Кіріспе

Вирустық геморрагиялық қызбаның түрі – Ласса вирусын тудыратын геморрагиялық қызба.

Ласса маммаренавирусы (LASV) – адамдар мен басқа приматтарда вирустық геморрагиялық қызбаның (ВГҚ) бір түрін, яғни Ласса геморрагиялық қызбасын тудыратын аренавирус. Ласса маммаренавирусы – жаңадан пайда болған және арнайы агент ретінде қарастырылатын вирус, оны биологиялық қауіпсіздіктің 4-деңгейіне сәйкес оқшаулау қажет. Бұл вирус Батыс Африка елдерінде, әсіресе Сьерра-Леоне, Гвинея Республикасында, Нигерияда және Либерияда кең таралған. Жылдық инфекция көрсеткіші 300 000 – 500 000 жағдайды құрайды, нәтижесінде жылына 5 000 адам қайтыс болады. 2012 жылы Батыс Африканың Мано өзені аймағында жасалған жаңа ашылулар Лассаның екі белгілі эндемиялық аймағы арасындағы эндемиялық аймақты кеңейтті, бұл LASV-нің Батыс Африканың тропикалық орманды саванна экозонасында кеңінен таралғандығын көрсетеді. Адамдарға қолдануға арналған Ласса қызуына қарсы бекітілген вакциналар жоқ.

Ашылу

1969 жылы миссионерлік медбике Лора Вайн Нигерияның Борно штатындағы Ласса ауылында босандыру кезінде бір науқастан жұқтырған түсініксіз ауруға шалдықты. Пиннеодан алынған үлгілер Нью-Хейвендегі Йель университетіне жіберілді, онда Джорди Касалс Ариет, Соня Бакли және басқалар алғаш рет кейіннен Ласса маммаренавирусы деп аталатын жаңа вирусты бөліп шығарды. Касалс өзі де қызбаға шалдығып, жартылай өлімге жетті; бір техник осы қызбадан көз жұмды.

Қабылдағыштар

Lassa mammarenavirus жасушаға жасуша бетіндегі альфа-дистрогликан (альфа-ДГ) рецепторы арқылы еніп, жасуша сырты матрицасының ақуыздары үшін көп мақсатты рецептор болып табылады. Бұл рецепторды ескі әлемнің прототиптік аренавирусы – лимфоциттік хориоменгит вирусымен бөліседі. Рецепторды тану альфа-дистрогликанның LARGE ақуыздары деп аталатын гликозилтрансферазалар тобы арқылы қантты өзгертуіне байланысты. Ласса эндемикалық аймақ болып табылатын Батыс Африкада осы ақуыздарды кодтайтын гендердің белгілі бір варианттары позитивті таңдауға түскендей көрінеді. Альфа-дистрогликан жаңа әлемнің C клады аренавирустарының (Оливерос және Латино вирустары) вирустары үшін де рецептор ретінде қолданылады. Керісінше, А және В кладының жаңа әлем аренавирустары – Мачупо, Гуанарито, Юнин және Сабиа вирустары, сондай-ақ патогенді емес Амапари вирусы 1-трансферрин рецепторын пайдаланады. Альфа-ДГ-мен жоғары байланысқа ие болу үшін GP1 гликопротеінінің 260-шы аминоқышқылы позициясында шағын алифалық аминоқышқыл қажет. Сонымен қатар, GP1 аминоқышқылының 259-шы позициясы да маңызды болып көрінеді, себебі альфа-ДГ байланысының жоғары аффинитетін көрсететін барлық аренавирустардың осы позициясында көлемді ароматты аминоқышқыл (тирозин немесе фенилаланин) болады. Көптеген қапталған вирустар жасушаға ену үшін клатринмен қапталған шұңқырларды пайдаланып, рецепторларына pH-қа тәуелді байланыс арқылы бекітіледі, ал Ласса және лимфоциттік хориоменгит вирусы клатрин, кавеолин, динамин және актинге тәуелсіз эндоцитоздық жолды қолданады. Жасушаға енгеннен кейін вирустар везикулярлық тасымалдау арқылы эндосомаларға жылдам жеткізіледі, бірақ бұл Rab5 және Rab7 шағын GTPаздарына тәуелсіз болады. Эндосомамен жанасқанда, конверттік гликопротеиннің көмегімен pH-қа тәуелді мембраналық бірігу жүреді, ол эндосоманың төмен pH-сында лизосомалық LAMP1 ақуызымен байланысып, мембраналық бірігуге және эндосомадан шығуға әкеледі.

