Жан Пьер Шанжё: Нейробиолог и исследования мозга

Введение

Французский нейробиолог (род. 1936)

Жан Пьер Ченжо (Jean Pierre Changeux; родился 6 апреля 1936 года) – французский нейробиолог, известный своими исследованиями в различных областях биологии, от структуры и функции белков (с особым вниманием к аллостерическим белкам) до раннего развития нервной системы и когнитивных функций. Хотя он наиболее известен в биологических науках благодаря модели MWC, идентификация и очистка никотинового ацетилхолинового рецептора, а также теория эпигенеза посредством отбора синапсов, также являются значительными научными достижениями. Ченжо известен широкой публике своими идеями о связи между сознанием и физическим мозгом. Как он излагает в своей книге «Разговоры о разуме, материи и математике», Ченжо решительно придерживается точки зрения, что нервная система функционирует проактивно, а не реактивно, и что взаимодействие с окружающей средой, вместо того чтобы быть направляющим, приводит к отбору из множества заранее существующих внутренних представлений.

Биография

Ченжу родился в Домонте, Франция, в семье Марселя Ченжу и Жанны Бенуа. В 1955 году он поступил в Высшую нормальную школу (École Normale Supérieure), где в 1957 году получил степень лиценциата, а в 1958 году – степень магистра (Diplôme d'Études Supérieures). В том же году он получил агрегацию по естественным наукам. Свою научную карьеру он начал во время обучения в Высшей нормальной школе, проходя летние стажировки в Банюль-сюр-Мер, где идентифицировал новый род паразитических веслоногих раков (Copepod). Он продолжил обучение в аспирантуре в Институте Пастера под руководством Жака Моно и Франсуа Жакоба и получил докторскую степень в 1964 году. Затем Ченжу покинул Францию для прохождения постдокторантуры сначала в Калифорнийском университете в Беркли (1965–1966), а затем в Медицинском колледже и хирургической академии Колумбийского университета в Нью-Йорке (1967). Он вернулся во Францию в качестве атташе кафедры молекулярной биологии, возглавляемой Жаком Моно. В 1972 году он стал директором подразделения молекулярной нейробиологии в Институте Пастера, где в 1975 году получил профессорскую должность. В 1975 году Ченжу был избран профессором в Коллеж де Франс на кафедру клеточной коммуникации, которую он занимал до 2006 года. Ченжу является автором более 600 научных статей и нескольких книг, как специализированных, так и предназначенных для широкой аудитории.

Научные достижения

Всю свою научную карьеру Ченжу неизменно придерживался нескольких ключевых научных вопросов на молекулярном, клеточном и мозговом уровнях. Если же попытаться выделить общую тему, объединяющую все эти исследования, то это убеждение в том, что основой жизненных процессов является отбор, а не инструкция. Начавшись как отдельные направления, все эти исследовательские линии в последние десятилетия объединились в изучении аллостерических механизмов как основы для роли никотиновых рецепторов в когнитивных функциях.

