Жан Пьер Шанжё: Француз нейробиологының өмірбаяны мен ғылыми еңбектері

Кіріспе

Француз нейробиологы (1936 жылы туған)

Жан Пьер Ченжо (туған 6 сәуірде 1936 жылы) – француз нейробиологы, биологияның бірнеше саласындағы зерттеулерімен танымал, ақуыздың құрылымы мен қызметінен (әсіресе аллостериялық ақуыздарға назар аудара отырып) бастап, жүйке жүйесінің ерте дамуына дейін және когнитивтік функцияларға дейін. Биологиялық ғылымдарда MWC моделімен танымал болғанымен, никотиндік ацетилхолин рецепторларын анықтау және тазалау, сондай-ақ синаптық таңдау арқылы эпигенез теориясы да маңызды ғылыми жетістіктер болып табылады. Ченжо ғылыми емес қауымға ақыл мен физикалық ми арасындағы байланыс туралы ойларымен белгілі. "Ақыл, зат және математика туралы әңгімелер" атты кітабында Ченжо жүйке жүйесінің реактивті емес, проективті түрде жұмыс істейтінін және қоршаған ортамен өзара әрекеттесудің нұсқаулық емес, бұрыннан бар ішкі бейнелердің әртүрлілігінен таңдау жасауға әкелетінін қатысты пікірін қатты қолдайды.

Өмірбаян

Ченжу Францияның Домонт қаласында Марсель Ченжу мен Жанна Бенуа отбасында дүниеге келген. 1955 жылы École Normale Supérieure-ге түсіп, 1957 жылы бакалавр (лицензия) және 1958 жылы магистр (Diplome d'Études Supérieure) дәрежелерін алды. Сол жылы ол табиғат ғылымдарынан агрегация сынағын тапсырды. Ол өз ғылыми жолын ENS оқу жылдарында Банюльс-сюр-Мердегі жазғы тәжірибеде бастады, онда паразиттік копеподтың жаңа туысын анықтады. Ол Жак Монод пен Франсуа Якобтың жетекшілігімен Пастер институтында докторлық диссертациясын қорғап, 1964 жылы доктор ғылымын алды. Содан кейін Ченжу Францияны Калифорния университетіне (Беркли, 1965–1966) және Нью-Йорктегі Колумбия университетінің медицина және хирургия колледжіне (1967) докторантурадан кейінгі тағылымдамаға кетті. Ол Жак Монодтың молекулалық биология кафедрасының атташесі ретінде Францияға оралды. 1972 жылы Пастер институтының молекулалық нейробиология бөлімінің директоры болды, ал 1975 жылы профессорлық қызметке тағайындалды. 1975 жылы Ченжу Франция колледжінің профессоры және Жасушалық байланыс кафедрасының меңгерушісі болып сайланды, ол 2006 жылға дейін осы лауазымда қызмет етті. Ченжу 600-дан астам ғылыми мақала мен бірнеше кітаптың авторы, олар техникалық мазмұнды немесе жалпы оқырманға арналған.

Ғылыми жетістіктер

Өзінің ғылыми мансабының барлық кезеңінде Ченжу молекулалық, жасушалық және ми деңгейіндегі бірқатар ғылыми сұрақтарға берілді. Егер осылардың барлығын біріктіретін ортақ тақырыпты іздеу қажет болса, онда ол – таңдаудың тіршілік процестерінің негізі екендігіне деген сенім, нұсқау емес. Зерттеудің бастапқыда жеке-жеке бағыттар ретінде жүрген барлық бағыттары соңғы онжылдықтарда никотин рецепторларының танымдық функциялардағы рөлінің негізі ретінде аллостерикалық механизмдерді зерттеу арқылы байланыстырылды.

