИ, при котором избыток инсулина продуцирует только одна часть поджелудочной железы (фокальное поражение). Если ГИ тяжелый и не реагирует на медикаментозное лечение, рекомендуется быстрое генетическое тестирование генов ABCC8 и KCNJ11. Это помогает выявить возможность фокального ГИ на ранней стадии заболевания. После получения генетического результата специализированная позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием радиотрассера 18F-допа может быть использована для локализации очаговой аномалии (поражения) для последующего хирургического удаления. Генетическое тестирование также полезно для определения, унаследованы ли две копии дефектных генов ABCC8/KCNJ11 – это указывает на диагноз диффузного ГИ, который может быть нечувствителен к диазоксиду. В таких случаях требуется лечение альтернативными препаратами, такими как октреотид, и может потребоваться хирургическое удаление большей части поджелудочной железы. Поэтому раннее проведение быстрого генетического тестирования важно для определения тактики медицинского и хирургического лечения детей с тяжелым ГИ. Результаты генетического тестирования на ГИ предпочтительно анализируются в молекулярно-генетических лабораториях, имеющих опыт и специализирующихся на ГИ.

Isolated hyperinsulinism occurs in the majority of individuals with HI. The most common genetic cause is a change in one or both copies of a gene that instructs the building of the potassium channel (ABCC8 and KCNJ11). This channel normally regulates insulin production from the β cell in the pancreas in response to sugar levels in the blood. A change or fault in the channel leads to uncontrolled and excessive production of insulin. These changes in the ABCC8/KCNJ11 genes can be inherited in a dominant or recessive manner. In the dominant form, a single (monoallelic) change inherited from one parent (or arising spontaneously) causes diffuse HI. In diffuse HI, the whole pancreas is affected. Dominant HI may be mild and respond to diazoxide or severe and diazoxide unresponsive. Some changes in the ABCC8 and KCNJ11 genes are not inherited dominantly but are inherited recessively. In these families each parent carries one copy of a faulty gene, but are themselves unaffected. A child will develop HI if they inherit two copies of the faulty ABCC8/KCNJ11 gene, one from each parent. Recessively inherited changes in the ABCC8/KCNJ11 genes cause diffuse HI which typically does not respond to diazoxide. In some cases, a paternal copy of the faulty gene is inherited by the child which occurs in combination with a loss of the mother's normal copy of the gene in the pancreas. This gives rise to focal HI where only one part of the pancreas (called a focal lesion) produces excess insulin. If HI is severe and not responsive to medicines, rapid testing of the ABCC8 and KCNJ11 genes is recommended. This helps to identify the possibility of focal HI early in the course of the illness. Following a genetic finding, specialised positron emission tomography (PET) scanning using the radiotracer 18 fluoro dopa can be used to localise the focal abnormality (lesion) for surgical removal. Genetic testing is also helpful to determine if two copies of faulty ABCC8/KCNJ11 genes are inherited – these indicate a diagnosis of diffuse HI that may not respond to diazoxide. Such cases require treatment with alternative medications such as octreotide and may need surgical removal of most of the pancreas. Therefore, early rapid genetic testing is important to guide the medical and surgical management of children with severe HI. Results from HI genetic testing are preferably analysed by molecular genetics laboratories experienced and specialised in HI.

Синдромные формы

Синдромный ГИ встречается реже, чем изолированный ГИ. Данные из реестров пациентов указывают на распространенность менее 1% среди сообщаемых случаев. При синдромном ГИ генетические причины встречаются часто. Синдром Беквита-Видемана (BWS), синдром избыточного роста, является хорошо известной формой синдромного ГИ. Другие синдромы, для которых часто характерен ГИ, включают синдром Кабуки и синдром Тернера. Большинство людей с синдромным ГИ реагируют на лечение диазоксидом, и ГИ может разрешиться со временем. Однако, ГИ при BWS может протекать тяжело и быть нечувствительным к стандартной терапии.