Аллостерия

Во время аспирантуры в лаборатории Жака Моно и Франсуа Якоба Ченжу изучал аллостерическую регуляцию ферментов, то есть модуляцию их активности соединениями, отличными от их субстратов. Эта работа привела к разработке модели согласованных переходов для аллостерических белков. Основные идеи этой теории: 1) белки могут существовать в различных конформациях в термическом равновесии в отсутствие регуляторов. Аллостерические регуляторы лишь смещают равновесие между конформациями, стабилизируя те, к которым они проявляют наибольшее сродство, и 2) все субъединицы симметричного мультимерического белка находятся в одной и той же конформации, переход происходит согласованно. Полученная модель объясняет наблюдаемую кооперативность без постепенного изменения биофизических параметров. Эта концептуальная основа по-прежнему является основной моделью, используемой для объяснения функции кооперативных белков, таких как гемоглобин. В своей докторской диссертации Ченжу предположил, что распознавание и передача сигналов мембраной, и в частности синапсами, могут использовать те же механизмы, что и аллостерическая регуляция ферментов. За этим последовало более сорока лет исследований, в основном посвященных никотиновым ацетилхолиновым рецепторам (см. ниже). В 1967 году Ченжу расширил модель MWC до двумерной решетки рецепторов (идея, которая также была развита три десятилетия спустя Деннисом Брэем). Затем он применил эту идею к постсинаптической мембране электрических органов (аналогичной полосатой мышце). Его команда продемонстрировала существование нескольких взаимопревращаемых состояний для никотинового рецептора: покоя, открытого и десенсибилизированного, демонстрирующих различную аффинность к лигандам, таким как эндогенный агонист ацетилхолин. Переходы между состояниями происходили с разной кинетикой, и эта кинетика в сочетании с дифференциальной аффинностью оказалась достаточной для объяснения формы постсинаптического потенциала. Полная механистическая модель никотинового рецептора из полосатой мышцы (или электрического органа) была создана гораздо позже, когда Ченжу сотрудничал со Стюартом Эдельштейном, другим специалистом по аллостерии, который десятилетиями изучал гемоглобин. Помимо аллостерической модуляции открытия каналов агонистами, с тех пор было обнаружено множество других регуляций активности ионных каналов, активируемых лигандами. Модуляторы связываются с различными аллостерическими участками, будь то на участках связывания агониста, других участках связывания на границах субъединиц, на цитоплазматической части белка или в трансмембранном домене. Концепция аллостерической фармакологии ионных каналов развивалась с течением времени. Помимо хорошо известных положительных аллостерических модуляторов рецепторов ГАМК (таких как бензодиазепины и барбитураты), существуют также антипаразитарные препараты, такие как ивермектин, и модуляторы рецепторов глутамата, используемые для лечения болезни Альцгеймера, такие как анирацетам.

During his PhD studies in the laboratory of Jacques Monod and François Jacob, Changeux studied the allosteric regulations of enzymes, that is the modulation of their activity by compounds different from their substrates. This work led to the development of the model of concerted transitions for allosteric proteins. The main ideas behind this theory are: 1) proteins can exist under various conformations in thermal equilibrium in the absence of regulators. The allosteric regulators merely shift the equilibrium between the conformations, stabilizing the ones for which they display the highest affinity, and 2) all the subunits of a symmetrical multimeric protein exist in the same conformation, the transition taking place in a concerted fashion. The resulting model explains the observed cooperativity without a progressive change of biophysical parameters. This conceptual framework is still the principal model used to explain the function of cooperative proteins such as hemoglobin. In his PhD thesis, Changeux suggested that the recognition and transmission of signals by membrane, and in particular by synapses, could use the same mechanisms as the allosteric regulation of enzymes. More than forty years of research would follow, mainly focussed on nicotinic acetylcholine receptors (see below). In 1967, Changeux extended the MWC model to bi dimensional lattice of receptors (an idea that would also be developed three decades afterward by Dennis Bray). He then applied this idea to the post synaptic membrane of electric organs (analog to striated muscle). His team demonstrated the existence of several interconvertible states for the nicotinic receptor, resting, open and desensitized, displaying different affinities for the ligands, such as the endogenous agonist acetylcholine. The transitions between the states followed different kinetics, and those kinetics plus the differential affinities sufficed to explain the shape of the post synaptic potential. A full mechanistic model of the nicotinic receptor from striated muscle (or electric organ) was to be provided much later, when Changeux collaborated with Stuart Edelstein, another specialist of allostery, who worked decades on hemoglobin. In addition to the allosteric modulation of the channel gating by the agonists, many other regulations of the ligand gated ion channels activity have since been discovered. The modulators bind to a variety of allosteric sites, whether on the agonist binding sites, other binding sites at the subunit interfaces, on the cytoplasmic part of the protein or in the transmembrane domain. The concept of an allosteric pharmacology for ion channels was developed over the years. In addition to the well known GABAA receptor positive allosteric modulators (such as benzodiazepines and barbiturate drugs), one can find antiparasitic drug such as ivermectin and glutamate receptor modulators used against Alzheimer's disease such as aniracetam.

