Кіріспе
Эксперименттік қатерлі ісіктерге емдеу – қатерлі ісікті емдеуге арналған, қалыпты әдістерді (ота, химиотерапия, сәулелік терапия және иммунотерапия) жақсартуға, толықтыруға немесе алмастыруға бағытталған стандартты медициналық терапиялар. Алайда, зерттеушілер әлі де осы емдеулердің қауіпсіз және тиімді екенін анықтауға тырысуда. Эксперименттік қатерлі ісіктерге емдеу әдетте клиникалық сынақтар деп аталатын ресми зерттеу бағдарламаларына қатысатын адамдарға ғана қолжетімді. Кейде, өте ауыр науқас адам кеңейтілген қолжетімділік бағдарламасы арқылы эксперименттік дәрі-дәрмекке қол жеткізе алады. Кейбір емдеулердің басқа ауруларды емдеуге қатысты нормативтік мақұлдауы бар. Денсаулық сақтау сақтандыру және мемлекеттік қаржыландырылатын денсаулық сақтау бағдарламалары әдетте эксперименттік қатерлі ісіктерге емдеу үшін төлеуден бас тартады. Төменде тізілген емдеулер теориялық терапиядан дәлелденбеген, даулы терапияға дейін ауысады. Осы емдеулердің көптегені тек қана қатерлі ісіктің белгілі бір түрлеріне қарсы көмектеседі деп есептеледі. Бұл ауруханаларда кеңінен қолжетімді емдеулердің тізімі емес.
Қатерлі ісікке қарсы емді зерттеу
Зерттеудің екі мақсаты – емдеудің шынымен жұмыс істейтінін (тиімділік деп аталады) және оның жеткілікті қауіпсіз екенін анықтау. Регуляторлық процестер потенциалды пайданы потенциалды зиянмен теңестіруге тырысады, соның салдарынан ем алатын адамдарға зиян тиюіне қарағанда одан пайда көру ықтималдығы артады. Қатерлі ісікке арналған медициналық зерттеулер кез келген ауруды зерттеу сияқты басталады. Қатерлі ісікке қарсы жаңа емдеулерді жоспарлы зерттеулерде, дәрі-дәрмектердің, құрылғылардың және техникалардың клиникаға дейінгі дамуы зертханаларда жүзеге асырылады, оқшауланған жасушалармен немесе шағын жануарлармен, көбінесе егеуқұйрықтармен немесе тышқандармен. Кейде қатерлі ісікке ұсынылған ем басқа медициналық жағдайлар үшін де қолданылады, онда оның қауіпсіздігі мен потенциалды тиімділігі туралы көбірек мәлімет болады. Клиникалық сынақтар – адамдарда емдеуді зерттеу. Потенциалды емді адамға алғаш рет сынап көру, І фазалық зерттеулер деп аталады. Алғашқы клиникалық сынақтарға әдетте өте аз науқас қатысады, мақсаты – негізгі қауіпсіздік мәселелерін анықтау және ең жоғары көтерілетін дозаны анықтау, яғни ауыр немесе өлімге әкеп соқпайтын ең жоғары дозаны анықтау. Бұл сынақтарда берілген доза пайдалы әсер беру үшін тым аз болуы мүмкін. Көптеген зерттеулерде бұл ерте сынақтарға сау адамдар қатыстырылуы мүмкін, бірақ қатерлі ісік зерттеулері әдетте осы сынақ кезеңінде аурудың салыстырмалы түрде ауыр формасы бар адамдарды ғана қамтиды. Орташа есеппен, бұл ерте сынақтарға қатысқандардың 95% ешқандай пайда көре алмайды, бірақ барлығының денсаулығына зиян тию қаупі бар. Көптеген қатысушылар оптимизмге бейімділіктің белгілерін көрсетеді (мүмкіндіктерді жеңіп шығамын деген иррационалды сенім). Кейінгі зерттеулер, яғни ІІ және ІІІ фазалық зерттеулер, көбірек адамдарды қамтиды, мақсаты – емдеудің шынымен тиімділігін анықтау. ІІІ фазалық зерттеулер көбінесе рандомизацияланған бақыланатын сынақтар болып табылады, онда эксперименталды ем плацебомен емес, қазіргі кездегі ең жақсы еммен салыстырылады. Кейбір жағдайларда ІІІ фазалық сынақ барлық қатысушыларға ең жақсы емді ұсынады, сонымен қатар кейбір пациенттер эксперименталды ем алады.