Диагноз

Гиперинсулинизм (ГИ) обусловлен нарушением регуляции секреции гормона инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Во время гипогликемии инсулин присутствует в крови, а не подавляется. Измерение уровня инсулина может быть затруднено из-за его колебаний. Диагноз ГИ ставится на основании усиления действия инсулина и/или недостаточного подавления плазменного инсулина во время гипогликемии. Усиленное действие инсулина можно продемонстрировать повышенной потребностью в глюкозе (например, > 8 мг/кг/мин у новорожденного по сравнению с нормальным уровнем 4-6 мг/кг/мин). Другим признаком избыточного действия инсулина является снижение уровня свободных жирных кислот и кетонов (бета-гидроксибутирата) в крови при гипогликемии. Клинический диагноз также подтверждается значительным повышением уровня глюкозы в крови после введения глюкагона во время гипогликемии. Глюкагон – это другой гормон, секретируемый поджелудочной железой, который противодействует действию инсулина и стимулирует высвобождение глюкозы из запасов гликогена в печени. Измерение инсулина, C-пептида (который секретируется совместно с инсулином), свободных жирных кислот и кетонов, а также проведение стимуляционного теста глюкагоном может быть выполнено во время спонтанного эпизода гипогликемии или во время гипогликемии, индуцированной периодом контролируемого и мониторируемого голодания. У новорожденных в течение первых 72 часов после рождения наблюдается транзиторная гипогликемия, обусловленная гиперинсулинизмом. Поэтому клинический диагноз целесообразно устанавливать после 72 часов жизни.

Лечение

Целью лечения при гиперинсулинизме является предотвращение повреждения мозга, вызванного гипогликемией, поэтому целью терапии является поддержание уровня сахара в крови в пределах нормы [>70 мг/дл (3,9 ммоль/л)]. Первым шагом является восстановление уровня сахара в крови в нормальном диапазоне после острой гипогликемии, за которым следует профилактика рецидивирующих эпизодов гипогликемии, что часто наблюдается при врожденном гиперинсулинизме. Это лучше всего достигается с помощью внутривенной декстрозы. После установления диагноза гиперинсулиноза (ГИ), включая определение генотипа и фенотипа, по возможности, следует начинать специфическое лечение. Некоторые из следующих мер часто применяются: * Диетотерапия: непрерывное введение углеводов через энтеральный путь (назогастральный зонд или гастростомия), включая непрерывное введение декстрозы или смеси для питания. * Медикаментозная терапия, ингибирующая секрецию инсулина: диазоксид, аналоги соматостатина, включая октреотид. Для предотвращения осложнений, связанных с задержкой жидкости, вызванной диазоксидом, обычно одновременно начинают диуретическую терапию. Выбор дозы и ее увеличение должны быть тщательно продуманы, с учетом эффективности и потенциальных побочных эффектов. Из-за длительного периода полувыведения для достижения полного терапевтического эффекта может потребоваться до 5 дней. Важным следующим шагом является оценка чувствительности к диазоксиду, что имеет важное диагностическое и терапевтическое значение. Чувствительность к диазоксиду определяется способностью лечения корректировать основную особенность ГИ – гипокетотическую гипогликемию. Это лучше всего оценивается с помощью теста с голоданием, показывающего, что ребенок может голодать в течение 12-18 часов при уровне глюкозы в плазме ≥ 70 мг/дл (3,9 ммоль/л) или что уровень