Офлоксацин: Бактериялық инфекцияларға арналған антибиотик

Кіріспе

Бактериялық инфекцияларды емдеуге арналған антибиотик

Офлоксацин – көптеген бактериялық инфекцияларды емдеуге қолданылатын кинолон тобына жататын антибиотик. Көздің беткі бактериялық инфекциясы болғанда көз тамшысы, ал құлақ ортасының қабынуына (отит) құлақ пердесінде тесік болған жағдайда құлақ тамшысы қолданылуы мүмкін. Ауызға қабылдағанда, жиі кездесетін қосымша әсерлеріне құсу, диарея, бас ауруы және бөртпе жатады. Офлоксацин фторхинолон тобындағы дәрілерге жатады. Бұл дәрі Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының қажетті дәрілер тізіміне енген. Офлоксацин жалпы қолданылатын дәрі ретінде қол жетімді.

Жағымсыз әсерлер

Жалпы алғанда, фторхинолондар жақсы қабылданады, көбінесе жанама әсерлер жеңіл немесе орташа дәрежеде болады. Кейде ауыр жағымсыз әсерлер туындауы мүмкін. Көбінесе кездесетін жанама әсерлерге асқазан-ішек трактының бұзылыстары (науту, құсу, диарея), сондай-ақ бас ауруы және ұйқысыздық жатады. Фторхинолондармен емделген пациенттердегі жағымсыз құбылыстардың жиілігі басқа антибиотиктер кластарымен емделген пациенттердегілерге ұқсас. АҚШ Ауруларды бақылау орталықтарының зерттеуі фторхинолондармен емделген пациенттерде шұғыл медициналық көмекке жүгінуге әкелетін жағымсыз әсерлер цефалоспориндермен немесе макролидтермен емделгендерге қарағанда жиірек кездесетінін, бірақ пенициллиндермен, клиндамицинмен, сульфонамидтермен немесе ванкомицинмен емделгендерге қарағанда сирек болатынын көрсетті. Сатудан кейінгі бақылау фторхинолон антибактериялық класының барлық препараттарына қатысты сирек, бірақ ауыр жағымсыз әсерлерді анықтады. Олардың ішінде шеміршектердің зақымдануы және миастения гравис неврологиялық ауруының симптомдарының күшеюі АҚШ-та "қара қорап" ескертулерінің нысаны болып табылады. Фторхинолондарды қабылдаумен байланысты шеміршек патологиясының ең ауыр түрі – шеміршек үзілуі, көбінесе ахилл шеміршегіне әсер етеді. Жастар әдетте жақсы жазылып кетеді, бірақ қанағаттанбаушылық мүмкін, және қарт пациенттерде бұл ықтимал. Ципрофлоксацинмен немесе левофлоксацинмен емделген пациенттерде фторхинолондармен байланысты ахилл шеміршегінің үзілуінің жиілігі 100 000 емделушіге 17 рет деп есептелген. Қарлы жастағы адамдарда және жақында жергілікті немесе жүйелік кортикостероидтарды қолданғандарда тәуекел едәуір жоғары. Хинолонмен байланысты шеміршек үзілуінің үштен бірі дерлік кортикостероидтарды бір мезгілде қабылдаумен байланысты. Шеміршек зақымдануы фторхинолонмен емдеу аяқталғаннан кейін бір жылға дейін және одан кейін де пайда болуы мүмкін. Фторхинолондар вольтажға тәуелді калий арналарын бұғаттау арқылы QT интервалын ұзартады. QT интервалының ұзаруы өмірге қауіпті аритмия – torsades de pointes-ке әкелуі мүмкін, бірақ практикада бұл сирек кездеседі, өйткені ең көп қолданылатын фторхинолондар (ципрофлоксацин және левофлоксацин) QT интервалын аздап ұзартады. Clostridium difficile-мен байланысты диарея кез келген антибактериялық препаратты қолданғанда, әсіресе кең спектрлі әсері бар препараттарды (мысалы, клиндамицин, цефалоспориндер және фторхинолондар) қолданғанда пайда болуы мүмкін. Фторхинолинді емдеу кең спектрлі цефалоспориндермен байланысты тәуекелге ұқсас немесе одан төмен. Фторхинолинді қолдану Clostridium тұқымының өте қауіпті штаммын алумен және оның өсуімен байланысты болуы мүмкін. АҚШ-тың препарат туралы ақпаратында перифериялық нейропатияның сирек кездесетін, бірақ қанағаттанбаушылыққа әкелуі мүмкін жағдайлары туралы ескерту бар. Басқа жүйке жүйесіне әсер ететін әсерлерге ұйқысыздық, алағайлық және сирек жағдайларда ұстамалар, конвульсиялар және психоз жатады. Дозаны асыра қолданғанда сирек болатын жағдайлар – бүйрек жетіспеушілігі және ұстамалар. Балалар мен қарт адамдар сияқты сезімтал пациенттер тобында емдеу кезінде жағымсыз әсерлердің пайда болу тәуекелі жоғары. Офлоксацин, басқа фторхинолондар сияқты, дәрі-дәрмектерді метаболиздейтін ферменттерді тежеуі мүмкін, соның салдарынан циклоспорин, теофиллин және варфарин сияқты басқа препараттардың қандағы деңгейін арттыруы мүмкін. Бұл препараттардың деңгейінің артуы жағымсыз әсерлердің тәуекелін арттыруы мүмкін. Сульфонилмочевиналы антидиабеттік препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде офлоксацин немесе басқа фторхинолондарды қолданғанда қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылау ұсынылады. Хинолонмен, соның ішінде офлоксацинмен бір мезгілде қабылданатын стероидты емес қабынуға қарсы препараттар орталық жүйке жүйесінің ынталандыруын және конвульсивті ұстамалардың тәуекелін арттыруы мүмкін. Фторхинолондар аценокумарол, анизиндион және дикумарол препараттарының антикоагулянттық әсерін күшейтеді. Сонымен қатар, дигидрохинидин барбитураты, хинидин және хинидин барбитураты сияқты препараттармен бірге қолданғанда кардиотоксикация және аритмиялардың тәуекелі артады. Ауыз арқылы кортикостероидтарды қазіргі уақытта немесе бұрын қабылдау ахилл шеміршегінің үзілу тәуекелін арттырумен байланысты, әсіресе фторхинолондарды қабылдап жүрген қарт пациенттерде.

