Кіріспе
Микробқа қарсы пептидтер тобы
Дефензиндер – тірі организмдерде, соның ішінде омыртқалы және омыртқасыз жануарлар, өсімдіктер және саңырауқұлақтарда кездесетін, цистеинге бай, шағын катиондық ақуыздар. Олар – организмнің қорғаныс пептидтері, олардың кейбіреулері тікелей микробқа қарсы белсенділік, иммундық сигнал беру белсенділігін немесе оның екеуін де көрсетеді. Олар бактерияларға, саңырауқұлақтарға және көптеген қаптамалы және қаптамасыз вирустарға қарсы әртүрлі әсер етеді. Әдетте олардың ұзындығы 18-45 аминқышқылынан тұрады және үш немесе төрт жоғары сақталған дисульфидтік байланысқа ие. Жануарларда олар туа біткен иммундық жүйенің жасушалары және эпителий жасушаларымен өндіріледі, ал өсімдіктер мен саңырауқұлақтарда оларды көптеген тіндер өндіреді. Әдетте организм көптеген әртүрлі дефензиндерді өндіреді, олардың кейбіреулері жасушалардың ішінде сақталады (мысалы, фагоцитозға түскен бактерияларды өлтіру үшін нейтрофильді гранулоциттерде), ал қалғандары жасушадан тыс ортаға шығарылады. Микробтарды тікелей өлтіретіндердің әсер ету механизмі микробтық жасуша мембранасын бұзудан бастап метаболизмді бұзуға дейін өзгереді.
Түрлері
Дефензин атауы 1980-ші жылдардың ортасында пайда болды, бірақ бұл ақуыздар басқалармен қатар «катиондық микробқа қарсы белоктар», «нейтрофилді пептидтер», «гамма тиониндер» деп те аталып келді. «Дефензиндер» деп аталатын ақуыздардың бәрі де эволюциялық жағынан бір-бірімен байланысты емес. Олар екі кең суперотбасыға бөлінеді, әрқайсысында бірнеше отбасы бар. Бір суперотбасы – транс-дефензиндер, оған адамдар мен басқа омыртқалылар, сондай-ақ кейбір омыртқасыздарда кездесетін дефензиндер кіреді. Екінші суперотбасы – цис-дефензиндер, оған омыртқасыздарда, өсімдіктерде және саңырауқұлақтарда кездесетін дефензиндер кіреді. Суперотбасылар мен отбасылар негізгі үштік құрылыммен анықталады, және әр отбасы әдетте дисульфидтік байланыстардың сақталған схемасын қамтиды. Барлық дефензиндер кішкентай, тығыз бүктелген құрылымдарды құрайды, әдетте жоғары оң зарядқа ие, және көптеген дисульфидтік байланыстардың арқасында өте тұрақты болады. Барлық отбасыларда дефензин өндірісіне жауапты гендер жоғары полиморфты.
Сырлас дефензин тәрізді ақуыздар
Хост қорғанысына қатысатын дефензиндерден өзге, тағы бірнеше Дефензинге ұқсас пептидтер (DLPs) эволюция барысында басқа да қызметтерге ие болған.
Токсиндер
Дефсендердің жануарлардың уындарында қолданылатын токсин ақуыздары ретінде бірнеше эволюциялық тартылуы болған сияқты; олар микробқа қарсы туыстарынан мүлдем өзгеше механизм арқылы әрекет етеді, иондық арналарға тікелей байланыстан бастап жүйке сигналдарын бұзуға дейін. Мысалға, жылан уындағы кротамин токсині, көптеген сарышаян токсиндері, кейбір теңіз жұлдыздарының токсиндері.
Сигнал беру
Омыртқалы жануарларда кейбір α және β-дефензиндер туа пайда болған иммунитет және бейімделу иммунитеті жүйелері арасындағы сигнал алмасуға қатысады. Өсімдіктерде, DLP-нің ерекше тобы өздігінен тозаңдану болғанда оны анықтау және туыстық шағылысуды болдырмау үшін өздігінен үйлесімсіздікті қоздыруға қатысатын сигнал беруге қатысады.
