Офлоксацин: антибиотик, применение и побочные эффекты

Введение

Антибиотик для лечения бактериальных инфекций

Офлоксацин – это хинолоновый антибиотик, эффективный при лечении ряда бактериальных инфекций. Глазные капли могут применяться при поверхностной бактериальной инфекции глаза, а ушные – при среднем отите, если имеется перфорация барабанной перепонки. При приеме внутрь распространенными побочными эффектами являются рвота, диарея, головная боль и кожная сыпь. Офлоксацин относится к семейству фторхинолонов. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Офлоксацин доступен в виде генерических препаратов.

Побочные эффекты

В целом, фторхинолоны хорошо переносятся, при этом большинство побочных эффектов носят легкий или умеренный характер. В отдельных случаях возникают серьезные нежелательные явления. К распространенным побочным эффектам относятся желучно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота и диарея, а также головная боль и бессонница. Общая частота нежелательных реакций у пациентов, получавших фторхинолоны, примерно сопоставима с частотой, наблюдаемой у пациентов, получавших другие классы антибиотиков. Исследование, проведенное Центрами по контролю и профилактике заболеваний США, показало, что у пациентов, леченных фторхинолонами, нежелательные явления, достаточно серьезные для обращения в отделение неотложной помощи, возникали чаще, чем у пациентов, получавших цефалоспорины или макролиды, но реже, чем у пациентов, получавших пенициллины, клиндамицин, сульфаниламиды или ванкомицин. Постмаркетинговый мониторинг выявил ряд относительно редких, но серьезных нежелательных реакций, связанных со всеми препаратами класса фторхинолонов. Среди них – проблемы с сухожилиями и обострение симптомов неврологического расстройства миастения гравис, в отношении которых в США действуют предупреждения в "черном ящике". Наиболее тяжелой формой тендонопатии, связанной с применением фторхинолонов, является разрыв сухожилия, который в подавляющем большинстве случаев затрагивает ахиллово сухожилие. Молодые люди обычно хорошо восстанавливаются, но возможна стойкая инвалидность, которая более вероятна у пожилых пациентов. Общая частота разрывов ахиллова сухожилия, связанных с фторхинолонами, у пациентов, получавших ципрофлоксацин или левофлоксацин, оценивается в 17 случаев на 100 000 курсов лечения. Риск значительно повышен у пожилых людей и у тех, кто недавно подвергался воздействию местных или системных кортикостероидов. Одновременное применение кортикостероидов наблюдается почти в трети случаев разрыва сухожилий, связанных с хинолонами. Повреждение сухожилий может проявиться во время и до года после завершения терапии фторхинолонами. Фторхинолоны удлиняют интервал QT, блокируя калиевые каналы, активируемые напряжением. Удлинение интервала QT может привести к torsades de pointes – жизнеугрожающей аритмии, но на практике это встречается относительно редко, отчасти потому, что наиболее часто назначаемые фторхинолоны (ципрофлоксацин и левофлоксацин) лишь незначительно удлиняют интервал QT. Диарея, связанная с Clostridium difficile, может возникать при применении любого антибактериального препарата, особенно тех, которые обладают широким спектром действия, таких как клиндамицин, цефалоспорины и фторхинолоны. Лечение фторхинолонами связано с риском, аналогичным или меньшим, чем риск, связанный с цефалоспоринами широкого спектра действия. Применение фторхинолонов может быть связано с приобретением и ростом особо вирулентного штамма Clostridium. В инструкции по применению в США содержится предупреждение о редких случаях периферической нейропатии, которая может быть стойкой. Другие нежелательные явления со стороны нервной системы включают бессонницу, беспокойство и, редко, судороги, конвульсии и психоз. Другие редкие и серьезные нежелательные явления наблюдались с различной степенью доказанности причинно-следственной связи. События, которые могут возникнуть при острой передозировке, встречаются редко и включают почечную недостаточность и судороги. Пациенты с повышенной восприимчивостью, такие как дети и пожилые люди, подвергаются большему риску развития нежелательных реакций во время терапевтического применения. Офлоксацин, как и некоторые другие фторхинолоны, может ингибировать ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, и тем самым повышать концентрацию других лекарств в крови, таких как циклоспорин, теофиллин и варфарин. Повышенные концентрации в крови могут привести к увеличению риска побочных эффектов. При использовании офлоксацина или других фторхинолонов пациентам, принимающим сульфонилмочевину, рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в сыворотке крови. Одновременное применение нестероидного противовоспалительного препарата с хинолоном, включая офлоксацин, может увеличить риск стимуляции центральной нервной системы и судорожных припадков. Показано, что фторхинолоны усиливают антикоагулянтный эффект аценокумарола, анизиндиона и дикумарола. Кроме того, риск кардиотоксичности и аритмии увеличивается при совместном применении с такими препаратами, как дигидрохинидин, барбитураты, хинидин и хинидин-барбитураты. Текущее или предшествующее лечение пероральными кортикостероидами связано с повышенным риском разрыва ахиллова сухожилия, особенно у пожилых пациентов, также принимающих фторхинолоны.

