Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Үшжақты мотивтің 5-ші құрамы, сонымен қатар RING finger protein 88 деп те аталады, адамдарда TRIM5 генімен кодталған белок. Бұл белоктың альфа-изоформасы TRIM5α ретровирусты шектеу факторы болып табылады, ол ретровирустық инфекцияға тән ерте кезеңде тосқауыл қояды. TRIM5α 493 аминқышқылынан тұрады және ол көптеген приматтардың жасушаларында табылады. TRIM5α ретровирустарға қарсы туа біткен иммундық қорғаныста маңызды ішкі иммундық фактор болып табылады, APOBEC ақуыздар отбасы, тетерин және TRIM22 сияқты факторлармен бірге.
Tripartite motif containing protein 5 also known as RING finger protein 88 is a protein that in humans is encoded by the TRIM5 gene. The alpha isoform of this protein, TRIM5α, is a retrovirus restriction factor, which mediates a species specific early block to retrovirus infection. TRIM5α is composed of 493 amino acids which is found in the cells of most primates. TRIM5α is an intrinsic immune factor important in the innate immune defense against retroviruses, along with the APOBEC family of proteins, tetherin and TRIM22.
Құрылымы
TRIM5α TRIM ақуыздар тұқымдасына жатады (TRIM – TRIpartite Motif); бұл тұқымдасты Редди алғаш рет 1992 жылы RING типті мырыш саусақ доменін, B қорапша мырыш байланыстыру доменін, одан кейін спираль тәрізді аймақты қамтитын ақуыздар жиынтығы ретінде анықтады. TRIM5α басқа домендермен қатар C-терминал PRY SPRY немесе B30.2 доменін де қамтиды.
TRIM5α belongs to the TRIM protein family (TRIM stands for TRIpartite Motif); this family was first identified by Reddy in 1992 as a set of proteins which contain a RING type zinc finger domain, a B box zinc binding domain, followed by a coiled coil region. TRIM5α bears the C terminal PRY SPRY or B30.2 domain in addition to the other domains.
Функциясы мен әрекет ету құралдары
Ретровирус жасушаның цитозолына енгенде, ретровирустық капсид қабықтан шығады деп есептелген, бірақ бұл (толық қабықтан шығу теориясы) қазір күмәнді; керісінше, шын мәнісінде капсид қабықтан шығу цитозолда жүреді, бірақ бұл процесс капсид ядроға жақындаған сайын біртіндеп дамиды, алайда қабықтан шығу процесі көбінесе, бірақ әрдайым емес, ядрода аяқталады. Бұдан әрі, капсидтегі вирус геномы жаңа вириондарды өндіруге мүмкіндік беру үшін вирус капсидінің ішінде кері транскрипцияланады. TRIM5α цитозолда кездеседі. Ол вирус капсид ақуыздарындағы мотивтерді таниды, бұл TRIM5α-ның (әлі қабықтан шығармаған) вирус капсидін қайталанатын, жүйелі алтыбұрышты торға айналдырып, жабуына себеп болады, әр алтыбұрыштың екі жағы үш тармақты тораптың және тримердің екі спикесінен құралады, соның салдарынан осы жабу арқылы вирус капсидінің кез келген қабықтан шығу процесіне кедергі келтіреді, осылайша (1) вирус геномын жасуша ядросына тасымалдаудың алдын алады және (2) вирус РНК-ның қонақ геномға енгізіліп, вирус ақуыздарының экспрессиясын қамтамасыз ету үшін транскрипция процесі арқылы ДНК-ға кері транскрипциялануына да кедергі келтіреді. Әрекет ету механизмі толыққанды дәлелденбеген, бірақ шектеуге ұшыраған вирустардан (яғни TRIM5α араласуына ұшыраған вирустардан) капсид ақуызы протеасомаға тәуелді деградация арқылы жойылады. TRIM5α өте жүйелі ретикуляторлық желісін құрғаннан кейін, осы мақсатта убиквитинды тартады, ол өз кезегінде протеасоманы белсендіреді. Шектеудің "ерекшелігі", яғни TRIM5α-ның нақты ретровирусты таңдап ала алатыны, ақуыздың C-терминалды доменінің B30.2/PRY SPRY домені деп аталатын аминқышқылдар тізбегімен толық анықталады. Осы доменде кездесетін 332-ші аминқышқылы ретровирусты шектеудің ерекшелігін анықтауда маңызды рөл атқарады. TRIM5α шамамен 4 миллион жыл бұрын, PtERV1 ретровирусы қазіргі шимпанзелердің ата-бабаларын жұқтырған кезде, адамның иммундық қорғаныс жүйесінде маңызды рөл атқарған болуы мүмкін.