Структура никотиновых рецепторов

[[Изображение:AChBoundAlpha7.jpg|thumb|right|Нейромедиатор ацетилхолин, связанный с никотиновым ацетилхолиновым рецептором. Благодаря этому он смог идентифицировать свойства змеиного токсина, который был очищен тайваньскими исследователями Си Йи Ли и Си Си Чан. О изоляции рецептора позже сообщил Рикардо Миледи. Усовершенствования методов очистки, разработанные в этой группе, позволили предположить, что рецептор является пентамерным белком, что было быстро подтверждено командой Артура Карлина. Группа Шанжё была одной из первых, кто выяснил первичную структуру субъединиц рецептора, параллельно с группой Шосаку Нума и Стивена Хайнеманна. На протяжении 1980-х и 1990-х годов методы молекулярной биологии использовались для расшифровки третичной и четвертичной структур рецептора. Было определено местоположение ионного канала, состоящего из второго трансмембранного сегмента, что также позже показали группы Шосаку Нума и Фердинанда Хучо. Молекулярные основы ионной селективности также были идентифицированы в трансмембранной области. Структура сайта связывания ацетилхолина и никотина была локализована на границе между соседними субъединицами. Стремление Шанжё к определению структуры никотинового рецептора завершилось публикацией структуры бактериального гомолога в открытой и покоящейся конформациях с атомным разрешением, что подтвердило концепцию симметричного согласованного открытия для управления каналом, в соответствии с результатами моделирования молекулярной динамики.

Стабилизация синапсов с помощью нейронной активности

В 1973 году вместе с Филиппом Куррежем и Антуаном Даншеном Ченжу предложил модель, описывающую, как в процессе развития нервной системы активность нейронной сети может приводить к стабилизации или регрессу участвующих синапсов, и проиллюстрировал это на примере нейромышечного соединения. Эта модель фактически является предшественницей теории "нейродарвинизма", впоследствии развитой Джеральдом Эдельманом. Ченжу позднее расширил и дополнительно проиллюстрировал эту идею. В 1970-х годах он пытался экспериментально задокументировать это явление, изучая мутантных животных или проводя экспериментальную денервацию.

Функция никотиновых рецепторов

В то время как до 1990-х годов группа Ченжу изучала структуру никотинового рецептора, присутствующего в электрических органах электрического угрея и торпеды, исследования физиологической роли этих рецепторов были в основном сосредоточены на двух модельных системах: никотиновые рецепторы нейромышечного синапса, связывающего моторный нейрон со скелетной мышцей, и никотиновые рецепторы мозга, особенно в связи с никотиновой зависимостью. С середины 1980-х годов группа изучала компартментализацию мышечной клетки в процессе развития, как модель синаптогенеза и в связи с теоретическими работами по эпигенезу. В частности, группа сосредоточилась на накоплении никотиновых рецепторов в постсинаптической области в процессе развития, одновременно с изменением идентичности рецептора. Они смогли расшифровать различные сигнальные пути, участвующие в ответе на синаптическую активность, показав, что накопление является результатом ингибирования транскрипции генов вне синаптической области из-за электрической активности, вызывающей захват кальция и активацию PKC, и стимуляции транскрипции генов в синапсе пептидом, связанным с геном кальцитонина (CGRP), активирующим PKA, и каскадами тирозинкиназы, активируемыми ARIA (герегулином). В 1990-х годах наблюдался постепенный сдвиг интереса Ченжу от нейромышечного синапса к никотиновым рецепторам, экспрессируемым в мозге. Среди заметных достижений группы – открытие того, что нейронные никотиновые рецепторы обладают высокой проницаемостью для кальция, что объясняет положительное влияние никотиновых рецепторов на высвобождение многих нейротрансмиттеров в мозге. Группа также обнаружила, что никотиновый рецептор регулируется различными «аллостерическими модуляторами», такими как: 1. ионы кальция (это также было независимо обнаружено группой Джона Дэни), сайты связывания которых впоследствии были идентифицированы и локализованы во внеклеточном домене, на границе между субъединицами (Le Novère et al. 2002); 2. ивермектин; 3. фосфорилирование цитоплазматического домена, регулирующее десенсибилизацию. К середине 1990-х годов Ченжу сосредоточил основное внимание на функции никотиновых рецепторов в базальных ганглиях и, в частности, в мезенцефальной дофаминергической системе. Используя мышей с нокаутом генов никотиновых рецепторов, группа охарактеризовала типы субъединиц рецепторов, присутствующих в дофаминергических клетках, и определила рецепторы, в основном ответственные за зависимость от никотина, образованные субъединицами α4, α6 и β2.