In general, fluoroquinolones are well tolerated, with most side effects being mild to moderate. On occasion, serious adverse effects occur. Common side effects include gastrointestinal effects such as nausea, vomiting, and diarrhea, as well as headache and insomnia. The overall rate of adverse events in patients treated with fluoroquinolones is roughly similar to that seen in patients treated with other antibiotic classes. A U. S. Centers for Disease Control study found patients treated with fluoroquinolones experienced adverse events severe enough to lead to an emergency department visit more frequently than those treated with cephalosporins or macrolides, but less frequently than those treated with penicillins, clindamycin, sulfonamides, or vancomycin. Postmarketing surveillance has revealed a variety of relatively rare but serious adverse effects associated with all members of the fluoroquinolone antibacterial class. Among these, tendon problems and exacerbation of the symptoms of the neurological disorder myasthenia gravis are the subject of "black box" warnings in the United States. The most severe form of tendonopathy associated with fluoroquinolone administration is tendon rupture, which in the great majority of cases involves the Achilles tendon. Younger people typically experience good recovery, but permanent disability is possible, and is more likely in older patients. The overall frequency of fluoroquinolone associated Achilles tendon rupture in patients treated with ciprofloxacin or levofloxacin has been estimated at 17 per 100,000 treatments. Risk is substantially elevated in the elderly and in those with recent exposure to topical or systemic corticosteroid therapy. Simultaneous use of corticosteroids is present in almost one third of quinolone associated tendon rupture. Tendon damage may manifest during and up to a year after fluoroquinolone therapy has been completed. Fluoroquinolones prolong the QT interval by blocking voltage gated potassium channels. Prolongation of the QT interval can lead to torsades de pointes, a life threatening arrhythmia, but in practice, this appears relatively uncommon in part because the most widely prescribed fluoroquinolones (ciprofloxacin and levofloxacin) only minimally prolong the QT interval. Clostridium difficile associated diarrhea may occur in connection with the use of any antibacterial drug, especially those with a broad spectrum of activity such as clindamycin, cephalosporins, and fluoroquinolones. Fluoroquinoline treatment is associated with risk similar to or less than that associated with broad spectrum cephalosporins. Fluoroquinoline administration may be associated with the acquisition and outgrowth of a particularly virulent Clostridium strain. The US prescribing information contains a warning regarding uncommon cases of peripheral neuropathy, which can be permanent. Other nervous system effects include insomnia, restlessness, and rarely, seizure, convulsions, and psychosis Other rare and serious adverse events have been observed with varying degrees of evidence for causation. Events that may occur in acute overdose are rare, and include kidney failure and seizure. Susceptible groups of patients, such as children and the elderly, are at greater risk of adverse reactions during therapeutic use. Ofloxacin, like some other fluoroquinolones, may inhibit drug metabolizing enzymes, and thereby increase blood levels of other drugs such as cyclosporine, theophylline, and warfarin, among others. These increased blood levels may result in a greater risk of side effects. Careful monitoring of serum glucose is advised when ofloxacin or other fluorquinolones are used by people who are taking sulfonylurea antidiabetes drugs. The concomitant administration of a nonsteroidal anti inflammatory drug with a quinolone, including ofloxacin, may increase the risk of central nervous system stimulation and convulsive seizures. The fluoroquinolones have been shown to increase the anticoagulant effect of acenocoumarol, anisindione, and dicumarol. Additionally, the risk of cardiotoxicity and arrhythmias is increased when co administered with drugs such as dihydroquinidine barbiturate, quinidine, and quinidine barbiturate. Current or past treatment with oral corticosteroids is associated with an increased risk of Achilles tendon rupture, especially in elderly patients who are also taking the fluoroquinolones.