бета-гидроксибутирата в плазме повышается до > 1,8 ммоль/л до того, как уровень глюкозы в плазме снизится ниже 50-60 мг/дл (2,8-3,3 ммоль/л) во время голодания. Отсутствие чувствительности к диазоксиду предполагает возможность того, что ГИ обусловлен инактивирующей мутацией(ями) в генах, кодирующих KATP-каналы, что составляет до 90% случаев ГИ, не отвечающего на диазоксид. В этих случаях быстрое генетическое тестирование генов ABCC8 и KCNJ11 имеет решающее значение для определения вероятности очагового ГИ. Хирургическое лечение является методом выбора при очаговом ГИ, но перед операцией важно локализовать поражение. Эти поражения не видны при использовании стандартных методов визуализации, таких как ультразвуковое исследование, компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Однако специализированная визуализация с использованием 18F L-3,4-дигидроксифенилаланина (18F-ДОФА) позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) почти на 100% точна в локализации очагового поражения. Экспертная оценка гистологии поджелудочной железы во время операции с использованием замороженных биопсий и хирургического опыта являются ключевыми факторами успеха операции. Уровень излечения при очаговом ГИ составляет 97%, но его эффективность ограничена развитием тахифилаксии. Важно отметить, что в странах, где диазоксид недоступен, октреотид может быть препаратом первой линии. Из-за связи с потенциально смертельным некротизирующим энтероколитом применение октреотида у очень маленьких детей следует тщательно взвешивать, сопоставляя риск и потенциальную пользу. Октреотид вводится подкожно, обычно каждые 6 часов, но также может вводиться непрерывно с помощью подкожного насоса. Длительно действующие аналоги соматостатина, октреотид ЛАР (вводится внутримышечно) и ланреотид (вводится в виде глубокой подкожной инъекции), являются удобным вариантом для детей старшего возраста. Альтернативным методом лечения случаев, не отвечающих на диазоксид, которые либо не подходят, либо не отвечают на аналоги соматостатина, является непрерывная инфузия декстрозы через гастростомическую трубку. Обычно используется 20% декстроза, и из-за развития толерантности максимальная скорость инфузии глюкозы, вводимой этим путем, составляет 10 мг/кг/мин. Непрерывная внутрижелудочная декстроза также используется в комбинации с октреотидом, что позволяет использовать менее частые дозы октреотида и избегать тахифилаксии. Другой вариант, предпочтительный в некоторых центрах, включает периодическое или непрерывное введение углеводсодержащих смесей для питания через гастростомическую трубку. Почти полная панкреатэктомия показана при неэффективности медикаментозной терапии. Постоянный мониторинг гликемического контроля, побочных эффектов терапии, а также роста и развития является частью плана лечения. Дети, перенесшие ≥ 50% панкреатэктомию, наблюдаются на предмет развития сахарного диабета и панкреатической недостаточности. В настоящее время разрабатываются новые методы лечения ГИ, которые обещают обеспечить индивидуальный подход к лечению детей с ГИ с целью улучшения их долгосрочных результатов. Терапии, находящиеся в настоящее время на стадии клинических испытаний, включают: пептидный антагонист рецептора GLP-1, короткодействующий растворимый аналог глюкагона, длительно действующий аналог глюкагона, селективный непептидный агонист рецептора соматостатина 5 и аллостерический ингибитор рецептора инсулина.

