Кіріспе

Ферменттер класы

Иодотиронин дейодиназалары – қалқанша безі гормондарының белсендірілуі мен белсенділігін жоюда маңызды дейодиназа ферменттерінің кіші тобы. Тироксин (T4), 3,5,3'-трийодотирониннің (T3) алғашқы түрі, дейодиназа активтілігі арқылы T3-ге айналады. T3, ядролық қалқанша безі гормоны рецепторымен байланысу арқылы барлық омыртқалы жануарлар жасушаларындағы гендердің экспрессиясына әсер етеді. Иодотиронин дейодиназаларының ерекшелігі – бұл ферменттерде селен бар, ол сирек кездесетін аминқышқылы – селеноцистеин түрінде болады. Бұл ферменттерді йодотирозин дейодиназаларымен шатастырмау керек, олар да дейодиназалар, бірақ иодотиронин отбасының мүшелері емес. Иодотирозин дейодиназалары (иодотиронин дейодиназаларынан өзгеше) селеноцистеин мен селенді пайдаланбайды. Иодотирозин ферменттері йодты бөліп алу үшін йодталған бір тирозин қалдықтарынан тұратын молекулалармен жұмыс істейді және әртүрлі иодотирониннің екі тирозин қалдықтарынан тұратын молекулаларын субстрат ретінде қолданбайды.

Құрылымы

Үш деиодиназа ферментінің құрылымдық белгілерінің кейбіреуі ортақ, бірақ олардың тізбектес сәйкестігі 50%-дан төмен. Әрбір ферменттің салмағы 29-33 кДа аралығында. Олар белсенді орынды, сирек кездесетін селеноцистеин аминқышқылын және екі гистидин қалдығын қамтитын TRX бүктемесіне ие. Селеноцистеин UGA кодонымен кодталады, ол әдетте пептидті тоқтату кодоны арқылы аяқтауды білдіреді. Deiodinase 1-ге қатысты нүктелік мутациялық тәжірибелерде UGA-ны тоқтату кодоны TAA-ға ауыстыру функцияның толық жоғалуына алып келді, ал UGA-ны цистеинге (TGT) ауыстыру ферменттің шамамен 10% қалыпты тиімділікпен жұмыс істеуіне себеп болды. UGA кодоны тоқтату кодоны емес, селеноцистеин аминқышқылы ретінде оқылуы үшін, EFsec ұзарту факторымен байланысатын SECIS байланыстырушы ақуыз 2 (SBP 2) арқылы SECIS-ке (селеноцистеин енгізу тізбегі) байланысу үшін төменгі ағындағы сабақ тізбегі болуы қажет, бұл ферменттің жұмыс істеуі үшін маңызды. Deiodinase 2 ER мембранасында орналасқан, ал Deiodinase 1 және 3 плазма мембранасында табылсады. Ферменттер йодты редуктивті жоюды катализдейді, осылайша Prx сияқты өзіндік окистеуге ұшырайды, содан кейін фермент редуктивті түрде қайта жаңартылады.

Функция

Деиодиназа 1 T4-ті T3-ге айналдырып белсендіреді, сонымен қатар T4-ті белсенділігін төмендетеді. Гипертиреозбен ауырған пациенттерде тіреоидтан тыс T3 өндірісінің артуынан басқа, оның функциясы D2 немесе D3-ге қарағанда жақсы түсініксіз. Деиодиназа 2 де қоңыр май тінінде (ҚМТ) жылу өндірісінде маңызды рөл атқарады. Симпатикалық стимуляцияға, температураның төмендеуіне немесе ҚМТ-ның артық тамақтануына жауап ретінде D2 май қышқылдарының тотығуын күшейтеді және ажыратушы ақуыз арқылы окистемелі фосфорлануды бұзып, митохондриялық жылу өндірісіне себеп болады. D2 қыс кезінде ҚМТ-да артады және жасуша ішіндегі T3 деңгейін жоғарылатады. D2 жетіспеушілігі бар модельдерде діріл суыққа бейімделу механизмі болып табылады. Дегенмен, жылу өндірісі липидтердің тотығуынан гөрі әлдеқайда тиімсіз.

Аурудың маңыздылығы

Кардиомиопатия кезінде жүрек жүректің артық жүктелуіне байланысты ұрықтық гендік бағдарламаға қайта оралады. Ұрықтың даму кезеңіндегідей, жүректің артық жүктелген тінінде жергілікті гипотиреоз күйінде қалқанша безі гормондарының деңгейі төмендейді, сондай-ақ деиодиназа 1 және деиодиназа 2 деңгейлері де төмен болады. Деиодиназа-3 деңгейі қалыпты жүректе көбінесе төмен болғанымен, кардиомиопатия кезінде энергия айналымын және оттегі тұтынуды азайту үшін деиодиназа-3 белсенділігі артады. Даму кезінде гипотиреоз ауыр саналады және кретинизм немесе басқа да адамдардағы танымдық бұзылыстарға, метаболизмнің өзгеруіне және жетілмеген органдарға алып келетін нейротоксикалық әсерге ұшыратады. Дәрі-дәрмектер мен қоршаған ортаның әсері деиодиназа ферментінің белсенділігінің өзгеруіне байланысты гипотиреозды тудыруы мүмкін. Иопано қышқылы (IOP) препараты 1 немесе 2 типті деиодиназа ферментін тежеу арқылы тері жасушаларының көбеюін азайтады, бұл T4-ті T3-ке айналдыру процесін баяулатады. Қоршаған ортадағы DE 71 химиялық заты, PBDE пентаBDE бромиранған отқа төзімді зат, гипотиреозбен ауыратын жаңа туған егеуқұйрықтарда бауырдағы I деиодиназаның транскрипциясы мен ферменттік белсенділігін төмендетеді.

Фермент белсенділігін өлшеу

In vitro, соның ішінде жасуша мәдениеті эксперименттерінде деиодинация белсенділігі жоғары мөлшерде белгіленген тироксин (T4) және қажетті қосалқы субстраттармен жасушаларды немесе гомогенаттарды инкубациялау арқылы анықталады. Деиодинацияны өлшеу үшін радиоактивті йод және басқа физиологиялық метаболиттердің, әсіресе T3 немесе кері T3 өндірісі анықталады және көрсетіледі (мысалы, фмоль/мг ақуыз/минут). In vivo деиодинация белсенділігі бос T3 және бос T4 тепе-теңдік деңгейінен бағаланады. Жай шамалау – T3/T4 қатынасы, ал күрделірек тәсіл – бос T4, бос T3 және ақуыз байланысу, диссоциация және гормон кинетикасы параметрлері бойынша перифериялық деиодиназалардың (SPINA GD) жалпы белсенділігін есептеу. Атипикалық жағдайларда бұл соңғы тәсіл TBG өлшемінен қосымша пайда көруі мүмкін, бірақ көбінесе тек TSH, fT3 және fT4 өлшеуін қажет етеді, сондықтан олардың өлшеуінен басқа қосымша зертханалық талаптар жоқ.