Клавулановая кислота: преодоление устойчивости бактерий к антибиотикам
Clavulanic acid
Ключевой компонент для борьбы с антибиотикорезистентностью! Клавулановая кислота усиливает действие пенициллинов, эффективна при синуситах и инфекциях мочевыводящих путей.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Молекула, используемая для преодоления устойчивости бактерий к антибиотикам.
Molecule used to overcome antibiotic resistance in bacteria
Клавулановая кислота – это β-лактамный препарат, действующий как ингибитор β-лактамазы, основанный на механизме действия. Сама по себе она не обладает антибиотической активностью, но в сочетании с антибиотиками группы пенициллинов позволяет преодолеть устойчивость бактерий, выделяющих β-лактамазу, которая в противном случае инактивирует большинство пенициллинов. В наиболее распространенных лекарственных формах клавуланат калия (клавулановая кислота в виде калиевой соли) комбинируется с:
амоксициллином (ко-амоксиклав, торговые названия: Augmentin, Clavulin, Tyclav, Clavaseptin (для ветеринарного применения), Clavamox (для ветеринарного применения), Synulox (для ветеринарного применения) и другие)
тикариллином (ко-тикаклав, торговое название Timentin).
Clavulanic acid is a β lactam drug that functions as a mechanism based β lactamase inhibitor. While not effective by itself as an antibiotic, when combined with penicillin group antibiotics, it can overcome antibiotic resistance in bacteria that secrete β lactamase, which otherwise inactivates most penicillins. In its most common preparations, potassium clavulanate (clavulanic acid as a salt of potassium) is combined with:
amoxicillin (co amoxiclav, trade names Augmentin, Clavulin, Tyclav, Clavaseptin (veterinary), Clavamox (veterinary), Synulox (veterinary), and others)
ticarcillin (co ticarclav, trade name Timentin)
Клавулановая кислота была запатентована в 1974 году.
Clavulanic acid was patented in 1974.
Медицинское применение
Амоксициллин-клавулановая кислота является препаратом первой линии для лечения многих типов инфекций, включая синуситы и инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит. Это частично обусловлено его эффективностью в отношении грамотрицательных бактерий, которые, как правило, сложнее поддаются контролю, чем грамположительные бактерии при использовании химиотерапевтических антибиотиков.
Amoxicillin–clavulanic acid is a first line treatment for many types of infections, including sinus infections, and urinary tract infections, including pyelonephritis. This is, in part, because of its efficacy against gram negative bacteria which tend to be more difficult to control than gram positive bacteria with chemotherapeutic antibiotics.
Побочные эффекты
Применение клавулановой кислоты в сочетании с пенициллинами связано с увеличением частоты возникновения холестатической желтухи и острого гепатита во время лечения или вскоре после его завершения. Желтуха, как правило, проходит самостоятельно и крайне редко приводит к летальному исходу. Комитет по безопасности лекарственных средств (CSM) Великобритании рекомендует резервировать такие препараты, как амоксициллин/клавулановая кислота, для лечения бактериальных инфекций, предположительно вызванных штаммами, устойчивыми к амоксициллину и продуцирующими β-лактамазу, и не превышать продолжительность лечения 14 дней. О случаях аллергических реакций сообщалось.
The use of clavulanic acid with penicillins has been associated with an increased incidence of cholestatic jaundice and acute hepatitis during therapy or shortly after. The associated jaundice is usually self limiting and very rarely fatal. The UK Committee on Safety of Medicines (CSM) recommends that treatments such as amoxicillin/clavulanic acid preparations be reserved for bacterial infections likely to be caused by amoxicillin resistant β lactamase producing strains, and that treatment should not normally exceed 14 days. Allergic reactions have been reported.