When a retrovirus enters the host cell cytosol, the retroviral capsid was previously believed to undergo uncoating, though this (the complete uncoating theory) is now doubted; rather the true picture is thought to be that capsid uncoating does indeed take place in the cytosol but that it is a process which takes place progressively as the capsid gets closer and closer to the nucleus, though the uncoating process usually, but not always, completes in the nucleus. Further, the viral genome in the capsid is reverse transcribed inside the viral capsid to enable the production of daughter virions. TRIM5α is present in the cytosol. It recognizes motifs within viral capsid proteins, which causes the TRIM5α to smother the (not yet uncoated) viral capsid in a tessilatory manner so as to form a repeating regular hexagonal net, two sides of each hexagon being made up of two spokes of a three way hub and spoke trimer and consequently by means of that smothering to interfere with any viral capsid uncoating process, thereby (1) preventing transport of the viral genome into the host cell nucleus and (2) also preventing successful reverse transcription of viral RNA into a length of DNA to be spliced into the host genome to enable expression of viral proteins via a transcrption process. The exact mechanism of action has not been shown conclusively, but capsid protein from restricted viruses (that is viruses which are the subject of TRIM5α intervention) is removed by proteasome dependent degradation. The TRIM5α, once formed into its highly regular reticulatory net recruits ubiquitin for this purpose, which, in turn engages the proteasome. The "specificity" of restriction, that is, whether a given retrovirus can be targeted by TRIM5α, is entirely determined by the amino acid sequence of the C terminal domain of the protein, called the B30.2/PRY SPRY domain. Amino acid 332, which occurs within this domain, seems to play a critical role in determining the specificity of retrovirus restriction. TRIM5α may have played a critical role in the human immune defense system about 4 million years ago, when the retrovirus PtERV1 was infecting the ancestors of modern chimpanzees.
Клиникалық маңызы
Резус макакалары, Ескі әлем маймылдарының бір түрі, адамдарда ЖИТС-ке себепші вирус – ВИЧ-1-ге дерлік толығымен төзімді болып көрінді. Резус макакаларының TRIM5α нұсқасы өте жылдам әрекет етеді және кіріп келе жатқан ВИЧ капсуласына жеткілікті байланыс күшіне ие, бұл вирусқа байланып, оны тез жоюға мүмкіндік береді, соның салдарынан вирус залалсыздандырылады. Адамдарда да TRIM5α бар, бірақ ол жеткілікті жауап беру үшін жеткілікті деңгейде қалыптаспаған. Дегенмен, адамның TRIM5α нұсқасы мысық лейкемия вирусының (MLV) және жылқының инфекциялық анемия вирусының (EIAV) штаммдарын тежеуге қабілетті. TRIM5α вирусқа қарсы ақуыз ретінде ашылғанға дейін тежеу фенотипі сипатталған және Ref1 (адам жасушаларында) және Lv1 (маймыл жасушаларында) деп аталған. Бұл терминология қазіргі таңда көбінесе қолданылмайды. Соу маймылында, Жаңа әлем маймылының бір түрінде, TRIMCyp (немесе TRIM5 CypA) деп аталатын туысқан ақуыз оқшауланды және ВИЧ-1 инфекциясын күшті түрде тежейтіндігі көрсетілді. Осыған ұқсас ақуыз Ескі әлем маймылдарында тәуелсіз түрде пайда болды және макактардың бірнеше түрінде анықталды. Жақында интерферон α иммунопротеазоманы стимуляциялау арқылы адамның TRIM5α-сын ВИЧ-1 ДНК синтезін және инфекцияны капсидке тәуелді түрде тиімді тежеуге қабілеттендіретіні сипатталды.
Rhesus macaques, a species of Old World monkeys, appeared to be almost completely resistant to HIV 1, the virus that causes AIDS in humans. The Rhesus macaques version of TRIM5α was very quick and had a high enough affinity to the incoming HIV capsule that it could bind and degrade it quickly so that the virus was neutralized. Humans also have a TRIM5α, but it is not well enough tuned to mediate a sufficient response. However, the human version of TRIM5α can inhibit strains of the murine leukemia virus (MLV) as well as equine infectious anemia virus (EIAV). Prior to the discovery of TRIM5α as an antiviral protein, the inhibition phenotype had been described and coined Ref1 (in human cells) and Lv1 (in monkey cells). This terminology is now largely abandoned. A related protein, named TRIMCyp (or TRIM5 CypA), was isolated in the owl monkey, a species of New World monkey, and shown to potently inhibit infection by HIV 1. A similar protein has arisen independently in Old World monkeys and has been identified in several species of macaque. It was recently described that interferon α mediated stimulation of the immunoproteasome enables human TRIM5α for effective capsid dependent inhibition of HIV 1 DNA synthesis and infection.