Противопоказания

Как отмечалось выше, при лицензированном применении некоторые специалисты в настоящее время считают офлоксацин противопоказанным для лечения определенных инфекций, передающихся половым путем, из-за развития бактериальной устойчивости. Следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями печени. Выведение офлоксацина может быть снижено у пациентов с выраженными нарушениями функции печени (например, при циррозе с асцитом или без него). Офлоксацин также считается противопоказанным для применения в педиатрии, при беременности, в период грудного вскармливания, пациентам с психическими расстройствами, а также пациентам с эпилепсией или другими судорожными расстройствами.

Беременность

Офлоксацин не продемонстрировал тератогенного действия при пероральном применении в дозах до 810 мг/кг/сутки (в 11 раз превышающих рекомендуемую максимальную дозу для человека, рассчитанную на основе мг/м2, или в 50 раз превышающих, рассчитанную на основе мг/кг) и 160 мг/кг/сутки (в четыре раза превышающих рекомендуемую максимальную дозу для человека, рассчитанную на основе мг/м2, или в 10 раз превышающих, рассчитанную на основе мг/кг) беременным крысам и кроликам соответственно. Дополнительные исследования на крысах с пероральными дозами до 360 мг/кг/сутки (в пять раз превышающих рекомендуемую максимальную дозу для человека, рассчитанную на основе мг/м2, или в 23 раза превышающих, рассчитанную на основе мг/кг) не выявили неблагоприятного воздействия на позднее развитие плода, течение родов, роды, лактацию, жизнеспособность новорожденных или их рост. Дозы, эквивалентные 50 и 10 разам рекомендуемой максимальной дозы офлоксацина для человека (рассчитанной на основе мг/кг), оказались фетотоксичными (то есть вызывали снижение массы тела плода и повышение смертности плода) у крыс и кроликов соответственно. У крыс, получавших дозы 810 мг/кг/сутки (более чем в 10 раз превышающие рекомендуемую максимальную дозу для человека, рассчитанную на основе мг/м2), были зарегистрированы незначительные скелетные аномалии. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований на беременных женщинах не проводилось. Офлоксацин следует применять во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В рамках трех исследований эффективности было проведено наблюдение за 1534 юным пациентом (в возрасте от 6 месяцев до 16 лет), получавшим левофлоксацин, с целью оценки всех событий, связанных с опорно-двигательным аппаратом, возникавших в течение 12 месяцев после лечения. Через 12 месяцев кумулятивная частота нежелательных явлений, связанных с опорно-двигательным аппаратом, составила 3,4% по сравнению с 1,8% среди 893 пациентов, получавших другие антибиотики. В группе, получавшей левофлоксацин, около двух третей этих нежелательных явлений, связанных с опорно-двигательным аппаратом, возникли в течение первых 60 дней, 86% были легкими, 17% – умеренными, и все они разрешились без долгосрочных последствий. В исследовании, сравнивающем безопасность и эффективность левофлоксацина с азитромицином или цефтриаксоном у 712 детей с пневмонией, приобретенной в обществе, нежелательные явления были зарегистрированы у 6% пациентов, получавших левофлоксацин, и у 4% пациентов, получавших антибиотики для сравнения. Большинство этих нежелательных явлений, по мнению исследователей, не были связаны или слабо связаны с левофлоксацином. В группе, получавшей левофлоксацин, было зарегистрировано два случая смерти, ни один из которых не был связан с лечением. Среди спонтанных сообщений в систему сообщений о побочных эффектах FDA, поступивших к 20 сентября 2011 года на рассмотрение консультативного комитета FDA по педиатрическим лекарственным средствам, наиболее частыми спонтанными сообщениями в период с апреля 2005 года по март 2008 года были события, связанные с опорно-двигательным аппаратом (39 случаев, включая пять случаев разрыва сухожилий) и события, связанные с центральной нервной системой (19 случаев, включая пять случаев судорог). В течение этого периода было выписано около 130 000 педиатрических рецептов на левофлоксацин для 112 000 педиатрических пациентов.