Аллостерия

Жаку Монод пен Франсуа Якобтың зертханасында докторлық диссертациясын қорғаған кезінде Ченжу ферменттердің аллостериялық реттелуін, яғни олардың белсенділігін субстраттарынан өзгеше заттар арқылы модуляциялауды зерттеді. Бұл жұмыс аллостериялық ақуыздар үшін келісімді ауысулар моделінің жасалуына әкелді. Бұл теорияның негізгі идеялары: 1) ақуыздар реттеушілердің болмағанда жылулық тепе-теңдікте әртүрлі конформацияларда болуы мүмкін. Аллостериялық реттеушілер конформациялар арасындағы тепе-теңдікті өзгертеді, олар ең жоғары туыстық көрсететін конформацияларды тұрақтандырады, және 2) симметриялық мультимерлі ақуыздың барлық кішібірліктері бірдей конформацияда болады, ал ауысу келісімді түрде жүзеге асады. Нәтижесінде пайда болған модель биофизикалық параметрлердің біртіндеп өзгеруінсіз байқалатын кооперативтілікті түсіндіреді. Бұл тұжырымдамалық негіз әлі күнге дейін гемоглобин сияқты кооперативті ақуыздардың жұмысын түсіндіруге қолданылатын басты модель болып табылады. Докторлық диссертациясында Ченжу мембрана арқылы сигналдарды тану және беру, әсіресе синапстар арқылы, ферменттердің аллостериялық реттелуі сияқты механизмдерді пайдалана алатынын болжады. Содан кейін, қырық жылдан астам зерттеулер жүргізілді, олар негізінен никотиндік ацетилхолин рецепторларына бағытталды (төменде қараңыз). 1967 жылы Ченжу MWC моделін рецепторлардың екі өлшемді торына кеңейтті (бұл идеяны үш он жылдан кейін Деннис Брей де дамытты). Содан кейін ол бұл идеяны электрлік мүшелердің постсинаптикалық мембранасына (жолақты бұлшық еттің аналогы) қолданды. Оның тобы никотиндік рецептордың бірнеше өзара айналатын күйлерінің бар екенін көрсетті: тыныш күйдегі, ашық және сезімталдығы төмендеген күйлер, олар лигандтарға, мысалы, эндогендік агонист ацетилхолинге әртүрлі туыстық көрсетеді. Күйлер арасындағы ауысулар әртүрлі кинетикаға сәйкес келеді, ал бұл кинетика және туыстықтың айырмашылықтары постсинаптикалық потенциалдың пішінін түсіндіруге жеткілікті болды. Жолақты бұлшықеттен (немесе электрлік мүшеден) никотиндік рецептордың толық механикалық моделі кейінірек жасалды, Ченжу Стюарт Эдельштейнмен бірлесіп жұмыс істеген кезде, ол аллостерия саласындағы маман және ондаған жылдар бойы гемоглобинмен айналысты. Агонисттердің каналдың ашылуын аллостериялық түрде модуляциялаудан басқа, лигандқа байланысқан иондық каналдардың белсенділігін реттеудің көптеген басқа механизмдері де ашылды. Модуляторлар әртүрлі аллостериялық орындарға байланысады, агонист байланысқан орындарға, кішібірліктер арасындағы басқа байланысқан орындарға, белоктың цитоплазмалық бөлігіне немесе трансмембраналық доменге. Иондық каналдар үшін аллостериялық фармакология тұжырымдамасы жылдар бойы дамыды. GABAA рецепторларының белгілі оң аллостериялық модуляторларына (мысалы, бензодиазепиндер және барбитураттар) қоса, антипаразиттік препараттар, мысалы, ивермектин және Альцгеймер ауруына қарсы қолданылатын глутамат рецепторларының модуляторлары, мысалы, анирацетам да бар.