Өмірлік цикл

[[Файл:Вирустар 04 02973 g003. Ласса вирусының тіршілік циклы. Fehling және авторлар, 2012. Вирус альфа-дистрогликан арқылы эндоцитоз жолымен жасушаға енгеннен кейін, төмен pH ортасы pH-қа тәуелді мембраналық бірігуді тудырады және цитоплазмаға RNP (вирустық рибонуклеопротеин) кешенін босатады. Вирустық РНК-сы ашылады, содан кейін цитоплазмада репликация және транскрипция басталады. Жасуша вирусқа инфекцияланған кезде L полимераза вирустық RNP-мен байланысып, геномдық РНК-ның транскрипциясын іске қосады. РНК сегменттерінің 5' және 3' терминальді 19 нуклеотидтік вирустық промотор аймақтары вирустық полимеразаның тануы және байланысуы үшін қажет. Бастапқы транскрипция алдымен геномдық S және L РНК-ларынан NP және L ақуыздарын кодтайтын mRNA-ны транскрипциялайды. Транскрипция гендер аралық аймақтағы сабақ-ілмек (SL) құрылымында аяқталады. Аренавирустар жасушалық mRNA-дан қақпақ құрылымдарын алу үшін «қақпақты ұрлау» стратегиясын қолданады, бұл L полимеразаның эндонуклеазалық активтігі және NP-нің қақпаққа байланысу активтігі арқылы жүзеге асырылады. Антигеномдық РНК S және L сегменттерінен геномдық бағытта кодталған GPC және Z вирустық гендерін транскрипциялайды. Антигеномдық РНК репликация үшін матрица ретінде де қызмет етеді. Вирустың негізгі нысаналары – антигенді ұсынатын жасушалар, негізінен дендриттік жасушалар және эндотелийлік жасушалар. 2012 жылы Lassa mammarenavirus нуклеопротеінінің (NP) иесінің туа біткен иммундық жүйесіне қалай зиян келтіретіні туралы хабарланды. Әдетте, патоген иесіне енген кезде, туа біткен қорғаныс жүйесі патогенмен байланысты молекулалық үлгілерді (PAMP) таниды және иммундық жауапты белсендіреді. Механизмдердің бірі тек теріс полюсті вирустар синтездейтін екі тізбекті РНК-ны (dsRNA) анықтайды. Цитоплазмада RIG I (ретино қышқылымен индукцияланған I гені) және MDA 5 (меланома дифференциациясымен байланысты 5 гені) сияқты dsRNA рецепторлары dsRNA-ны анықтайды және IRF 3 (интерферонды реттеуші фактор 3) және басқа транскрипция факторларын ядроға транслокациялайтын сигналдық жолдарды іске қосады. Транслокацияланған транскрипция факторлары α және β интерферондарының экспрессиясын белсендіреді, олар бейімделуші иммунитетті іске қосады. Lassa mammarenavirus-та кодталған NP вирустық репликация мен транскрипция үшін маңызды, бірақ ол IRF 3 транслокациясын тежеу арқылы иесінің туа біткен IFN жауабын да басады. Lassa mammarenavirus-тың NP тек dsRNA-ларға экзонуклеазалық активтілігі бар екені хабарланды. NP dsRNA экзонуклеазалық активтігі PAMP-терді ыдырату арқылы IFN жауаптарына қарсы әрекет етеді, осылайша вирустың иесінің иммундық жауабынан қашуына мүмкіндік береді.