In general, fluoroquinolones are well tolerated, with most side effects being mild to moderate. On occasion, serious adverse effects occur. Common side effects include gastrointestinal effects such as nausea, vomiting, and diarrhea, as well as headache and insomnia. The overall rate of adverse events in patients treated with fluoroquinolones is roughly similar to that seen in patients treated with other antibiotic classes. A U. S. Centers for Disease Control study found patients treated with fluoroquinolones experienced adverse events severe enough to lead to an emergency department visit more frequently than those treated with cephalosporins or macrolides, but less frequently than those treated with penicillins, clindamycin, sulfonamides, or vancomycin. Postmarketing surveillance has revealed a variety of relatively rare but serious adverse effects associated with all members of the fluoroquinolone antibacterial class. Among these, tendon problems and exacerbation of the symptoms of the neurological disorder myasthenia gravis are the subject of "black box" warnings in the United States. The most severe form of tendonopathy associated with fluoroquinolone administration is tendon rupture, which in the great majority of cases involves the Achilles tendon. Younger people typically experience good recovery, but permanent disability is possible, and is more likely in older patients. The overall frequency of fluoroquinolone associated Achilles tendon rupture in patients treated with ciprofloxacin or levofloxacin has been estimated at 17 per 100,000 treatments. Risk is substantially elevated in the elderly and in those with recent exposure to topical or systemic corticosteroid therapy. Simultaneous use of corticosteroids is present in almost one third of quinolone associated tendon rupture. Tendon damage may manifest during and up to a year after fluoroquinolone therapy has been completed. Fluoroquinolones prolong the QT interval by blocking voltage gated potassium channels. Prolongation of the QT interval can lead to torsades de pointes, a life threatening arrhythmia, but in practice, this appears relatively uncommon in part because the most widely prescribed fluoroquinolones (ciprofloxacin and levofloxacin) only minimally prolong the QT interval. Clostridium difficile associated diarrhea may occur in connection with the use of any antibacterial drug, especially those with a broad spectrum of activity such as clindamycin, cephalosporins, and fluoroquinolones. Fluoroquinoline treatment is associated with risk similar to or less than that associated with broad spectrum cephalosporins. Fluoroquinoline administration may be associated with the acquisition and outgrowth of a particularly virulent Clostridium strain. The US prescribing information contains a warning regarding uncommon cases of peripheral neuropathy, which can be permanent. Other nervous system effects include insomnia, restlessness, and rarely, seizure, convulsions, and psychosis Other rare and serious adverse events have been observed with varying degrees of evidence for causation. Events that may occur in acute overdose are rare, and include kidney failure and seizure. Susceptible groups of patients, such as children and the elderly, are at greater risk of adverse reactions during therapeutic use. Ofloxacin, like some other fluoroquinolones, may inhibit drug metabolizing enzymes, and thereby increase blood levels of other drugs such as cyclosporine, theophylline, and warfarin, among others. These increased blood levels may result in a greater risk of side effects. Careful monitoring of serum glucose is advised when ofloxacin or other fluorquinolones are used by people who are taking sulfonylurea antidiabetes drugs. The concomitant administration of a nonsteroidal anti inflammatory drug with a quinolone, including ofloxacin, may increase the risk of central nervous system stimulation and convulsive seizures. The fluoroquinolones have been shown to increase the anticoagulant effect of acenocoumarol, anisindione, and dicumarol. Additionally, the risk of cardiotoxicity and arrhythmias is increased when co administered with drugs such as dihydroquinidine barbiturate, quinidine, and quinidine barbiturate. Current or past treatment with oral corticosteroids is associated with an increased risk of Achilles tendon rupture, especially in elderly patients who are also taking the fluoroquinolones.