Бактериялық емдеу
Химиотерапиялық препараттардың ісіктің тереңіне еніп, оны толығымен жоюы қиын, себебі бұл жасушалар жеткілікті қанмен қамтамасыз етілмеуі мүмкін. Зерттеушілер Clostridium novyi сияқты анаэробты бактерияларды қолданып, оттегі аз ісіктердің ішкі бөлігін жоюға тырысады. Бактериялар ісіктің оттегіге толы бөліктерімен қабаттасқанда өледі, демек, организмнің қалған бөлігіне зиян келтірмейді. Бірақ, бактериялар қатерлі ісіктің барлық бөлігін жоймайды. Дегенмен, бұл емді химиотерапиямен бірге қолдану мәселені шешуге көмектеседі. Тағы бір стратегия – уытсыз препаратты уытты препаратқа айналдыратын ферментпен гендік өзгеріс жасалған анаэробты бактерияларды пайдалану. Бактериялар ісіктің некроздық және гипоксиялық аймақтарында көбейгенде, фермент тек ісікте ғана өндіріледі. Осылайша, жүйелік түрде қолданылатын пропрепарат тек ісікте ғана уытты препаратқа айналады. Бұл Clostridium sporogenes сияқты патогенді емес анаэробты бактериялармен тиімді екені көрсетілді.
HAMLET (адамның альфа-лактальбуминін ісік жасушаларына өлімге ұшыратады)
HAMLET (адамның альфа-лактальбумині ісік жасушаларын қырып тастайды) – адам сүтінен алынған молекулалық кешен, ол ісік жасушаларын бағдарламаланған жасуша өліміне (апоптозға) ұқсас процесс арқылы өлтіреді. 2008 жылға дейін ол тері папилломалары және несеп көпіршігінің ісігі бар адамдарда сынақтан өткізілді.
p53 белсендіру терапиясы
Бірнеше дәрілік терапиялар p53 негізінде әзірленуде, ол жасушаны зақымдану мен стресске жауап ретінде қорғайтын ісікке қарсы ген. Бұл зақымдалған көлік құралымен не істеу керектігін шешуге ұқсас: p53 барлық процесті тоқтатады, содан кейін жасушаны жөндеуге бола ма, әлде жасуша жөндеуге келмейтін болса, жою қажет пе деген шешім қабылдайды. Көптеген қатерлі ісік жасушаларында p53-тің осы қорғаныс функциясы бұғатталған, бұл олардың тежелмей көбеюіне әкеледі. Ісіктерде p53 белсенділігін қалпына келтіру (мүмкін болған жағдайда) ісіктің өсуін тежейтіні және тіпті оны кішірейтетіні дәлелденді. P53 протеинінің деңгейі көбінесе төмен сақталады, сондықтан оның ыдырауын тоқтатып, көп мөлшерде p53 жинақталуына мүмкіндік жасауға болады, осылайша p53 белсенділігі мен оның ісікке қарсы әсерін күшейтуге болады. Бұл механизмді пайдаланатын дәрілерге Nutlin және MI 219 жатады, олар екеуі де І фаза клиникалық сынақтарынан өтуде. 2009 жылдан бері RITA және MITA сияқты әлі де клиникалық алдындағы сынақ сатысындағы басқа да дәрілер бар.
