Введение

Тип вирусной геморрагической лихорадки, вызываемой вирусом Ласса.

Вирус маммарена (LASV) – это аренавирус, вызывающий геморрагическую лихорадку Ласса, являющуюся типом вирусной геморрагической лихорадки (ВГЛ) у людей и других приматов. Lassa mammarenavirus – это новый вирус и агент, требующий особого внимания, для работы с которым необходимо соблюдение мер безопасности уровня 4. Он эндемичен для стран Западной Африки, особенно Сьерра-Леоне, Республики Гвинея, Нигерии и Либерии, где ежегодная заболеваемость составляет от 300 000 до 500 000 случаев, приводящих к 5000 смертей в год. По данным на 2012 год, открытия в регионе реки Мано в Западной Африке расширили эндемичную зону между двумя известными эндемичными регионами Ласса, что указывает на более широкое распространение LASV по всей тропической лесистой саванне в экозоне Западной Африки. Одобренных вакцин против лихорадки Ласса для применения у людей не существует.

Открытие

В 1969 году миссионерская медсестра Лора Вайн заболела таинственной болезнью, которой заразилась от роженицы в Лассе, деревне в штате Борно, Нигерия. Образцы, взятые у Пиннео, были отправлены в Йельский университет в Нью-Хейвене, где Джорди Касальсом Ариэтом, Соньей Бакли и другими впервые был выделен новый вирус, впоследствии получивший название Lassa mammarenavirus. Сам Касальс заболел этой лихорадкой и едва не погиб; один из лаборантов умер от нее.

Рецепторы

Вирус Lassa mammarena проникает в клетку-хозяина посредством клеточного поверхностного рецептора альфа-дистрогликана (альфа-ДГ) – универсального рецептора для белков внеклеточного матрикса. Он использует этот рецептор совместно с прототипичным вирусом лимфоцитарного хориоменингита аренавируса Старого Света. Распознавание рецептора зависит от специфической модификации сахара альфа-дистрогликана группой гликозилтрансфераз, известных как белки LARGE. Конкретные варианты генов, кодирующих эти белки, по-видимому, подвергаются положительному отбору в Западной Африке, где Ласса является эндемичным. Альфа-дистрогликан также используется в качестве рецептора вирусами клады C аренавирусов Нового Света (вирусы Оливероса и Латино). В отличие от них, аренавирусы Нового Света кладов A и B, включающие важные вирусы Мачупо, Гуанарито, Юнин и Сабиа, а также непатогенный вирус Амапари, используют трансферринный рецептор 1. Для высокоаффинного связывания с альфа-ДГ необходима небольшая алифатическая аминокислота в положении 260 аминокислоты гликопротеина GP1. Кроме того, положение 259 аминокислоты GP1 также представляется важным, поскольку все аренавирусы, демонстрирующие высокую аффинность к альфа-ДГ, содержат объемную ароматическую аминокислоту (тирозин или фенилаланин) в этой позиции. В отличие от большинства оболочечных вирусов, использующих клатриновые ямки для проникновения в клетку и связывающихся со своими рецепторами в зависимости от pH, вирус Ласса и вирус лимфоцитарного хориоменингита используют эндоцитотический путь, независимый от клатрина, кавеолина, динамина и актина. Попав в клетку, вирусы быстро доставляются в эндосомы посредством везикулярного транспорта, хотя и в значительной степени независимо от малых GTPases Rab5 и Rab7. При контакте с эндосомой происходит pH-зависимое слияние мембран, опосредованное оболочечным гликопротеином, который при более низком pH эндосомы связывается с лизосомным белком LAMP1, что приводит к слиянию мембран и выходу из эндосомы.

Жизненный цикл

[[Файл:Вирусы 04 02973 g003. Весь жизненный цикл вируса. Рисунок Fehling et al., 2012 После проникновения вируса в клетку посредством эндоцитоза, опосредованного альфа-дистрогликаном, кислая среда запускает pH-зависимое слияние мембран и высвобождает комплекс РНП (вирусный рибонуклеопротеин) в цитоплазму. Вирусная РНК раскладывается, и репликация и транскрипция инициируются в цитоплазме. При инфицировании клетки вирусной полимеразой L она связывается с вирусным РНП и начинает транскрипцию геномной РНК. 5'- и 3'-концевые 19-нуклеотидные вирусные промоторные области обоих сегментов РНК необходимы для распознавания и связывания вирусной полимеразы. Первичная транскрипция сначала транскрибирует мРНК из геномных РНК S и L, кодирующих белки NP и L соответственно. Транскрипция завершается в структуре «стебель-петля» (SL) в межгеномной области. Аренавирусы используют стратегию «захвата кап» для получения кап-структур из клеточных мРНК, что опосредуется эндонуклеазной активностью L-полимеразы и способностью NP связывать кап. Антигеномная РНК транскрибирует вирусные гены GPC и Z, закодированные в геномной ориентации, из сегментов S и L соответственно. Антигеномная РНК также служит матрицей для репликации. Основными мишенями вируса являются антигенпрезентирующие клетки, в основном дендритные клетки и эндотелиальные клетки. В 2012 году было показано, как нуклеопротеин Lassa mammarenavirus (NP) нарушает работу врожденной иммунной системы хозяина. Обычно, когда патоген проникает в организм хозяина, врожденная система защиты распознает ассоциированные с патогеном молекулярные паттерны (PAMP) и активирует иммунный ответ. Один из механизмов обнаруживает двухцепочечную РНК (dsRNA), которая синтезируется только вирусами с отрицательным смыслом. В цитоплазме рецепторы dsRNA, такие как RIG-I (ген, индуцируемый ретиноевой кислотой I) и MDA5 (ген, связанный с дифференцировкой меланомы 5), обнаруживают dsRNA и инициируют сигнальные пути, которые перемещают IRF3 (интерфероновый регуляторный фактор 3) и другие факторы транскрипции в ядро. Перемещенные факторы транскрипции активируют экспрессию интерферонов α и β, которые инициируют адаптивный иммунитет. NP, кодируемый Lassa mammarenavirus, необходим для вирусной репликации и транскрипции, но он также подавляет врожденный IFN-ответ хозяина, ингибируя транслокацию IRF3. Сообщается, что NP Lassa mammarenavirus обладает экзонуклеазной активностью в отношении dsRNA. Экзонуклеазная активность NP в отношении dsRNA противодействует IFN-ответам, разрушая PAMP, что позволяет вирусу избегать иммунного ответа хозяина.