Қоспалы сақиналы тежегіштер: HIV-қа қарсы жаңа стратегия
Zinc finger inhibitor
Құрамындағы мырыш байланысқан ақуызды (zinc finger) бұзу арқылы, мырыш шығарып тастаушылар (zinc ejectors) HIV-ке қарсы күресте маңызды. Вирустың жұмысын тоқтатуға көмектеседі.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Бұл суретте NCp7-нің әдеттегі құрылымы көрсетілген, ол ВИЧ-пен күресте мырыш саусағының ингибиторларымен анықталады. Мырыш саусағының ингибиторлары немесе мырыш шығарушылар – бұл мырыш саусақтарымен кері әсер ететін және оларды байланыс орнынан мырышты босатып, полипептидтік тізбектің конформациясын бұзатын, соның салдарынан мырыш саусақтарын тиімсіз ететін және олардың байланысқан жасушалық функцияларын орындауына кедергі келтіретін заттар немесе қосылыстар. Бұл әдетте мырыш байланысу орнын хелациялау арқылы жүзеге асырылады. Мырыш саусақтары мРНҚ реттеуге, кері транскрипцияға, синтезделген вирустық ДНҚ-ны қорғауға, транскрипцияны тежеуге және бастапқы интеграция процестеріне қатысқандықтан, мырыш саусағының функциясын болдырмау жасушаның немесе вирустың жұмысына елеулі әсер етуі мүмкін. Мырыш саусағының ингибиторлары көбінесе ВИЧ-пен күресу үшін қолданылады. ВИЧ-ті емдеу әдетте кері транскриптазалар мен протеазаларды нысанаға алуға негізделеді. Алайда, вирустың резистентті штаммдарының пайда болуы немесе емдеуді тоқтату салдарынан бұл әдістер тиімсіз болып көрінеді. Мырыш саусақтарын ингибиторларды қолданып, мырыш саусақтарын нысанаға алып, тұрақсыздандыру – ВИЧ-пен күресудің жаңа тәсілі. SARS, полиомиелит, Эбола, қызылша, адам коксакиі, денге, құтыру, адам гепатиті, адам парагриппі және адам тыныс алу жүйесінің синхтициалды вирусы сияқты басқа вирустардың да ұқсас мырыш саусақтары бар және олар мырыш саусағының ингибиторлық технологиясынан пайда көруі мүмкін. Өмір бойында NCp7 тРНҚ-ның оралуына көмектеседі, кері транскрипция үшін праймер ретінде әрекет етеді, ХИВ 1-нің капсидіндегі нуклеин қышқылдарын басқарады, вирустық РНҚ-ны жаңа вириондарға енгізуге көмектеседі және ХИВ 1-нің ерте және кеш сатыларындағы репликациясына тікелей қатысады. ЦКЖЖ байланыс орнындағы мырыш (II) байланысы доменнің жұмыс істеуі және құрылымның конформациясын тұрақтандыруы үшін қажет, бұл NCp7-ге ВИЧ репликациясы үшін қажетті процестерді орындауға мүмкіндік береді. CCHC байланыс орны мутацияға төзімді және ВИЧ-1 репликациясына қатысқандықтан, ол мырыш шығарушылар арқылы ВИЧ-тің алдын алу үшін өте қолайлы кандидат болып табылады.
thumb|right | 300px | This image shows the typical structure of NCp7, which is targeted by zinc finger inhibitors when combating HIV. Zinc finger inhibitors, or zinc ejectors, are substances or compounds that interact adversely with zinc fingers and cause them to release their zinc from its binding site, disrupting the conformation of the polypeptide chain and rendering the zinc fingers ineffective, thereby preventing them from performing their associated cellular functions. This is typically accomplished through chelation of the zinc binding site. As zinc fingers are known to be involved in m RNA regulation, reverse transcription, protection of synthesized viral DNA, transcription inhibition, and initial integration processes, prevention of zinc finger function can have drastic effects on the function of the cell or virus. Zinc finger inhibitors are typically used to combat HIV. HIV treatments usually rely on targeting reverse transcriptases and proteases. However, these methods are proving to be ineffective due to the development of resistant strains of the virus or due to the stoppage of the treatment. This method of using zinc finger inhibitors to target and destabilize zinc fingers represents a new method of fighting HIV. Other viruses such as SARS, polio, Ebola, measles, human coxsackie, Dengue, rabies, human hepatitis, human parainfluenza and human respiratory syncytical have similar zinc finger motifs and could potentially benefit from zinc finger inhibitor technology. In its lifetime, NCp7 facilitates the unwinding of tRNA, acts as a primer for reverse transcription, chaperones nucleic acids within the capsid of HIV 1, helps integrate the viral RNA into budding virions, and is intimately involved in the replication of HIV 1 in both the early phase and late phase. The binding of zinc (II) in the CCHC binding site is necessary for the domain to be functional and for the stabilization of the conformation of the structure, allowing the NCp7 to carry out the processes required for HIV replication. Since the CCHC binding site is mutation resistant and involved in the replication of HIV 1, it makes a prime candidate for the prevention of HIV through zinc ejectors.