BI811283
BI811283 – Boehringer Ingelheim компаниясы қатерлі ісікке қарсы препарат ретінде қолдану үшін әзірлеп жатқан Aurora B киназа протеинінің шағын молекулалы ингибиторы. 2010 жылғы мәліметтер бойынша, BI 811283 клиникалық дамудың бастапқы кезеңінде және қатты ісіктері мен жедел миелоидты лейкемиясы бар пациенттерде алғашқы рет адамдарға сынақтан өтуде.
Итраконазол
Итраконазол, кейде ITZ деп қысқартылатын, бірнеше саңырауқұлақ инфекцияларын емдеуге қолданылатын антифунгикалық дәрі. Жақындағы зерттеулер итраконазолдың (ITZ) едік жолын Sonidegib сияқты тежеу арқылы қатерлі ісікті емдеуде де қолданылуы мүмкін екенін көрсетеді.
Селективті андроген рецепторларын модуляциялау құралдары
Сүт безінің қатерлі ісіктерінің көпшілігі андроген рецепторына (АР) оң нәтиже береді және SARM-дар осы қатерлі ісіктерді емдеуге көмектесуі мүмкін, бірақ үміттендірерлік нәтижелер тек эстроген рецепторына (ЭР) және АР-ға оң нәтиже беретін қатерлі ісіктерде ғана алынды. Анаболикалық андрогендік стероидтар (ААС) бұрын AR оң қатерлі ісіктерді емдеуде сәтті қолданылған, бірақ антиэстрогендік терапиялардың пайда болуынан кейін андрогендік жанама әсерлер мен эстрогенге айналу қаупіне байланысты қолдану тоқтатылды. SARM-дардың ААС сияқты терапиялық әсерлері бар, бірақ олардың жанама әсерлері аз және оларды эстрогенге айналдыруға болмайды. AR оң, үш теріс сүт безі қатерлі ісігіне қатысты клиникалық сынақ тиімсіздікке байланысты ерте тоқтатылса да, II фазалық зерттеуде остарин ER+, AR+ метастаздық сүт безі қатерлі ісігі бар кейбір пациенттерде пайдалы екенін көрсетті. Иммуногистохимиялық зерттеулер бойынша 40%-дан жоғары АР оң нәтижесі бар пациенттерде клиникалық пайда көрсеткіші (КПК) 80%, ал объективті жауап көрсеткіші (ОЖК) 48% құрады – бұл пациенттердің ауруының асқынғандығы және бұрын ауыр емдеуден өткені ескерілгенде, үміт беретін көрсеткіш саналады. SARM-дар простата қатерлі ісігіне де қарсы іс-әрекет көрсетеді.
Гендік терапия
Тез бөлінетін жасушаларға ісік тежегіш гендерін енгізу ісік өсуін баяулатуға немесе тоқтатуға мүмкіндік береді деп саналды. Аденовирустар осы мақсатта жиі қолданылатын вектор болып табылады. Көптеген зерттеулер пациент ағзасында көбейе алмайтын немесе шектеулі көлемде ғана көбейетін аденовирустарды пайдалануға бағытталды, бұл вектормен жұқтырған қатерлі емес жасушалардың цитолиздік жойылуын болдырмау арқылы қауіпсіздікті қамтамасыз етеді. Дегенмен, жаңа зерттеулер аденовирустардың көбейіп, осы процесте қатерлі жасушаларды жоюына мүмкіндік беруге назар аударады, себебі аденовирустардың қалыпты жасушаларды жұқтыру қабілеті айтарлықтай төмендеген, бұл одан да тиімді емдеуге алып келуі мүмкін. Гендік терапияның тағы бір тәсілі – жасушаларға оларды белгілі бір химиотерапиялық препараттарға сезімтал ететін ферменттерді енгізу болып табылады. Глиомаларға тимидинкиназаны енгізу арқылы оларды ацикловирге сезімтал ету бойынша зерттеулер қазіргі таңда тәжірибелік сатыда жүргізілуде.