During his PhD studies in the laboratory of Jacques Monod and François Jacob, Changeux studied the allosteric regulations of enzymes, that is the modulation of their activity by compounds different from their substrates. This work led to the development of the model of concerted transitions for allosteric proteins. The main ideas behind this theory are: 1) proteins can exist under various conformations in thermal equilibrium in the absence of regulators. The allosteric regulators merely shift the equilibrium between the conformations, stabilizing the ones for which they display the highest affinity, and 2) all the subunits of a symmetrical multimeric protein exist in the same conformation, the transition taking place in a concerted fashion. The resulting model explains the observed cooperativity without a progressive change of biophysical parameters. This conceptual framework is still the principal model used to explain the function of cooperative proteins such as hemoglobin. In his PhD thesis, Changeux suggested that the recognition and transmission of signals by membrane, and in particular by synapses, could use the same mechanisms as the allosteric regulation of enzymes. More than forty years of research would follow, mainly focussed on nicotinic acetylcholine receptors (see below). In 1967, Changeux extended the MWC model to bi dimensional lattice of receptors (an idea that would also be developed three decades afterward by Dennis Bray). He then applied this idea to the post synaptic membrane of electric organs (analog to striated muscle). His team demonstrated the existence of several interconvertible states for the nicotinic receptor, resting, open and desensitized, displaying different affinities for the ligands, such as the endogenous agonist acetylcholine. The transitions between the states followed different kinetics, and those kinetics plus the differential affinities sufficed to explain the shape of the post synaptic potential. A full mechanistic model of the nicotinic receptor from striated muscle (or electric organ) was to be provided much later, when Changeux collaborated with Stuart Edelstein, another specialist of allostery, who worked decades on hemoglobin. In addition to the allosteric modulation of the channel gating by the agonists, many other regulations of the ligand gated ion channels activity have since been discovered. The modulators bind to a variety of allosteric sites, whether on the agonist binding sites, other binding sites at the subunit interfaces, on the cytoplasmic part of the protein or in the transmembrane domain. The concept of an allosteric pharmacology for ion channels was developed over the years. In addition to the well known GABAA receptor positive allosteric modulators (such as benzodiazepines and barbiturate drugs), one can find antiparasitic drug such as ivermectin and glutamate receptor modulators used against Alzheimer's disease such as aniracetam.

Никотин рецепторларының құрылымы

[[Сурет:AChBoundAlpha7.jpg|thumb|right|Нейротрансмиттер ацетилхолин никотиндік ацетилхолин рецепторына байланысқан күйде. Бұл оның тайваньдық зерттеушілер Ли Си Йи және Чанг Си Си тазартқан жылан уытының қасиеттері арқасында анықталғанын көрсетіп тұр. Кейін Рикардо Миледи де рецепторды оқшаулау туралы хабарлады. Топ жасаған тазарту әдістерінің жетілдірілуі рецептордың пентамерлі ақуыз екенін көрсететін болды, бұл тұжырымды Артур Карлиннің командасы тез растады. Ченжо тобы Шосаку Нума мен Стивен Хайнеманн тобымен бірдей рецептордың кішібірліктерінің бастапқы құрылымын анықтаған алғашқылардың бірі болды. 1980 және 1990 жылдары молекулалық биология әдістері рецептордың үшінші және төртінші құрылымдарын анықтау үшін қолданылды. Иондық тесіктің орны анықталды, ол екінші трансмембраналық сегменттен тұрады, бұл Шосаку Нума мен Фердинанд Хучо топтары кейінірек көрсеткендей. Иондық таңдаулылықтың молекулалық негізі де трансмембраналық доменде анықталды. Ацетилхолин және никотин байланысатын орынның құрылымы жақын орналасқан кішібірліктер арасындағы интерфейсте орналасқан. Ченжоның никотиндік рецептордың құрылымын табуға жасаған тырабы молекулалық динамикалық модельдеуге сәйкес, каналдың ашылуының симметриялық, үйлесімді механизмін қолдайтын, ашық және тынышқан күйдегі бактериялық аналогының атомдық дәлдіктегі құрылымын жариялаумен аяқталды.

Нейрондық белсенділік арқылы синапстарды тұрақтандыру

1973 жылы Филипп Курреж және Антуан Данчинмен бірге Ченже жүйке жүйесінің даму барысында желінің активтілігі қатысты синапстардың тұрақтануына немесе регрессиясына қалай әкелуі мүмкін екенін сипаттайтын модель ұсынды және оны нейромышектік қосылыс мысалында түсіндірді. Бұл модель Джеральд Эдельман одан әрі дамытқан "нейродарвинизм" теориясының алға күшін жоғалтпаған негізі болып табылады. Кейін Ченже осы идеяны кеңейтіп, оны толықтырып көрсетті. 1970 жылдары ол бұл құбылысты мутант жануарларды зерттеу немесе тәжірибелік денервация арқылы анықтауға тырысты.