The goal of treatment in hyperinsulinism is to prevent hypoglycemia induced brain damage, thus, the goal of therapy is to maintain the blood sugar level in the normal range [>70 mg/dL (3.9 mmol/L)]. The first step is the restoration of blood sugar level to the normal range after acute hypoglycemia, followed by prevention of recurrent episodes of hypoglycemia, which is common in congenital hyperinsulinism. This is best accomplished with intravenous dextrose initially. Once the diagnosis of HI has been established, including determination of the genotype and phenotype, whenever possible, specific treatment should be initiated. Some of the following measures are often tried:columns list|* Nutritional measures: continuous carbohydrate administration through the enteral route (nasogastric tube or gastrostomy), including continuous dextrose or formula feedings. Medications that inhibit insulin secretion: diazoxide, somatostatin analogues including octreotide To prevent complications from diazoxide induced fluid retention, diuretic therapy is typically initiated concomitantly with diazoxide. Dose selection and dose escalation should be carefully considered weighing the response and potential for side effects. Because of its long half life it may take up to 5 days to achieve a full therapeutic effect. An important next step is the assessment of the responsiveness to diazoxide, which has important diagnostic and therapeutic implications. Responsiveness to diazoxide is defined by the demonstration that the cardinal feature of HI, hypoketotic hypoglycemia, is corrected by treatment. This is best assessed by a fasting test demonstrating that the child can fast for 12 18 hours with plasma glucose ≥ 70 mg/dL (3.9 mmol/L) or that plasma betahydroxybutyrate increases to > 1.8 mmol/L before plasma glucose decreases below 50 60 mg/dL (2.8 3.3 mmol/L) during fasting. Lack of responsiveness to diazoxide suggests the possibility that the HI is due to inactivating mutation(s) in the genes encoding the KATP channels which accounts for up to 90% of cases of diazoxide unresponsive HI. For these cases, rapid genetic testing of the genes ABCC8 and KCNJ11 is critical to determine the likelihood of focal HI. Surgery is the treatment of choice for focal HI, but before surgery, it is important to localize the lesion. These lesions are not visible using conventional imaging techniques such as ultrasound, computed tomography (CT) scan, and magnetic resonance imaging (MRI) However, specialized imaging using 18 F L 3,4 dihydroxyphenylalanine (18F DOPA) positron emission tomography (PET) scan is almost 100% accurate in localizing a focal lesion. Expert assessment of the pancreatic histology during surgery using frozen biopsies and surgical expertise are key for the success of the surgery. The reported cure rate for focal HI is 97%. but its effectiveness is limited by the development of tachyphylaxis. It is important to note that in countries where diazoxide is not available, octreotide may be the first line of therapy. Because of its association with potentially fatal necrotizing enterocolitis, octreotide use in very young infants should be carefully considered weighting the risk versus the potential benefits. Octreotide is administrated as a subcutaneous injection typically every 6 hours but it can also be administrated continuously through a subcutaneous pump. Long acting somatostatin analogues, octreotide LAR (administrated intramuscularly) and lanreotide (administered as a deep subcutaneous injection), are a convenient option for older children. An alternative treatment approach for diazoxide unresponsive cases that are either not eligible or unresponsive to somatostatin analogues is the use of a continuous infusion of dextrose through a gastrostomy tube. Typically, dextrose 20% is used and because of tolerance, the maximal glucose infusion rate administrated through this route is 10 mg/kg/min. Continuous intragastric dextrose is also used in combination with octreotide, an approach that allows for the use of less frequent dosing of octreotide and avoidance of tachyphylaxis. Another option preferred by some centers includes the administration of carbohydrate supplemented formula feedings intermittently or continuously by a gastrostomy tube. A near total pancreatectomy is indicated when medical therapy fails. Ongoing monitoring of glycemic control, therapy associated side effects, and of growth and development are part of the treatment plan. Children who have undergone ≥ 50% pancreatectomy are monitored for diabetes and pancreatic insufficiency. Multiple new therapies for HI are under development and promise to make possible a personalized approach to treatment of children with HI in an effort to improve their long term outcome. Therapies currently in clinical trials include: a peptide antagonist of the GLP 1 receptor, a short acting soluble glucagon analogue, a long acting glucagon analogue, a selective non peptide somatostatin receptor 5 agonist, and an allosteric inhibitor of the insulin receptor.