Энзим ингибиторлары
Кейбір микробқа қарсы дефензиндер ферменттерді тежеу қабілетіне ие, ал кейбір DLP-лер негізінен фермент тежегіштері ретінде жұмыс істейді, жануарларды жеуден алғызып (олардың жеуін тоқтатады).
Функция
Ересекті емес қаптамалы жануарларда, туылған кезде иммундық жүйелері жетілмегендіктен, дефензиндер патогендерге қарсы қорғаныста маңызды рөл атқарады. Олар ана сүтінде де, сондай-ақ осы жас қаптамалы жануардың өзінде де өндіріледі. Адамның ана сүтінде дефензиндер жаңа туған нәрестелердің иммунитетінде орталық рөл атқарады. Адам геномында тета-дефензин гендері бар, бірақ оларда ерте тоқтау кодоны бар, бұл олардың экспрессиясына кедергі келтіреді. Псевдогенді «жөндеу» арқылы жасалған жасанды адам тета-дефензині, ретроциклин, ВИЧ және басқа вирустарға, соның ішінде герпес симплекс вирусына және А тұмауына қарсы тиімді екені көрсетілді. Олар негізінен осы вирустардың мақсатты жасушаларға енуіне кедергі жасайды. Альфа-дефензиндердің көкжардың (Bacillus anthracis) өндіретін экзотоксиніне әсері де қызығушылық тудырады. Чун Ким және авторлар тобы, MAPKK-ны нысанаға алу үшін металлопротеазаның летальді факторы (LF) ақуызын өндіретін көкжардың адам нейтрофильдік белгісі 1 (HNP 1) бейім екенін көрсетті. Бұл топ HNP 1-нің LF-нің қайтымды, бәсекелестікке жатпайтын тежегіші ретінде әрекет ететінін көрсетті. Олар көбінесе шырышты қабықтардың денсаулығына үлес қосады деп есептеледі, бірақ бұл пептидтерді адам ана сүтіндегі биоактивті қосылыстармен жоғары реттелетін биологиялық факторлар деп қарастыруға болады. Осы тұрғыдан алғанда, сүттен алынған трефольдің hBD2 және hBD4 сияқты микробқа қарсы пептидтерді ішекте өндіруі жаңа туған нәрестелердің отарлануында маңызды рөл атқарады, осылайша жаңа туған нәрестелердің олармен қарым-қатынасқа түсетін патогендерге қарсы иммундық жауабын күшейтеді.
Патология
Альфа-дефензин пептидтері созылмалы қабыну жағдайларында артады. Альфа-дефензин бірнеше қатерлі ісіктерде, оның ішінде колоректальды қатерлі ісіктерде де артады. Терідегі дефензиндердің тепе-теңдігі бұзылуы акнеге себеп болуы мүмкін. Ішек дефензинінің төмендеуі Крон ауруына осалдықты тудыруы мүмкін. Бір шағын зерттеуде шизофрениямен ауыратын науқастардың Т-жасушаларының лизаттарында альфа-дефензин деңгейінің айтарлықтай жоғарылауы анықталды; сәйкес емес егіздер жұбында, ауырмаған егіздерде де жоғарылау байқалды, бірақ ол ауырған туындарына қарағанда төмен болды. Авторлар альфа-дефензин деңгейі шизофрения қаупін бағалау үшін пайдалы маркер болуы мүмкін екенін ұсынды. Дефензиндер адам терісінде псориаз сияқты қабыну жағдайларында, сондай-ақ жараның жазылу кезінде табылады.
Дефензиндер
Қазіргі уақытта антибиотиктерге төзімділіктің кең таралғандығы жаңа микробқа қарсы препараттарды іздеуді және жасауды қажет етеді. Осы тұрғыдан алғанда, дефензиндер (сондай-ақ, жалпы антимикробтық пептидтер) зор қызығушылық тудырады. Дефензиндердің кең спектрлі патогендерге қарсы айқын антибактериялық активтілігі бар екені көрсетілді. Бұдан өзге, дефензиндер дәстүрлі антибиотиктердің тиімділігін күшейтуге мүмкіндік береді. Брилацидин сияқты ұқсас молекулалар антибиотиктер, ауыз қуысының шырышты қабынуына қарсы препараттар және, әсіресе, кандидозға қарсы саңырауқұлаққа қарсы препараттар ретінде әзірленуде.