Никотин рецепторларының қызметі

1990 жылға дейін Ченю тобы электр балықтары мен торпеданың электрлік органдарында кездесетін никотиндік рецептордың құрылымын зерттесе, осы рецепторлардың физиологиялық рөлін зерттеу көбінесе екі модельдік жүйеге бағытталды: нейромышектік қосылыстың никотиндік рецепторлары, моторлық нейронды қаңқа бұлшық етімен байланыстыратын синапс, және мидың никотиндік рецепторлары, әсіресе никотинге тәуелділікпен байланысты. 1980 жылдардың ортасынан бастап топ бұлшықет жасушасының даму кезіндегі бөлінуін, синаптогенез моделі ретінде және эпигенез жөніндегі теориялық жұмыстармен байланысты зерттеді. Топтың назары даму кезінде рецептордың өзгеруімен бірге постсинаптикалық аймақта никотиндік рецепторлардың жиналуына ауды. Олар синаптық белсенділікке жауап беруге қатысты әртүрлі сигналдық жолдарды анықтады, жиналу синаптық аймақтан тыс ген транскрипциясының тежелуінен, кальцийді қабылдау арқылы және PKC-ны белсендіретін электрлік белсенділіктен, сондай-ақ кальцитонин геніне байланысты пептид (CGRP) арқылы PKA-ны және ARIA (герегулин) тирозинкиназа каскадтарын белсендіретін ген транскрипциясын ынталандырудан туындайтынын көрсетті. 1990 жылдары Ченюдің қызығушылығы нейромышектік қосылыстан мидағы никотиндік рецепторларға қарай ауысты. Топтың маңызды жетістіктерінің бірі – нейрондық никотиндік рецепторлардың кальцийге жоғары өткізгіштігін анықтау, бұл никотиндік рецепторлардың мидағы көптеген нейротрансмиттерлердің босатылуына оң әсерін түсіндіреді. Топ никотиндік рецептордың әртүрлі «аллостерикалық модуляторлармен» реттелетінін де анықтады: 1. кальций иондары (Бұл Джон Дани тобы да тәуелсіз түрде тапқан), олардың байланыс орындары кейінірек анықталды және субъединицалар арасындағы интерфейстегі жасушадан тыс доменде орналасқан (Le Novère et al. 2002); 2. ивермектин; 3. десенсибилизацияны реттейтін цитоплазмалық доменнің фосфорилденуі. 1990 жылдардың ортасына қарай Ченю өзінің қызығушылығын негізінен базальдық ганглиядағы никотиндік рецепторлардың функциясына, әсіресе мезенцефальдық дофаминергиялық жүйеге аударды. Никотиндік рецептор гендері жойылған егешқұйрықтарды пайдаланып, топ дофаминергиялық жасушалардағы рецептор субъединицаларын сипаттады және никотинге тәуелділікке жауапты рецепторларды анықтады, олар α4, α6 және β2 субъединицаларынан тұрады.

While until the 1990s, Changeux's group studied the structure of the nicotinic receptor present in electric organs of electric eel and torpedo, the investigations of the physiological role of those receptors were mostly focussed on two model systems: the nicotinic receptors of the neuromuscular junction, the synapse linking the motorneuron to the skeletal muscle, and the nicotinic receptors of the brain, notably in relation with nicotine addiction. From the mid 1980s, the group studied the compartimentalisation of the muscle cell upon development, as a model of synaptogenesis and in relation with the theoretical work on epigenesis. In particular, the group focussed on the accumulation of nicotinic receptors in the post synaptic region upon development, concomitant to a switch of receptor identity. They were able to decrypt the different signalling pathways involved in the response to synaptic activity, showing that the accumulation resulted from an inhibition of gene transcription outside the synaptic region due to electrical activity triggering an uptake of calcium and activation of PKC, and a stimulation of gene transcription at the synapse by the calcitonin gene related peptide (CGRP) activating PKA and the ARIA (heregulin) activating tyrosine kinase cascades. The 1990s saw the progressive shift of interest of Changeux from the neuromuscular junction to the nicotinic receptors expressed in the brain. Among the notable achievements of the group is the discovery that neuronal nicotinic receptors are highly permeable to calcium – which explains the positive effect of nicotinic receptors on the release of many neurotransmitters in the brain. The group also discovered that the nicotinic receptor is regulated by a variety of "allosteric modulators" such as: 1. calcium ions (This was also discovered independently by the group of John Dani), which binding sites were later identified and localized in the extracellular domain, at the interface between subunits (Le Novère et al. 2002); 2. ivermectin); 3. phosphorylation of the cytoplasmic domain which regulate desensitization. By the mid 1990s, Changeux concentrated most of his interest on the function of nicotinic receptors in the basal ganglia and in particular the mesencephalic dopaminergic system. Using mice deleted for nicotinic receptor genes, the group characterised the types of receptor subunits present in the dopaminergic cells and identified the receptors mainly responsible of the dependence to nicotine, formed by the subunits α4, α6 and β2.