Прогноз

На исходы пациентов с гиперinsulinismом влияет сам процесс заболевания, включая последствия задержки диагностики, побочные эффекты терапии и эффективность лечения. Побочные эффекты терапии часто встречаются у детей, получающих диазоксид и аналоги соматостатина, затрагивая до 50% пациентов с различной степенью выраженности. Со временем у этих детей развивается инсулинозависимый диабет и панкреатическая недостаточность. Девяносто один процент детей, перенесших почти полную панкреатоэктомию, нуждаются в инсулине к 14 годам. Частота нейроразвитийных и нейроповеденческих проблем у детей с гиперinsulinismом достигает 40-50% среди различных типов пациентов и в разных странах. Поэтому нейроразвитийные оценки следует проводить на протяжении всего детства, даже у детей, которые переросли заболевание или были успешно прооперированы.

Эпидемиология

Частота встречаемости врожденного гиперинсулинизма (ВГ) варьирует. Она колеблется от 1:2500 у людей, где распространены браки между родственниками, до 1:50 000 в других популяциях. Эти данные могут быть неточными, поскольку основаны на небольшом количестве детей с ВГ, поступивших в больницы. В Финляндии частота заболеваемости составляет 1:13 500. Частота транзиторных форм ВГ зарегистрирована как 1:7400. Однако гиперинсулинизм, индуцированный перинатальным стрессом, встречается относительно часто, поэтому предполагается, что эта цифра выше. Хотя хирургическое вмешательство чаще требуется пациентам с генетическими формами ВГ, наблюдается тенденция к снижению тяжести заболевания со временем, что побуждает некоторых врачей поддерживать нормальный уровень глюкозы комбинацией медикаментов, таких как октреотид и диета с высоким содержанием углеводов. Аналогично, у некоторых детей с изменениями в генах, кодирующих калиевый канал (ABCC8/KCNJ11), отмечалось уменьшение выраженности симптомов. Изменения в одной копии генов ABCC8/KCNJ11 могут передаваться по аутосомно-доминантному типу, то есть от пораженного родителя к ребенку. У таких детей возможна ремиссия, хотя и с различной степенью выраженности. В этой группе у некоторых детей и взрослых в дальнейшем может развиться гипергликемия и сахарный диабет. Подобные колебания уровня глюкозы от низкого к высокому также наблюдаются у пациентов с изменениями в генах HNF1A и HNF4A. Естественное течение ВГ выходит за рамки проблемы гипогликемии. Важным последствием гипогликемии в раннем возрасте является повреждение головного мозга. Задержки в развитии наблюдаются у до 50% пациентов, особенно у детей с тяжелой формой ВГ. Проблемы с кормлением чаще встречаются у детей с тяжелым ВГ и могут сохраняться в течение длительного времени. Естественное течение ВГ включает в себя начало и прогрессирование побочных эффектов, связанных с лечением. В краткосрочной перспективе диазоксид может вызывать угрожающую жизни легочную гипертензию, но это происходит лишь в небольшом проценте случаев. Чаще у многих пациентов, принимающих диазоксид, со временем развивается гирсутизм или изменения черт лица. Дети с очаговыми формами ВГ, которым проведено ограниченное хирургическое вмешательство на поджелудочной железе, обычно излечиваются и не имеют остаточных проблем с поджелудочной железой. В отличие от них, пациенты, перенесшие более обширные операции, например, субтотальную панкреатоктомию, неизменно развивают сахарный диабет, требующий инсулинотерапии в позднем детстве или подростковом возрасте. В послеоперационный период у них часто наблюдаются колебания уровня глюкозы до развития явного сахарного диабета. Примерно у половины таких пациентов возникает необходимость в заместительной терапии ферментами поджелудочной железы.

The incidence of HI is variable. It ranges from 1:2500 in people where cousin marriages are common to 1:50,000 in other people. These numbers may be inaccurate as they are based on small numbers of children with HI admitted to hospitals. In Finland, the incidence has been reported to be 1:13,500. The incidence of transient forms of HI has been reported at 1:7400. However, perinatal stress induced hyperinsulinism is relatively common and so the figure is predicted to be higher. Although surgery is more likely in those with genetic forms of HI, there appears to be reduction in severity over time, encouraging some clinicians to maintain normal glucose levels by a combination of medications such as octreotide and carbohydrate rich feeds. Similarly, some children with changes in genes making up the potassium channel (ABCC8/KCNJ11) showed a reduction in severity. Changes in single copy of the ABCC8/KCNJ11 genes can be inherited by dominant transmission, i. e., transmission from an affected parent to the child. In such children, remission can happen, although variably. In this group, some children and adults may also develop high blood sugar and diabetes in later life. Similarly, a change from low to high blood sugar can also be seen in those with changes in HNF1A and HNF4A genes. The natural history of HI goes beyond the problem of hypoglycemia. An important consequence of early life hypoglycemia is brain injury. Delays in childhood development have been reported in up to 50%, particularly in those with severe HI. Feeding problems appear to be more frequent in children with severe HI and may continue over long periods. The natural history of HI includes the onset and progress of treatment related side effects. In the short term, diazoxide may cause life threatening pulmonary hypertension but this happens only in a minority of cases. More commonly, many on diazoxide develop excess body hair or a change in facial features over a long time. Children with focal forms of HI treated by limited surgery to the pancreas are usually cured and have no residual pancreas problems. By contrast, those having more extensive surgery, for example subtotal pancreatectomy, invariably develop diabetes requiring insulin by late childhood or adolescence. In the period after pancreatic surgery, they often have a combination of low and high sugars before frank diabetes. About half of such individuals develop the need for pancreatic enzyme supplements.