Эпигенетикалық нұсқалар
Эпигенетика – ДНК тізбегінің өзгеруіне байланысты емес, гендер белсенділігінің тұқым қуалайтын өзгерістерін зерттейтін ғылым, көбінесе бұл клетка ішіндегі гистон рецепторларына қоршаған ортаның немесе тамақтанудың зиян келтіруі нәтижесінде болады. Қазіргі зерттеулер эпигенетикалық препараттардың қазіргі қабылданған емдеу әдістеріне, мысалы, сәулелену және химиотерапияға балама немесе қосымша терапия ретінде қолданылуы мүмкін екенін, сондай-ақ осы емдеулердің тиімділігін арттыруы мүмкін екенін көрсетті. Гистондардың конформациялық өзгерістері арқылы протоонкогендік аймақтар мен ісікке қарсы гендердің эпигенетикалық реттелуі қатерлі ісіктің пайда болуы мен дамуына тікелей әсер ететіні дәлелденді. Эпигенетикада басқа қатерлі ісіктерді емдеу әдістерінде кездеспейтін қайта қайтымдылық қасиеті бар. Дьюк университетінің медицина орталығының ғылым докторы Рэнди Жиртл сияқты кейбір зерттеушілер эпигенетиканың генетикадан гөрі ауруларда маңыздырақ рөл атқаруы мүмкін деп санайды.
Теломеразаның деактивациясын теру
Зыянды клеткалардың көпшілігі өміршеңдігі үшін теломераза протеинінің активтілігіне тәуелді болғандықтан, теломеразаның активтілігін жоятын препараттың кең спектрлі қатерлі ісіктерге қарсы тиімді болуы мүмкін деген ұсыныс жасалды. Сонымен қатар, дененің көптеген сау тіндері аз немесе мүлдем теломераза өндірмейді және оның болмауында да қалыпты жұмыс істейді. Қазіргі уақытта, рецептсіз қолжетімді инозитол гексафосфаты, теломеразаны тежеу қабілетіне байланысты қатерлі ісіктерді зерттеуде сынақтан өтіп жатыр. Бірнеше зерттеу топтары жануарлар моделінде теломераза ингибиторларын қолданумен тәжірибе жасады, ал 2005 және 2006 жылдардан бастап адамдарға қатысты I және II фазалық клиникалық сынақтар жүргізілуде. Geron Corporation қазіргі уақытта теломераза ингибиторларын қолдану бойынша екі клиникалық сынақ жүргізуде. Олардың бірі вакцинаны (GRNVAC1), ал екіншісі липидтелген олигонуклеотидті (GRN163L) пайдаланады.
Фотодинамикалық терапия
Фотодинамикалық терапия (ФДТ) – әдетте жарық пен фотосезімтал препараттардың, мысалы 5 ALA, Foscan, Metvix, паделипорфин (Tookad, WST09, WST11), Photofrin немесе Visudyne үйлесімін пайдаланатын инвазивті емес емдеу. Препарат белгілі бір толқын ұзындығындағы жарықпен белсендіріледі.