While until the 1990s, Changeux's group studied the structure of the nicotinic receptor present in electric organs of electric eel and torpedo, the investigations of the physiological role of those receptors were mostly focussed on two model systems: the nicotinic receptors of the neuromuscular junction, the synapse linking the motorneuron to the skeletal muscle, and the nicotinic receptors of the brain, notably in relation with nicotine addiction. From the mid 1980s, the group studied the compartimentalisation of the muscle cell upon development, as a model of synaptogenesis and in relation with the theoretical work on epigenesis. In particular, the group focussed on the accumulation of nicotinic receptors in the post synaptic region upon development, concomitant to a switch of receptor identity. They were able to decrypt the different signalling pathways involved in the response to synaptic activity, showing that the accumulation resulted from an inhibition of gene transcription outside the synaptic region due to electrical activity triggering an uptake of calcium and activation of PKC, and a stimulation of gene transcription at the synapse by the calcitonin gene related peptide (CGRP) activating PKA and the ARIA (heregulin) activating tyrosine kinase cascades. The 1990s saw the progressive shift of interest of Changeux from the neuromuscular junction to the nicotinic receptors expressed in the brain. Among the notable achievements of the group is the discovery that neuronal nicotinic receptors are highly permeable to calcium – which explains the positive effect of nicotinic receptors on the release of many neurotransmitters in the brain. The group also discovered that the nicotinic receptor is regulated by a variety of "allosteric modulators" such as: 1. calcium ions (This was also discovered independently by the group of John Dani), which binding sites were later identified and localized in the extracellular domain, at the interface between subunits (Le Novère et al. 2002); 2. ivermectin); 3. phosphorylation of the cytoplasmic domain which regulate desensitization. By the mid 1990s, Changeux concentrated most of his interest on the function of nicotinic receptors in the basal ganglia and in particular the mesencephalic dopaminergic system. Using mice deleted for nicotinic receptor genes, the group characterised the types of receptor subunits present in the dopaminergic cells and identified the receptors mainly responsible of the dependence to nicotine, formed by the subunits α4, α6 and β2.

Моделирование познания

С середины 1990-х годов Ченжу развивал направление вычислительного моделирования с целью изучения нейронных основ когнитивных функций. Эти исследования проводились главным образом в сотрудничестве со Станисласом Дехане, который сейчас возглавляет отделение когнитивной нейровизуализации INSERM CEA. В частности, они смоделировали процесс обучения распознаванию песен у птиц и развитие числовых способностей. В последнее время Дехане и Ченжу разработали нейронную модель доступа к сознанию, основанную на масштабном вовлечении в работу мозга сетей нейронов с длинными аксонами, известной как глобальное нейронное рабочее пространство. Эта модель может найти применение в клинической практике, например, для понимания механизмов комы, действия общих анестетиков или наркотической зависимости.

Профессиональная и ненаучная деятельность

Публикация его книги «Невронный человек: биология разума» в 1985 году принесла Чанжё известность широкой публике. С тех пор он написал или был соавтором нескольких других книг, вдохновленных его преподаванием в Коллеж де Франс: в частности, «Разговоры о разуме, материи и математике» с математиком Аленом Конном (1998), «Что заставляет нас мыслить» с философом Полом Рикоёром (2002) и «Физиология истины» (2002), которые признаны инициаторами содержательного диалога между часто враждебными дисциплинами нейробиологии и философии. Он также уделял внимание взаимосвязи между эстетическим опытом и мозгом в книгах «Разум и удовольствие» (1994), «Истинное, доброе, прекрасное: нейробиологический подход» (2012) и, недавно, «Зачарованные нейроны» (2014), где он обсуждает проблему художественного творчества с композиторами Пьером Булезом и Филиппом Манури. Чанжё получил премию Льюиса Томаса за научную литературу, Рокфеллеровский университет, Нью-Йорк, в 2005 году. Чанжё также был куратором трех крупных выставок, посвященных искусству и науке: «De Nicolo dell'Abate à Nicolas Poussin: aux sources du Classicisme 1550–1650» в Musée Bossuet Meaux в 1988 году, «L'Âme au Corps, Arts et Sciences, 1793–1993» (совместно с Жераром Ренье) в Galeries nationales du Grand Palais Paris в 1993–1994 годах и «La lumière au siècle des Lumières et aujourd'hui. Art et science : de la biologie de la vision à une nouvelle conception du monde» в Galeries Poirel Nancy в 2005 году. С 1989 года Чанжё возглавляет межведомственную комиссию по сохранению французского художественного наследия и с 2007 года является членом научного совета Международного агентства музеев. Наконец, на протяжении всей своей карьеры Чанжё был обеспокоен этическими последствиями недавнего прогресса в нейробиологии для города и общества в целом. С 1992 по 1998 год Чанжё возглавлял Национальный консультативный комитет по биоэтике во Франции. Он организовал научную конференцию по этой теме, результаты которой были опубликованы в книге под его редакцией, «Fondements naturels de l'éthique». В настоящее время он является сопредседателем отдела этики и общества Европейской программы изучения человеческого мозга (с 2013 года). Он также входит в совет научных руководителей Исследовательского института Скриппса, независимого некоммерческого института биомедицинских исследований.