Қарсы көрсетілімдер

Жоғарыда айтылғандай, лицензияланған қолдану кезінде, кейбір мамандар бактериялық резистенттілікке байланысты, офлоксациннің белгілі бір жыныстық жолмен жұғатын ауруларды емдеуде қолдануға болмайтын жағдайларға жататынын ескертеді. Бауыр ауруы бар адамдарға сақ болу керек. Ауыр бауыр функциясының бұзылуы бар (мысалы, асцитпен немесе онсыз цирроз) науқастарда офлоксацинның шығарылуы төмендеуі мүмкін. Офлоксацин сондай-ақ балаларға, жүкті әйелдерге, бала емізетін аналарға, психикалық аурулары бар науқастарға және эпилепсиясы немесе басқа да ұстамалармен ауыратын науқастарға қолдануға болмайтын жағдайларға жатады.

Жүктілік

Офлоксациннің жүкті тышқандарға және қояндарға 810 мг/кг/тәулік дозасында (адамға арналған ең жоғары ұсынылған дозаның 11 еселенгені, мг/м2 мөлшерінде 50 еселенгені) және 160 мг/кг/тәулік дозасында (адамға арналған ең жоғары ұсынылған дозаның 4 еселенгені, мг/м2 мөлшерінде 10 еселенгені) тератогендік әсері көрсетілмеген. Ауызға қабылдағанда 360 мг/кг/тәулік дозаға дейін (адамға арналған ең жоғары ұсынылған дозаның 5 еселенгені, мг/м2 немесе 23 еселенгені, мг/кг) мөлшерін қолданған тышқандармен жүргізілген қосымша зерттеулер ұрықтың дамуына, босануға, лактацияға, жаңа туған нәрестелердің тірі қалуына немесе жаңа туған нәрестелердің өсуіне ешқандай зиянды әсерін тигізбеді. Офлоксациннің адам баласына арналған ең жоғары ұсынылатын дозасынан 50 есе және 10 есе жоғары дозалар (мг/кг негізінде) тышқандарда және қояндарда ұрыққа токсикалық әсерін тигізді (яғни ұрықтың дене салмағының төмендеуі және ұрықтың өлімі). 810 мг/кг/тәулік дозасын алған тышқандарда шағын қаңқа өзгерістері байқалды, бұл адам үшін ұсынылған максималды дозадан 10 есе артық, мг/м2 бойынша. Алайда жүкті әйелдермен жүргізілген жеткілікті және жақсы бақыланған зерттеулер жоқ. Жүктілік кезінде офлоксацин тек қана оның тиімділігі ұрыққа төнген қауіптен артық болған жағдайда ғана қолдануға болады. Емдеуден кейін 12 айға дейін пайда болған барлық бұлшық-сүйек оқиғаларын бағалау үшін үш тиімділік сынағының бір бөлігі ретінде левофлоксацинмен емделген 1534 жасөспірім науқас (6 айдан 16 жасқа дейінгі) бақылауға алынды. 12 айлық бақылау кезінде бұлшық-сүйекке әсер ететін жағымсыз оқиғалардың жиынтық көрсеткіші 3,4% құрады, ал басқа антибиотиктермен емделген 893 науқастың арасында 1,8% болды. Левафлоксацинмен емделген топта бұлшық-сүйек жүйесіне қатысты жағымсыз әсерлердің шамамен үштен екісі алғашқы 60 күн ішінде пайда болды, 86% жеңіл, 17% орташа ауыр болды және барлығы ұзақ мерзімді салдарсыз шешілді. Қоғамда пайда болған пневмониямен ауыратын 712 баланың арасында левофлоксациннің қауіпсіздігі мен тиімділігін азитромицин немесе цефтриаксонмен салыстырған зерттеуде левофлоксацинмен емделгендердің 6% - ында және салыстырмалы антибиотиктермен емделгендердің 4% - ында жағымсыз әсерлер байқалды. Бұл жағымсыз әсерлердің көпшілігі левофлоксацинмен байланысты емес немесе күмәнді деп саналды. Левофлоксацин тобында екі өлім оқиғасы тіркелді, олардың ешқайсысы да емдеумен байланысты емес деп есептелді. 2011 жылғы 20 қыркүйектегі АҚШ-тың Дәрі-дәрмектер жөніндегі консультативтік комитетінің отырысында АҚШ-тың жанама әсерлерді хабарлау жүйесіне келіп түскен спонтанды хабарламалар арасында 2005 жылғы сәуір мен 2008 жылғы наурыз аралығында жиі кездесетін спонтанды хабарламалар ретінде бұлшық-сүйек оқиғалары (39, оның ішінде бес жағдайда сіңірдің жыртылуы) және орталық нерв жүйесі оқиғалары (19, оның ішінде бес жағдайда ұстамалар) тіркелді. Осы кезеңде 112 000 балаға левофлоксацин жазып берілген 130 000-ға жуық балалық рецепт толтырылды.