Гипертермиялық терапия
Қатерлі ісіктерді емдеу тәсілі ретінде жылуды жергілікті және бүкіл денеге қолдану ұсынылған. Күшті қыздыру жасушалық белоктардың денатурациялануына және коагуляциялануына себеп болып, ісіктегі жасушаларды жылдам өлтіреді. Ұзаққа созылған, орташа қыздыру температурасы қалыптыдан бірнеше градусқа ғана жоғары (39,5 °C) болатын жағдайда, одан да нәзік өзгерістер туындауы мүмкін. Жылумен жеңіл емдеуді басқа да стрес факторларымен үйлестіргенде жасушалар апоптоз арқылы өледі. Жасуша ішіндегі жылулық шокқа реакцияның көптеген биохимиялық салдары бар, оның ішінде жасуша бөлінуінің баяулауы және иондаушы сәулелену терапиясына сезімталдығының артуы. Ісік жасушаларын қыздырудың мақсаты – оттегінің жетіспеушілігін тудыру, нәтижесінде қыздырылған жасушалардың қышқылдануына және ісіктегі қоректік заттардың жетіспеушілігіне әкелу. Бұл өз кезегінде жасушалардың метаболизмін бұзып, жасушалардың өліміне (апоптозға) соқтырады. Кейбір жағдайларда бұрын тиімсіз болған химиотерапия немесе сәулелену емдік болуы мүмкін. Гипертермия жасуша қабырғаларын жылулық шок ақуыздары арқылы өзгертеді. Осының нәтижесінде қатерлі ісік жасушалары цитостатикалық препараттар мен сәулеленуге тиімдірек жауап береді. Гипертермияны сақтап қолданғанда, ол ауыр қосымша әсерлерге алып келмейді. Жылуды жеткізудің көптеген әдістері бар. Ең көп қолданылатындары – фокустық ультрадыбыс (FUS немесе HIFU), микротолқынды қыздыру, индукциялық қыздыру, магниттік гипертермия және қыздырылған физиологиялық сұйықтықты катетер арқылы тікелей енгізу. Қатерлі ісік жасушаларына таңдап байланысатын көміртек нанотүтікшелерімен тәжірибелер жүргізілді. Содан кейін лазерлер қолданылады, олар организмде зиянсыз өтеді, бірақ нанотүтікшелерді қыздырып, қатерлі ісік жасушаларының өліміне себеп болады. Сәулелену үшін жарық толқынының ұзындығына қатысты сіңіру қасиеттерінің белгілі бір дәрежеде реттелуін көрсететін алтынмен қапталған наноқабықтар мен нанотабандар сияқты басқа да нанобөлшектердің түрлерімен де ұқсас нәтижелерге қол жеткізілді. Осы емдеу тәсілінің сәттілігі «оптикалық терезе» болуына байланысты, онда биологиялық тіндер (яғни, сау жасушалар) лазерлік жарықтың толқын ұзындығында толығымен мөлдір болады, ал нанобөлшектер сол толқын ұзындығында жарықты күшті сіңіреді. Мұндай «терезе» электромагниттік спектрдің жақын инфрақызыл аймағында бар. Осылайша, лазерлік сәуле сау тіндерге зиян келтірмей жүйе арқылы өтеді, ал нанобөлшектер орналасқан ауру жасушалары ғана қызып, өледі. Магниттік гипертермияда магниттік нанобөлшектер қолданылады, оларды ісікке енгізіп, содан кейін ауыспалы магнит өрісіне ұшыратқанда жылу тудырады. Термотерапиядағы қиындықтардың бірі – пациенттің денесінің дұрыс бөлігіне қажетті мөлшерде жылуды жеткізу. Қазіргі зерттеулердің көп бөлігі жылу беру құрылғыларын (катетерлер, микротолқынды және ультрадыбыстық аппликаторлар және т.б.) ультрадыбыстық немесе магниттік-резонанстық бейнелеуді қолдана отырып дәл орналастыруға, сондай-ақ оларды тиімді сіңірушілерге айналдыратын және қан айналымы жүйесіне зиянды әсер ететін токсикалық әсерлер туралы алаңдаушылықты азайтатын жаңа нанобөлшектерді әзірлеуге бағытталған. Клиникалық дәрігерлер сондай-ақ жылумен емдеуді нақты уақытта бақылау үшін жетілдірілген бейнелеу техникаларын пайдалануға үміттенеді. Магниттік гипертермия немесе магниттік сұйықтық гипертермиясы әдісінде ферросуйықтықтың инъекциялау жылдамдығы мен магниттік нанобөлшектердің мөлшерін бақылау арқылы температураның таралуын бақылау оңайырақ.