The publication of his book Neuronal Man: The Biology of The Mind in 1985 brought Changeux celebrity status to the wider public. Since then, he authored or co authored several other books inspired by his teaching at the College de France: notably, Conversations on Mind Matter and Mathematics with the mathematician Alain Connes (1998), What Makes Us Think with the philosopher Paul Ricoeur (2002) and the Physiology of truth (2002) that are acknowledged as having initiated an instructive dialogue between the two often hostile disciplines of neuroscience and philosophy. He has also been concerned by the relationships between aesthetic experience and the brain in Raison & Plaisir (1994), The true the good the beautiful: a neurobiological approach (2012) and recently Les neurones enchantés. (2014) where he debates the issue of artistic creation with the music composers Pierre Boulez and Philippe Manoury. Changeux received the Lewis Thomas Prize for Writing about Science, Rockefeller University, New York, 2005. Changeux has also been the curator of three major exhibitions on Art and Science: De Nicolo dell'Abate à Nicolas Poussin: aux sources du Classicisme 1550 1650 Musée Bossuet Meaux in 1988, L'Âme au Corps, Arts et Sciences, 1793 1993 (with Gérard Régnier) Galeries nationales du Grand Palais Paris in 1993 1994 and La lumière au siècle des Lumières et aujourd'hui. Art et science : de la biologie de la vision à une nouvelle conception du monde Galeries Poirel Nancy in 2005. Changeux has also chaired the inter ministry commission for the conservation of the French artistic heritage since 1989, and has been member of the scientific council of the International Agency of museums since 2007. Last, throughout his career, Changeux has been concerned by the ethical consequences for the city and for the society in general of the recent progress in the Neuroscience. Changeux has headed the National Advisory Committee on Bioethics in France from 1992 to 1998. He organised a scientific conference on the topic, that led to a book he edited, fondements naturel de l'ethique. He is presently the co chairman of the Ethics and Society division of the European Human Brain Program (since 2013). He is also on the Board of Scientific Governors of The Scripps Research Institute, an independent not for profit biomedical research institute.

Ненаучные награды

Большой крест ордена Почётного легиона, 2010; Большой крест Национального ордена «За заслуги», 1995; Командор ордена Искусств и литературы, 1994.

Книги Жан-Пьера Ченжу

Ченжу, Жан-Пьер. (2008) Du vrai, du beau, du bien : Une nouvelle approche neuronale
Ченжу, Жан-Пьер; Стюарт Эдельштейн. (2004) Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы: от молекулярной биологии до познания
Ченжу, Жан-Пьер. (2002) L'homme de verite (2004 Физиология истины)
Ченжу, Жан-Пьер; Поль Рикёр. (1998) Ce qui nous fait penser (2002 Что заставляет нас думать. Нейробиолог и философ рассуждают об этике, природе человека и мозге)
Ченжу, Жан-Пьер. (1994) Raison et plaisir
Ченжу, Жан-Пьер; Ален Коннес. (1989) Matière à pensée (1995 Разговоры о разуме, материи и математике)
Ченжу, Жан-Пьер. (1983) L'homme neuronal (1985 Нейронный человек: биология разума)