Ofloxacin has not been shown to have any teratogenic effects at oral doses as high as 810 mg/kg/day (11 times the recommended maximum human dose based on mg/m2 or 50 times based on mg/kg) and 160 mg/kg/day (four times the recommended maximum human dose based on mg/m2 or 10 times based on mg/kg) when administered to pregnant rats and rabbits, respectively. Additional studies in rats with oral doses up to 360 mg/kg/day (five times the recommended maximum human dose based on mg/m2 or 23 times based on mg/kg) demonstrated no adverse effect on late fetal development, labor, delivery, lactation, neonatal viability, or growth of the newborn. Doses equivalent to 50 and 10 times the recommended maximum human dose of ofloxacin (based on mg/kg) were fetotoxic (i. e., decreased fetal body weight and increased fetal mortality) in rats and rabbits, respectively. Minor skeletal variations were reported in rats receiving doses of 810 mg/kg/day, which is more than 10 times higher than the recommended maximum human dose based on mg/m2. There are, however, no adequate and well controlled studies in pregnant women. Ofloxacin should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. 1534 juvenile patients (age 6 months to 16 years) treated with levofloxacin as part of three efficacy trials were followed up to assess all musculoskeletal events occurring up to 12 months after treatment. At 12 months' follow up, the cumulative incidence of musculoskeletal adverse events was 3.4%, compared to 1.8% among 893 patients treated with other antibiotics. In the levafloxacin treated group, about two thirds of these musculoskeletal adverse events occurred in the first 60 days, 86% were mild, 17% were moderate, and all resolved without long term sequelae. In a study comparing the safety and efficacy of levofloxacin to that of azithromycin or ceftriaxone in 712 children with community acquired pneumonia, adverse events were experienced by 6% of those treated with levofloxacin and 4% of those treated with comparator antibiotics. Most of these adverse events were thought to be unrelated or doubtfully related to the levofloxacin. Two deaths were observed in the levofloxacin group, neither of which was thought to be treatment related. Spontaneous reports to the FDA Adverse Effects Reporting System at the time of the 20 September 2011 FDA Pediatric Drugs Advisory Committee include musculoskeletal events (39, including five cases of tendon rupture) and central nervous system events (19, including five cases of seizures) as the most common spontaneous reports between April 2005 and March 2008. An estimated 130,000 pediatric prescriptions for levofloxacin were filled on behalf of 112,000 pediatric patients during that period.

Өте көп дозалау

Офлоксацинді артық дозалау туралы мәліметтер шектеулі. Офлоксацинді жедел артық дозада қабылдау жағдайында асқазанды босату, қатаң бақылау және пациенттің жеткілікті гидратацияланғанына көз жеткізу ұсынылады. Гемодиализ немесе перитонеалдық диализдің тиімділігі шектеулі.