Ofloxacin has not been shown to have any teratogenic effects at oral doses as high as 810 mg/kg/day (11 times the recommended maximum human dose based on mg/m2 or 50 times based on mg/kg) and 160 mg/kg/day (four times the recommended maximum human dose based on mg/m2 or 10 times based on mg/kg) when administered to pregnant rats and rabbits, respectively. Additional studies in rats with oral doses up to 360 mg/kg/day (five times the recommended maximum human dose based on mg/m2 or 23 times based on mg/kg) demonstrated no adverse effect on late fetal development, labor, delivery, lactation, neonatal viability, or growth of the newborn. Doses equivalent to 50 and 10 times the recommended maximum human dose of ofloxacin (based on mg/kg) were fetotoxic (i. e., decreased fetal body weight and increased fetal mortality) in rats and rabbits, respectively. Minor skeletal variations were reported in rats receiving doses of 810 mg/kg/day, which is more than 10 times higher than the recommended maximum human dose based on mg/m2. There are, however, no adequate and well controlled studies in pregnant women. Ofloxacin should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. 1534 juvenile patients (age 6 months to 16 years) treated with levofloxacin as part of three efficacy trials were followed up to assess all musculoskeletal events occurring up to 12 months after treatment. At 12 months' follow up, the cumulative incidence of musculoskeletal adverse events was 3.4%, compared to 1.8% among 893 patients treated with other antibiotics. In the levafloxacin treated group, about two thirds of these musculoskeletal adverse events occurred in the first 60 days, 86% were mild, 17% were moderate, and all resolved without long term sequelae. In a study comparing the safety and efficacy of levofloxacin to that of azithromycin or ceftriaxone in 712 children with community acquired pneumonia, adverse events were experienced by 6% of those treated with levofloxacin and 4% of those treated with comparator antibiotics. Most of these adverse events were thought to be unrelated or doubtfully related to the levofloxacin. Two deaths were observed in the levofloxacin group, neither of which was thought to be treatment related. Spontaneous reports to the FDA Adverse Effects Reporting System at the time of the 20 September 2011 FDA Pediatric Drugs Advisory Committee include musculoskeletal events (39, including five cases of tendon rupture) and central nervous system events (19, including five cases of seizures) as the most common spontaneous reports between April 2005 and March 2008. An estimated 130,000 pediatric prescriptions for levofloxacin were filled on behalf of 112,000 pediatric patients during that period.

Передозировка

Информация о передозировке офлоксацином ограничена. Рекомендации по лечению острой передозировки офлоксацином включают промывание желудка, тщательное наблюдение за пациентом и поддержание адекватной гидратации. Гемодиализ или перитонеальный диализ обладают лишь ограниченной эффективностью.

