Бактериялардың антибиотикке қарсы тұруын жеңуге арналған молекула
Clavulanic acid
Клавұлан қышқылы антибиотиктерге төзімді бактериялармен күресуге көмектеседі. Амоксициллинмен біріктіріліп, инфекцияларға (синусит, зәр жолдары) қарсы тиімді ем болып табылады.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Бактериялардың антибиотиктерге төзімділігін жеңуге қолданылатын молекула.
Molecule used to overcome antibiotic resistance in bacteria
Клавуланикалық қышқыл – β-лактамдық препарат, ол β-лактамаза ингибиторы ретінде әрекет етеді. Өзіндік антибиотик ретінде тиімді болмаса да, пенициллин тобының антибиотиктерімен біріктірілгенде, β-лактамаза бөліп шығаратын бактерияларда антибиотиктерге төзімділікті жеңе алады, ал бұл жағдайда пенициллиндердің көпшілігін белсенділіксіз етеді. Оның ең көп таралған препараттарында калий клавуланат (калий тұзы түріндегі клавуланикалық қышқыл) келесілермен қоса қолданылады:
амоксициллин (ко-амоксиклав, саудалық атаулары: Аугментин, Клавулин, Тиклав, Клавасептин (ветеринариялық), Клавамокс (ветеринариялық), Синулокс (ветеринариялық) және т.б.)
тикарициллин (ко-тикаклав, саудалық атауы: Тиментин)
Clavulanic acid is a β lactam drug that functions as a mechanism based β lactamase inhibitor. While not effective by itself as an antibiotic, when combined with penicillin group antibiotics, it can overcome antibiotic resistance in bacteria that secrete β lactamase, which otherwise inactivates most penicillins. In its most common preparations, potassium clavulanate (clavulanic acid as a salt of potassium) is combined with:
amoxicillin (co amoxiclav, trade names Augmentin, Clavulin, Tyclav, Clavaseptin (veterinary), Clavamox (veterinary), Synulox (veterinary), and others)
ticarcillin (co ticarclav, trade name Timentin)
Клавуланикалық қышқыл 1974 жылы патенттелген.
Clavulanic acid was patented in 1974.
Медициналық қолданыстар
Амоксициллин-клавуланат қышқылы көптеген инфекцияларды емдеуде бірінші таңдау болып табылады, оның ішінде қуыс қыстырма инфекцияларын және несеп жолдарының инфекцияларын, соның ішінде бүйрек қабынуын (пиелонефритті). Бұл, әсіресе, оның грам-теріс бактерияларға қарсы тиімділігімен байланысты, себебі оларды химиотерапиялық антибиотиктермен емдеу грам-оң бактерияларға қарағанда қиын.
Amoxicillin–clavulanic acid is a first line treatment for many types of infections, including sinus infections, and urinary tract infections, including pyelonephritis. This is, in part, because of its efficacy against gram negative bacteria which tend to be more difficult to control than gram positive bacteria with chemotherapeutic antibiotics.
Жағымсыз әсерлер
Пенициллиндермен бірге клавуланикалық қышқылды қолдану терапия кезінде немесе одан кейін көп ұзамай холестаздық сарғаю және жедел гепатиттің көбеюімен байланысты. Бұл сарғаю көбінесе өзінен-өзі шектеледі және өте сирек өлімге алып келеді. Ұлыбританияның Дәрілік заттар қауіпсіздігі жөніндегі комитеті (CSM) амоксициллин/клавулан қышқылы препараттары сияқты емдеулерді амоксициллинге төзімді β-лактамаза өндіретін штаммдардан туындауы мүмкін бактериялық инфекциялар үшін қолдануға кеңес береді және емдеу әдетте 14 күннен аспауы тиіс. Аллергиялық реакциялар туралы хабарламалар түскен.
The use of clavulanic acid with penicillins has been associated with an increased incidence of cholestatic jaundice and acute hepatitis during therapy or shortly after. The associated jaundice is usually self limiting and very rarely fatal. The UK Committee on Safety of Medicines (CSM) recommends that treatments such as amoxicillin/clavulanic acid preparations be reserved for bacterial infections likely to be caused by amoxicillin resistant β lactamase producing strains, and that treatment should not normally exceed 14 days. Allergic reactions have been reported.