Фармакокинетика

Офлоксациннің таблетка түріндегі биологиялық қолданылуы ауызға қабылдағаннан кейін шамамен 98% құрайды, сарысудағы ең жоғары концентрациясына 1-2 сағат ішінде жетеді. Офлоксациннің берілген оральді дозасының 65-80% 48 сағат ішінде өзгермеген күйінде бүйрек арқылы шығарылады. Сондықтан, препараттың шығарылуы негізінен бүйрек арқылы жүзеге асырылады. Дегенмен, офлоксацин дозасының 4,8% нәжіспен шығарылады. Бұл өте аз мөлшерде өт арқылы да шығарылатынын көрсетеді. Плазмадан жоғалудың жартылай кезеңі пациенттерде шамамен 4-5 сағат, ал егде жастағы пациенттерде 6,4-7,4 сағатты құрайды. "200 мг және 300 мг дозаларын бірнеше рет қабылдағаннан кейін, тұрақты концентрацияда сарысудағы ең жоғары деңгей 2,2 және 3,6 мкг/мл болады деп күтілуде. In vitro жағдайында, плазмадағы препараттың шамамен 32% белокпен байланысады. Флоксин дене тіндеріне кеңінен таралады. Офлоксацин көпіршік сұйықтығында, жатыр мойнында, өкпе тінінде, жұмыртқалық безде, простата сұйықтығында, простата тінінде, теріде және қақырықта анықталды. Пиридобензоксазин сақинасы негізгі қосылыстың метаболизмін төмендетеді. Бүйрек арқылы 5%-дан аз дезметил немесе N-оксид метаболиттері түрінде шығарылады; 4-8% нәжіс арқылы шығарылады". Офлоксациннің ингибитор, өзгертуші және деплетор ретінде әсер ететіні бірқатар эндогендік қосылыстарға қатысты хабарланған. Қосымша мәліметтер үшін офлоксациннің соңғы жарнамалық құралын қараңыз. Топоизомераза IV – прокариоттарда, әсіресе бактерияларда көбейген ДНК-ны бөлуге қажетті фермент, осылайша бактериялық жасушаның бөлінуін тежейді.

Тарих

Офлоксацин – екінші буын фторхинолон, норфлоксациннің кең спектрлі аналогы болып табылады және Daiichi Seiyaku компаниясының ғалымдарымен синтезделген және әзірленген. Ол алғаш рет 1985 жылы Жапонияда ауызға қабылдау үшін сатылымға жіберілді, ал Daiichi оны Tarvid тауарлық атауымен сатты. Daiichi, Johnson & Johnson компаниясымен бірлесіп, 1990 жылдың желтоқсан айында төменгі тыныс жолдарының инфекциялары, тері және тері құрылымдарының инфекциялары, несеп жолдарының инфекциялары, простатит және жұқпалы жыныс аурулары бар ересектерде қолдануға Floxin тауарлық атауымен FDA-ның мақұлдауын алды. 1991 жылға қарай ол Ұлыбританияда, Германияда, Бельгияда және Португалияда Hoechst компаниясымен Tarvid ретінде; Францияда, Португалияда, Тунис пен бірнеше Африка елдерінде Roussel Uclaf компаниясымен Oflocet ретінде, Италияда Glaxo компаниясымен Oflocin ретінде және Италияда Sigma Tau компаниясымен Flobacin ретінде сатылды. 1997 жылы ауызға қабылдауға арналған таз қабыну ауруына көрсетілім АҚШ Тамақ және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) тарапынан мақұлданды, сондай-ақ сол жылы құлақ инфекцияларына арналған ерітінді де мақұлданды. Daiichi және J&J 1996 жылы офлоксациннің левоэнантиомері – левофлоксацин енгізіліп, өз нарығын өзі жойды; Johnson & Johnson 2009 жылы маркетингтік өтінішін кері алды.

Қол жетімді нысандар

Офлоксацин жүйелік қолдануға арналған таблетка, ауызға қабылдауға арналған суспензия және инъекциялық ерітінді түрінде әртүрлі дозада қолжетімді. Ол сонымен қатар көзге және құлаққа тамшылату үшін де қолданылады, және орнидазолмен бірге де қолдануға болады.

Антибиотиктерді қолдану және бактериялық резистенттілік

Офлоксацинге және басқа фторхинолондарға қарсы тұру емдеу барысында тіпті жылдам дамуы мүмкін. Көптеген патогендер, соның ішінде Staphylococcus aureus, энтерококктер және Streptococcus pyogenes бүкіл әлемде қарсылық танытуда. 2002 жылы флоксацин және басқа фторхинолондар ересектерге ең көп тағайындалатын антибиотиктер класына айналды. Осы тағайындамалардың шамамен жартысы (42%) АҚШ Тамақ және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) мақұлдамаған жағдайларға, мысалы, жедел бронхит, ортаңғы құлақтың қабынуы және жоғарғы тыныс жолдарының жедел инфекциясына жазылды. Бұдан өзге, олар көбінесе бактериялық емес, тіпті вирустық инфекциялар сияқты немесе тиімділігі дәлелденбеген медициналық жағдайлар үшін де тағайындалады.