История

Врожденный гиперинсулинизм (HI) известен под разными названиями: несидиобластоз и аденоматоз островковых клеток были предпочтительными в 1970-х годах, синдром дисрегуляции бета-клеток или синдром дизматuration в 1980-х годах, а в 1990-х – персистирующая гиперинсулиническая гипогликемия младенчества (PHHI). Симптоматическая гипогликемия, вызванная инсулином, была впервые отмечена в 1922 году, когда у одного из первых пациентов с диабетом, получавших лечение инсулином, наблюдалось состояние, описываемое как "бегание по стенам" из-за инсулин-индуцированной гипогликемии. Первое описание детей с врожденным гиперинсулинизмом было сделано в 1954 году доктором Ирвином Маккуарри в его президентской речи перед Американским педиатрическим обществом. Маккуарри назвал это состояние "идиопатической гипогликемией младенчества", и нескольким его пациентам потребовалось удаление большей части поджелудочной железы для контроля гипогликемии. Маккуарри предположил, что заболевание может иметь генетическую природу, поскольку гипогликемия наблюдалась в семьях некоторых его пациентов; однако он ошибочно полагал, что инсулин не является причиной, поскольку в поджелудочной железе пациентов не было обнаружено инсулин-продуцирующих опухолей. В следующем году Кохрейн и его коллеги из Торонто сообщили, что гипогликемия в некоторых, но не во всех случаях идиопатической гипогликемии может быть спровоцирована белком или определенными аминокислотами, особенно лейцином. HI иногда ошибочно называют "несидиобластозом", основываясь на гистологической картине ткани поджелудочной железы, где инсулиновые клетки происходят из протоковых структур. Однако этот термин был отвергнут, когда было показано, что несидиобластоз является лишь распространенной особенностью поджелудочной железы в раннем младенчестве. Вскоре после этого были идентифицированы мутации в генах глюкокиназы (GCK) и глутаматдегидрогеназы (GLUD1), которые также могут вызывать HI. Быстрое генетическое тестирование на наиболее распространенные гены HI стало частью стандартной диагностики и может помочь в выявлении младенцев с вероятной очаговой формой HI, которую можно вылечить хирургическим путем. В 2003 году было показано, что ПЭТ-сканирование с использованием радиоактивного 18F-DOPA может помочь хирургам локализовать и удалить очаговые опухоли HI.

Congenital hyperinsulinism (HI) has been referred to by a variety of names; nesidioblastosis and islet cell adenomatosis were favored in the 1970s, beta cell dysregulation syndrome or dysmaturation syndrome in the 1980s, and persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (PHHI) in the 1990s. Symptomatic hypoglycemia caused by insulin was first recognized in 1922 when one of the first diabetes patients ever treated with insulin was found "climbing the walls" due to hypoglycemia induced by insulin. The first description of children with congenital hyperinsulinism was made in 1954 by Dr Irvin McQuarrie in his presidential address to the American Pediatric Society. McQuarrie termed the disorder "idiopathic hypoglycemia of infancy" and several of his patients required removal of most of their pancreas to control their hypoglycemia. McQuarrie suggested the disorder might be genetic, since hypoglycemia ran in families of some of his patients; however, he incorrectly believed that insulin was not the cause, since no insulin producing tumors were found in the pancreas of patients. The following year, Cochrane and colleagues in Toronto reported that hypoglycemia in some, but not all, cases of idiopathic hypoglycemia could be provoked by protein or by certain individual amino acids, especially leucine. HI is sometimes incorrectly referred to as "nesidioblastosis", based on the appearance of the pancreatic tissue showing insulin cells arising from ductal structures. However, the term was discarded when it was shown that nesidioblastosis was merely a common feature of the pancreas in early infancy. Shortly thereafter, mutations in glucokinase (GCK) and glutamate dehydrogenase (GLUD1) were also identified to cause HI. Rapid genetic testing for the most common HI genes has become part of standard diagnosis and can be helpful in identifying infants likely to have a focal form of HI that can be cured by surgical removal. In 2003, it was shown that radioactive 18 fluoro DOPA PET scans could assist surgeons locate and resect focal HI tumors.

Регистры пациентов

Люди с врожденным гиперинсулинизмом могут участвовать в регистре пациентов под названием Глобальный регистр HI. Предоставляя в регистр информацию о своем опыте посредством опроса, люди с гиперинсулинизмом могут способствовать исследованиям этого состояния.