Биосинтез
Клауланикалық қышқылдың β-лактама тәрізді құрылымы пенициллинге ұқсас көрінеді, бірақ бұл молекуланың биосинтезі басқа биохимиялық жолды қамтиды. Клауланол қышқылын Streptomyces clavuligerus бактериясы шығарады, бастапқы материал ретінде глицеральдегид-3-фосфаты мен L-аргинин қолданылады. Жолдың барлық аралық өнімдері белгілі болғанымен, ферменттік реакциялардың нақты механизмі толыққанды түсіндірілмеген. Бұл процесте негізінен 3 фермент қатысады: клаваминат синтетаза, β-лактам синтетаза және N2 (2-карбоксиэтил)-L-аргинин (CEA) синтетазасы. β-лактам синтетазасы – клавуланикалық қышқыл гендер кластерінің orf3 генімен кодталған 54.5 кДа ақуыз, ол аспарагин синтетазасы – В класы ферменттеріне ұқсас. Бұл ферменттің β-лактамды синтездеу механизмі толыққанды дәлелденбеген, бірақ ол CEA синтетазасы және АТФ-пен координацияда жүзеге асады деп есептеледі. [[Файл:Бетта лактама синтетаза механизмі.png|thumbnail|left|Клауланикалық қышқылдың биосинтезінде бета-лактам синтетазаның ұсынылатын механизмі. [[Файл:CEA синтезасының механизмі.png|thumbnail|center|Клауланикалық қышқылдың биосинтезінде CEA синтетазаның ұсынылатын механизмі. Бірнеше әрекеттен кейін, Beecham компаниясы 1981 жылы препаратқа АҚШ патенттік қорғауын алуға өтініш берді, ал 1985 жылы АҚШ патенттері 4,525,352, 4,529,720 және 4,560,552 тіркелді. Клауланол қышқылының антимикробтық активтілігі өте төмен, бірақ ол β-лактам антибиотиктеріне тән β-лактам сақинасын қамтиды. Дегенмен, химиялық құрылымындағы ұқсастық молекулаға белгілі бактериялар бөліп шығаратын β-лактамаза ферментімен өзара әрекеттесуге мүмкіндік береді, бұл β-лактам антибиотиктеріне қарсы тұру қабілетін қамтамасыз етеді. Клауланол қышқылы – суицидті ингибитор, ол β-лактамазаның активті орнындағы серин қалдығымен ковалентті байланысады. Бұл клавуланикалық қышқыл молекуласын қайта құрылымдайды, одан кейін активті орындағы басқа аминқышқылына шабуылдайтын, оны тұрақты түрде инактивациялайтын және осылайша ферменттің активтілігін жоятын әлдеқайда реактивті түрді жасайды. Бұл ингибиция лактамаза шығаратын бактерияларға қарсы β-лактам антибиотиктерінің антимикробтық активтілігін қалпына келтіреді. Дегенмен, кейбір бактерия штамдары тіпті осындай комбинацияларға да төзімді болып шықты.
The β lactam like structure of clavulanic acid looks structurally similar to penicillin, but the biosynthesis of this molecule involves a different biochemical pathway. Clavulanic acid is produced by the bacterium Streptomyces clavuligerus, using glyceraldehyde 3 phosphate and L arginine as starting materials. Although each of the intermediates of the pathway are known, the exact mechanism for all of the enzymatic reactions are not fully understood. The process mainly involves 3 enzymes: clavaminate synthase, β lactam synthetase, and N2 (2 carboxyethyl) L arginine (CEA) synthase. β lactam synthetase is a 54.5 kDa protein that is encoded by orf3 of the clavulanic acid gene cluster, and shows similarity to asparagine synthase – Class B enzymes. The exact mechanism on how this enzyme works to synthesize the β lactam is not proven, but is believed to occur in coordination with a CEA synthase and ATP. [[File:Beta lactam synthetase mechanism. png|thumbnail|left|Proposed mechanism of beta lactam synthetase in the biosynthesis of clavulanic acid. [[File:CEA synthase mechanism. png|thumbnail|center|Proposed mechanism of CEA synthetase in the biosynthesis of clavulanic acid. After several attempts, Beecham finally filed for US patent protection for the drug in 1981, and U. S. Patents 4,525,352, 4,529,720, and 4,560,552 were granted in 1985. Clavulanic acid has negligible intrinsic antimicrobial activity, despite sharing the β lactam ring that is characteristic of β lactam antibiotics. However, the similarity in chemical structure allows the molecule to interact with the enzyme β lactamase secreted by certain bacteria to confer resistance to β lactam antibiotics. Clavulanic acid is a suicide inhibitor, covalently bonding to a serine residue in the active site of the β lactamase. This restructures the clavulanic acid molecule, creating a much more reactive species that attacks another amino acid in the active site, permanently inactivating it, and thus inactivating the enzyme. This inhibition restores the antimicrobial activity of β lactam antibiotics against lactamase secreting resistant bacteria. Despite this, some bacterial strains that are resistant even to such combinations have emerged.