Қатерлі ісікке инвазивті емес жылулық емдеу
Қыздыру емдеуі – қатерлі тіндіге енгізілген ұсақ металдарды қыздыру үшін радиотолқындарды қолдануды қамтиды. Алтын нанобөлшектері немесе көміртек нанотүтіктері ең ықтимал үміткерлер болып табылады. Клиникалық сынақтар бірнеше жылға созылмауы мүмкін, бірақ үміткерлі зертханалық сынақтары сәтті өтті. "Ісіктерді емдеу өрістері" деп аталатын және толығымен инвазивті емес тағы бір әдіс көптеген елдерде клиникалық сынақ кезеңіне жетті. Бұл концепция денеден тысқары электродтарды қолдану арқылы ісік аймағына электр өрісін тигізеді. Сәтті сынақтар көрсеткендей, бұл емнің тиімділігі химиотерапиядан жоғары, жанама әсерлері жоқ және күнделікті әдеттегі іс-әрекеттерден уақытты аз шығындау қажет. Бұл ем әлі де көптеген қатерлі ісік түрлері үшін дамудың өте ерте кезеңінде. Жоғары интенсивті фокустық ультрадыбыс (HIFU) әлемнің көптеген елдерінде зерттеу кезеңінде. Қытайда CFDA мақұлдауы бар және Қытайда, Гонконг пен Кореяда 180-нен астам емдеу орталығы құрылған. HIFU сүйек, ми, сүт безі, бауыр, бүйрек үсті безі, тік ішек, бүйрек, ұрық және простата ісіктерін жою үшін қатерлі ісікті емдеуде сәтті қолданылды. Әртүрлі ісіктермен бірнеше мың пациентке ем жасалды. HIFU сүйек метастаздарына паллиативтік күтім көрсету үшін CE мақұлдауына ие. Тәжірибелік түрде, асқынған бүйрек безі қатерлі ісігіне шалдыққандарға паллиативтік көмек көрсетілді. Жоғары энергиялы терапиялық ультрадыбыс дәстүрлі қатерлі ісік терапиясымен салыстырғанда, ісік ошақтарын бағыттау үшін жоғары тығыздықтағы қатерлі ісікке қарсы препараттар мен нанодәрілерді 20 есе артыруға мүмкіндік береді.
Атмосфералық плазмамен суықтай өңдеу
Суық атмосфералық плазма немесе қысқаша CAP – қатты ісіктерді емдеу үшін жаңағы модальность. Соңғы уақытта суық атмосфералық плазма (CAP) бірнеше ісіктерге, мысалы, меланома, глиома және панкреатикалық қатерлі ісік жасушаларына қарсы үмітті антинеопластикалық әсерін көрсетті [5, 6, 7], сондықтан ол болашақта клиникалық урологияда қатерлі ісікке қарсы тиімді әдіс болуы мүмкін. Суық атмосфералық плазманы пайдаланатын тәжірибелік технологияның бір мысалы – Theraphi.
Электромагниттік өңдеулер
Tumor Treating Fields – бұл FDA-мен жаңадан бекітілген, қатерлі ісіктерді емдеуге арналған жаңа терапия, ол қатерлі жасушалардың қарқынды бөлінуін бұзатын кезектесетін электр өрісін пайдаланады.
Қосымша және баламалы емдеу әдістері
Қосымша және баламалы медицина (ҚАМ) емдеулер – дәстүрлі медицинаның құрамына кірмейтін және тиімділігі дәлелденбеген медициналық және денсаулық сақтау жүйелерінің, тәжірибелерінің және препараттардың алуан тобы. Қосымша медицина әдетте дәстүрлі медицинамен бірге қолданылатын тәсілдер мен заттарды, ал баламалы медицина дәстүрлі медицинаның орнына қолданылатын құралдарды білдіреді. ҚАМ-ды қолдану қатерлі ісікпен ауыратын адамдардың арасында кең таралған. Қатерлі ісікке қарсы қосымша және баламалы медицинаның көп бөлігі мұқият зерттелмеген немесе сынақтан өтпеген. Тиімсіз деп дәлелденген кейбір баламалы емдеулер әлі де сатылып, насихатталуда.