Биосинтез
Структура клавулановой кислоты, подобная β-лактаму, структурно аналогична пенициллину, но биосинтез этой молекулы происходит по иному биохимическому пути. Клаулановая кислота производится бактерией Streptomyces clavuligerus, используя в качестве исходных материалов глицеральдегид-3-фосфат и L-аргинин. Хотя все промежуточные соединения этого пути известны, точный механизм всех ферментативных реакций изучен не полностью. В процессе участвуют главным образом 3 фермента: клаваминатсинтаза, β-лактамосинтаза и N2 (2-карбоксиэтил)-L-аргинин (CEA) синтаза. β-лактамосинтаза – это белок массой 54,5 кДа, кодируемый orf3 кластера генов клавулановой кислоты, и проявляющий сходство с аспарагинсинтазами – ферментами класса B. Точный механизм работы этого фермента в синтезе β-лактама не доказан, но предполагается, что он осуществляется в координации с CEA-синтазой и АТФ. [[Файл:Механизм синтетазы бета-лактама.png|thumbnail|left|Предлагаемый механизм β-лактамосинтазы в биосинтезе клавулановой кислоты. [[Файл:Механизм синтеза CEA.png|thumbnail|center|Предлагаемый механизм CEA-синтазы в биосинтезе клавулановой кислоты. После нескольких попыток компания Beecham наконец подала заявку на патентную защиту препарата в США в 1981 году, и патенты США 4,525,352, 4,529,720 и 4,560,552 были выданы в 1985 году. Клаулановая кислота обладает пренебрежимо малой собственной антимикробной активностью, несмотря на наличие β-лактамного кольца, характерного для β-лактамных антибиотиков. Однако сходство химической структуры позволяет молекуле взаимодействовать с ферментом β-лактамазой, секретируемым некоторыми бактериями для придания устойчивости к β-лактамным антибиотикам. Клаулановая кислота является ингибитором-самоубийцей, ковалентно связываясь с сериновым остатком в активном центре β-лактамазы. Это изменяет структуру молекулы клавулановой кислоты, создавая гораздо более реактивный вид, который атакует другую аминокислоту в активном центре, необратимо инактивируя его и, следовательно, инактивируя фермент. Это ингибирование восстанавливает антимикробную активность β-лактамных антибиотиков в отношении бактерий, выделяющих лактамазу. Тем не менее, появились некоторые штаммы бактерий, устойчивые даже к таким комбинациям.
The β lactam like structure of clavulanic acid looks structurally similar to penicillin, but the biosynthesis of this molecule involves a different biochemical pathway. Clavulanic acid is produced by the bacterium Streptomyces clavuligerus, using glyceraldehyde 3 phosphate and L arginine as starting materials. Although each of the intermediates of the pathway are known, the exact mechanism for all of the enzymatic reactions are not fully understood. The process mainly involves 3 enzymes: clavaminate synthase, β lactam synthetase, and N2 (2 carboxyethyl) L arginine (CEA) synthase. β lactam synthetase is a 54.5 kDa protein that is encoded by orf3 of the clavulanic acid gene cluster, and shows similarity to asparagine synthase – Class B enzymes. The exact mechanism on how this enzyme works to synthesize the β lactam is not proven, but is believed to occur in coordination with a CEA synthase and ATP. [[File:Beta lactam synthetase mechanism. png|thumbnail|left|Proposed mechanism of beta lactam synthetase in the biosynthesis of clavulanic acid. [[File:CEA synthase mechanism. png|thumbnail|center|Proposed mechanism of CEA synthetase in the biosynthesis of clavulanic acid. After several attempts, Beecham finally filed for US patent protection for the drug in 1981, and U. S. Patents 4,525,352, 4,529,720, and 4,560,552 were granted in 1985. Clavulanic acid has negligible intrinsic antimicrobial activity, despite sharing the β lactam ring that is characteristic of β lactam antibiotics. However, the similarity in chemical structure allows the molecule to interact with the enzyme β lactamase secreted by certain bacteria to confer resistance to β lactam antibiotics. Clavulanic acid is a suicide inhibitor, covalently bonding to a serine residue in the active site of the β lactamase. This restructures the clavulanic acid molecule, creating a much more reactive species that attacks another amino acid in the active site, permanently inactivating it, and thus inactivating the enzyme. This inhibition restores the antimicrobial activity of β lactam antibiotics against lactamase secreting resistant bacteria. Despite this, some bacterial strains that are resistant even to such combinations have emerged.