Азоттық карбонамид
Азодкарбонамид (АДА) – ВИЧ-ты емдеу үшін клиникалық сынақтан өткен алғашқы мырыш шығарушы зат. АДА мырышпен байланысқан цистеиннің күкірт атомдарына электрофильдік шабуыл жасап, ВИЧ-ты тежейді. Бұл электрофильдік өзара әрекеттесу мырыш байланысу ошағын тұрақсыздандырады, байланыстардың жаңа орналасуының нәтижесінде мырыш ионын алу оңайлайды.
Azodicarbonamide (ADA) was the first zinc ejector to go into clinical trial for treatment of HIV. ADA inhibits HIV by electrophilically attacking the sulfur atoms of the zinc coordinated cysteine. This electrophilic interaction destabilizes the zinc binding site making it easier for the zinc ion to be withdrawn due to the new arrangement of bonds.
2,2-ди-тиобизбензамид (DIBA)
DIBA-лар ADA, NOBA және NOBP сияқты әрекет етеді. Олар NCp7 цинк саусағындағы цистеин қалдықтарымен реакцияға түсіп, цинк саусағының доменінен цинкті шығаратын ковалентті конформациялық өзгеріске алып келеді. DIBA бастапқыда перспективті вирустық қарсы препараттар болып көрінсе де, олардың тұрақтылығымен байланысты клиникалық мәселелер туындады. DIBA-лар бензизотиазолонға айналуға бейім, ал бұл зат ретровирустармен күресте бастапқы қосылысқа қарағанда нашар тиімділікке ие. Сонымен қатар, глутатион DIBA-дағы дисульфидтік байланыстарды төмендетіп, оның in vitro функциясын шектейді. Меркаптобензамид және оның сәйкес продәрмегі белгілі ВИЧ препараттарымен біріктірілгенде қосымшадан синергиялық әсерге дейін тиімділік көрсетті. Бұған қоса, олар цитотоксикалық әсер көрсетпеді.
DIBAs act similarly to ADA, NOBA and NOBP. They react with the cysteine residues on the zinc finger of the NCp7 and cause a covalent conformation change which ejects the zinc from the zinc finger domain. Though DIBAs initially seemed to be promising antiviral candidates, there were clinical issues with their stability. DIBAs tend to cyclize into benzisothiazolones which do not have the same potency when used to combat retroviruses as the original compound. Additionally, glutathione can reduce the disulfide bonds in DIBA thereby restricting its function in vitro. The mercaptobenzamide and its corresponding prodrug yielded additivity to synergy when combined with known HIV drugs. Moreover they showed no cytotoxicity.
Пиридиний алканоил тиолестерлері (PATES)
N [2 (5 пиридиновалероилтио)бензоил] сульфацетамид бромиді (45-қосылыс деп аталады) – мырышты шығарып тастауға қабілетті пиридиниялканоил тиоэстері. Күміспен белсендірілгеннен кейін 45-қосылыс өзінің пиридиниялканоил топтарын пайдаланып NCp7-ні ковалентті түрде өзгертеді, атап айтқанда карбоксилдік ұшындағы мырыш саусағындағы 36 және 49 цистеиндерін өзгертеді. Ол мырышты байланысу орындарынан екі қадаммен шығарып жібереді. Бірінші карбоксилдік ұшындағы мырыш саусағынан мырыш босатылады, содан кейін аминдық ұшындағы мырыш саусағынан мырыш шығарылады.
N [2 (5 pyridiniovaleroylthio)benzoyl]sulfacetamide bromide (referred to as compound 45) is a pyridinioalkanoyl thiolester that can function as a zinc ejector. Once activated with silver, compound 45 uses its pyridinioalkanoyl groups to covalently modify NCp7, specifically altering cysteines 36 and 49 on the carboxyl terminal zinc finger. It ejects the zinc from the zinc binding sites in a two steps. The zinc in the carboxyl terminal zinc finger is released first, followed by the ejection of zinc from the amino terminal zinc finger.
Бис-тиадизолбензол-1,2-диамин
Бис-тиадизолбензол 1,2 диамин (NV038) – жаңа мырыш шығарушылардың бірі. NV038 вирусы жасушаға енгеннен кейін, бірақ кері транскрипция аяқталмас бұрын, цинк саусағының жұмысына әсер етеді. NV038, басқа мырыш шығаратын қосылыстар сияқты, мырышты байланысу орнынан алу үшін келаталайды. Дегенмен, оның құрылымдық ерекшеліктеріне байланысты, көптеген басқа мырыш шығарушылардан өзгеше механизм арқылы әрекет етеді деп саналады. Оның құрылымы тиол-дисульфид алмасуына немесе цистеинге ацил тобының ауысуына ыңғайлы жағдай жасамайды. Керісінше, NV038 эстердегі екі карбонил оттегін пайдаланып, мырышпен реакцияға түседі деп болжануда.
Bis Thiadizolbenzene 1,2 diamine (NV038) is one of the newer zinc ejectors. NV038 is found to effect the function of the zinc finger after the virus has entered the cell but before reverse transcription is completed. NV038, like other zinc ejector compounds, chelates zinc to remove it from its binding site. However, it is thought to act through a different mechanism than many of the other zinc ejectors due to its structural features. Its structure would not readily allow thiol disulfide interchange or acyl transfer to cysteine. Instead, NV038 is believed to react with the zinc using its two carbonyl oxygens found in the esters.