Танымдық модельдеу

1990 жылдардың ортасынан бастап Ченжу когнитивтік функциялардың нейрондық негіздерін зерттеу мақсатында есептеу модельдеумен айналыса бастады. Бұл зерттеу көбінесе Станислав Деханемен бірлесіп жүргізілді, қазір ол INSERM CEA когнитивтік нейробейнелеу бөлімінің жетекшісі. Олар әсіресе құстарда ән тану қабілетінің қалыптасуын және сандық дағдылардың дамуын модельдеді. Соңғы кезде Дехане мен Ченжу мидың кең аумағындағы ұзын аксондары бар нейрондық желілерді жұмылдыруға негізделген санаға қол жеткізудің нейрондық моделін жасады, бұл жаһандық нейрондық жұмыс кеңістігі деп аталады. Бұл модель клиникалық тұрғыдан кома механизмін, жалпы анестезияның әсерін немесе есірткіге тәуелділікті түсіну үшін қолданылуы мүмкін.

Кәсіби және ғылыми емес қызмет

1985 жылы оның «Нейрондық адам: Ақыл-ойының биологиясы» атты кітабы жарық көргеннен кейін, Ченжуге кең жұртшылықта танымалдық келді. Содан бері ол Франция колледжінде берген дәрістерінен шабыдаланып, бірнеше кітаптың авторы немесе авторларының бірі болды: атап айтқанда, математик Ален Коннспен «Ақыл-ой және математика туралы әңгімелер» (1998), философ Пол Рикоурмен «Бізді не ойландырады?» (2002) және «Шындықтың физиологиясы» (2002) – бұл еңбектер нейробиология және философияның жиі қақтығысатын екі саласы арасындағы жемісті диалогты бастаған деп есептеледі. Ол сондай-ақ эстетикалық тәжірибе мен ми арасындағы байланыс туралы «Ақыл мен ләззат» (1994), «Шын, жақсы, сұлу: нейробиологиялық көзқарас» (2012) және соңғы жұмысы «Сиқырлы нейрондар» (2014) еңбектерінде зерттеді, онда ол музыка композиторлары Пьер Булез және Филипп Маноримен көркемдік тудыру мәселесін талқылайды. Ченжу 2005 жылы Нью-Йорктегі Рокфеллер университетінің «Ғылым туралы жазу үшін» Льюис Томас сыйлығына ие болды. Ченжу сонымен қатар өнер мен ғылымға арналған үш ірі көрменің кураторы болды: 1988 жылы Боссуэ мұражайында (Мео) «Николо дель Абатеден Никола Пуссенге: Классицизмдің бастаулары, 1550-1650», 1993-1994 жылдары Париждің Гранд-Палас ұлттық галереясында (Жерард Регньемен бірге) «Жан мен дене, өнер мен ғылым, 1793-1993» және 2005 жылы Нансидегі Пуарель галереясында «Нұр ынқылап ғасырында және бүгінде. Өнер мен ғылым: көру биологиясынан әлемді жаңа түсінуге дейін». 1989 жылдан бері Ченжу Францияның өнер мұрасын сақтау жөніндегі ведомствоаралық комиссияны басқарып келеді және 2007 жылдан бері Халықаралық мұражайлар кеңесінің ғылыми кеңесінің мүшесі. Соңында, өмірі бойы Ченжу нейроғылымдағы соңғы жетістіктердің қала және қоғам үшін этикалық салдары туралы алаңдады. 1992-1998 жылдары Францияда биоэтика жөніндегі Ұлттық консультативтік комитеттің төрағасы болды. Ол осы тақырыпта ғылыми конференция ұйымдастырды, нәтижесінде өзі редакциялаған «Этиканның табиғи негіздері» атты кітабы жарық көрді. Қазіргі уақытта ол Еуропалық адам миы бағдарламасының этика және қоғам бөлімінің тең төрағасы (2013 жылдан бері). Сонымен қатар ол коммерциялық емес биомедициналық зерттеу институты – Скриппс зерттеу институтының ғылыми басқарушылар кеңесінің мүшесі.