Фармакокинетика

Биодоступность офлоксацина в форме таблеток составляет примерно 98% после перорального применения, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови в течение одного-двух часов. От 65% до 80% введенной пероральной дозы офлоксацина выводится почками в неизмененном виде в течение 48 часов после приема. Таким образом, элиминация происходит главным образом через почки. Однако 4–8% дозы офлоксацина выводится с фекалиями, что указывает на небольшую степень выведения через желчь. Период полувыведения из плазмы составляет около 4–5 часов у пациентов и 6,4–7,4 часа у пожилых пациентов. "После многократного применения доз 200 мг и 300 мг прогнозируемые пиковые уровни в сыворотке крови при достижении стационарной концентрации составляют 2,2 и 3,6 мкг/мл соответственно. In vitro примерно 32% препарата в плазме связано с белками. Офлоксацин широко распределяется в тканях организма и был обнаружен в жидкости волдырей, шейке матки, ткани легких, яичниках, жидкости предстательной железы, ткани предстательной железы, коже и мокроте. Пиридобензоксазиновое кольцо, по-видимому, снижает степень метаболизма исходного соединения. Менее 5% выводится почками в виде метаболитов десметилофлоксацина или N-оксида; 4–8% – с фекалиями". Сообщается, что офлоксацин влияет на ряд эндогенных соединений, выступая в качестве ингибитора, модулятора и истощающего агента. Подробную информацию см. в последней инструкции по применению офлоксацина. Топоизомераза IV – это фермент, необходимый для разделения реплицированной ДНК (в основном у прокариот, особенно у бактерий), тем самым ингибируя деление бактериальных клеток.

История

Офлоксацин является фторхинолоном второго поколения, более широкого спектра действия, чем норфлоксацин, и был синтезирован и разработан учеными компании Daiichi Seiyaku. Впервые он был одобрен для продажи в Японии в 1985 году для перорального применения, и Daiichi продавала его там под торговой маркой Tarvid. Компания Daiichi, сотрудничая с Johnson & Johnson, получила одобрение FDA в декабре 1990 года под торговой маркой Floxin для лечения взрослых с инфекциями нижних дыхательных путей, инфекциями кожи и мягких тканей, инфекциями мочевыводящих путей, простатитом и заболеваниями, передающимися половым путем. К 1991 году он также продавался как Tarvid компанией Hoechst в Великобритании, Германии, Бельгии и Португалии; как Oflocet компанией Roussel Uclaf во Франции, Португалии, Тунисе и ряде африканских стран; как Oflocin компанией Glaxo в Италии и как Flobacin компанией Sigma Tau в Италии. В 1997 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение препарата для лечения воспалительных заболеваний органов малого таза в пероральной форме, а в том же году был одобрен раствор для лечения ушных инфекций под торговой маркой.

Daiichi и J&J также сократили собственный рынок, представив в 1996 году левофлоксацин – левоэнантиомер офлоксацина; Johnson & Johnson отозвала заявку на регистрацию препарата в 2009 году.

Доступные формы

Офлоксацин для системного применения доступен в различных дозировках в виде таблеток, пероральной суспензии и инъекционного раствора. Он также применяется в виде глазных и ушных капель и доступен в комбинации с орнидазолом.

Использование антибиотиков и бактериальная резистентность

Резистентность к офлоксацину и другим фторхинолонам может быстро развиваться, даже во время курса лечения. Многочисленные патогены, включая Staphylococcus aureus, энтерококки и Streptococcus pyogenes, в настоящее время демонстрируют резистентность во всем мире. В 2002 году фторхинолоны, включая флоксацин, стали наиболее часто назначаемым классом антибиотиков для взрослых. Почти половина (42%) этих назначений приходилась на состояния, не одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), такие как острый бронхит, средний отит и острые инфекции верхних дыхательных путей. Кроме того, их часто назначают при состояниях, которые изначально даже не имеют бактериальной природы, например, при вирусных инфекциях, или при состояниях, для которых не доказана эффективность.