The publication of his book Neuronal Man: The Biology of The Mind in 1985 brought Changeux celebrity status to the wider public. Since then, he authored or co authored several other books inspired by his teaching at the College de France: notably, Conversations on Mind Matter and Mathematics with the mathematician Alain Connes (1998), What Makes Us Think with the philosopher Paul Ricoeur (2002) and the Physiology of truth (2002) that are acknowledged as having initiated an instructive dialogue between the two often hostile disciplines of neuroscience and philosophy. He has also been concerned by the relationships between aesthetic experience and the brain in Raison & Plaisir (1994), The true the good the beautiful: a neurobiological approach (2012) and recently Les neurones enchantés. (2014) where he debates the issue of artistic creation with the music composers Pierre Boulez and Philippe Manoury. Changeux received the Lewis Thomas Prize for Writing about Science, Rockefeller University, New York, 2005. Changeux has also been the curator of three major exhibitions on Art and Science: De Nicolo dell'Abate à Nicolas Poussin: aux sources du Classicisme 1550 1650 Musée Bossuet Meaux in 1988, L'Âme au Corps, Arts et Sciences, 1793 1993 (with Gérard Régnier) Galeries nationales du Grand Palais Paris in 1993 1994 and La lumière au siècle des Lumières et aujourd'hui. Art et science : de la biologie de la vision à une nouvelle conception du monde Galeries Poirel Nancy in 2005. Changeux has also chaired the inter ministry commission for the conservation of the French artistic heritage since 1989, and has been member of the scientific council of the International Agency of museums since 2007. Last, throughout his career, Changeux has been concerned by the ethical consequences for the city and for the society in general of the recent progress in the Neuroscience. Changeux has headed the National Advisory Committee on Bioethics in France from 1992 to 1998. He organised a scientific conference on the topic, that led to a book he edited, fondements naturel de l'ethique. He is presently the co chairman of the Ethics and Society division of the European Human Brain Program (since 2013). He is also on the Board of Scientific Governors of The Scripps Research Institute, an independent not for profit biomedical research institute.

Ғылыми емес марапаттар

Құрметті Легион орденінің Үлкен кресті, 2010; Ұлттық Еңбек орденінің Үлкен кресті, 1995; Өнер мен әдебиет орденінің Командоры, 1994.

Жан-Пьер Ченжоның кітаптары

Changeux, Жан Пьер. (2008) Шындық, сұлулық, жақсылық: Жаңа нейрондық тәсіл
Changeux, Жан Пьер; Стюарт Эдельштейн. (2004) Никотиндік ацетилхолин рецепторлары: Молекулалық биологиядан танымға дейін
Changeux, Жан Пьер. (2002) L'homme de verite (2004 Шындықтың физиологиясы)
Changeux, Жан Пьер; Пол Рикоур. (1998) Ce qui nous fait penser (2002 Бізді ойландыратын нәрсе. Нейробиолог пен философ этика, адам табиғаты және ми туралы тартыс)
Changeux, Жан Пьер. (1994) Ақыл мен ләззат
Changeux, Жан Пьер; Ален Конн. (1989) Ойға материал (1995 Ақыл, материя және математика туралы әңгімелер)
Changeux, Жан Пьер. (1983) Нейрондық адам (1985 Нейрондық адам: Ақыл-ойының биологиясы)