Кіріспе

Улы заттар тобы, өсімдік токсиндері.

Кураре (/k//ʊ/'/r//ɑːr//i/ немесе /k//j//ʊ/'/r//ɑːr//i/; kuuRAHree немесе kyuuRAHree) – өсімдіктерден алынған түрлі алкалоидтық уықтардың жалпы атауы. Орталық және Оңтүстік Американың жергілікті халықтары аң аулау және емдеу мақсатында оны параличтейтін құрал ретінде пайдаланған. Кураре жараға енгенде немесе тікелей қан тамырларына құйылғанда ғана әсер етеді, ал ауыз арқылы ішкенде әсер етпейді. Бұл улар қаңқа бұлшықтарының әлсіреуіне, ал жеткілікті дозада қолданғанда – диафрагманың парализінен туындаған тыныс алудың тоқтауына (асфиксияға) алып келеді. Кураре дайындау үшін ондаған өсімдік түрлерінің қабығы қайнатылып, қара, қою паста қалдырылады, оны жебелердің немесе садақ оқтарының ұштарына жағуға болады. Медицинада кураре тетанус пен стрихнинмен улануды емдеу үшін, сондай-ақ хирургиялық операцияларда параличтейтін зат ретінде қолданылады.

Тарих

"Кураре" сөзі вурариден, Гайанадағы макуси халқының кариб тілінен шыққан. Оның бастауы кариб тіліндегі "mawa cure" фразасында, яғни Mawa жүзім бұтасында, ғылыми атауы Strychnos toxifera. Кураре жергілікті халықтар арасында Ампи, Вуорари, Вуорара, Вуорали, Вуурали, Вууралия, Уураре, Уурари, Ураре, Урари және Уирари деп те белгілі. "Кураре" атауын латын тіліндегі "curare" етістігімен ("емдеу, сауықтыру, күтім жасау") шатастырмау керек.

Жіктеу

1895 жылы фармаколог Рудольф Боем әр түрлі алкалоидты уларды оларды дайындау үшін қолданылатын ыдыстарға сәйкес жіктеуге тырысты. Оның пікірінше, кураре төмендегідей үш негізгі түрге бөлінеді. Ол қаншалықты пайдалы болса да, тез арада ескірді. Өсімдіктерді жинаушы Ричард Гилл жергілікті халықтың кураре дайындамалары үшін әртүрлі ыдыстарды қолдана бастағанын анықтады, бұл Боемнің жіктеу негізін жарамсыз етті. Түтікше немесе бамбук кураре: Бұл у негізінен D тубокурарин токсинінен тұрады және Chondrodendron және Menispermaceae тұқымдасына жататын басқа да түрлерден алынған қуыс бамбук түтіктерінде кездеседі. LD50 мәндеріне сәйкес, түтікшелік кураре ең улы деп саналады. Тостаған кураре: Негізінен протокурарин (белсенді компонент), протокурин (әлсіз уыттылық) және протокуридин (улы емес) сияқты алкалоидтардан тұрады, олар Menispermaceae және Loganiaceae/Strychnaceae тұқымдастарынан алынған. Бұл түрі бастапқыда терракотта тостағандарда сақталған. Калабаш немесе лақ кураре: Негізінен C токсиферин I құрамында, бұл у бастапқыда Loganiaceae/Strychnaceae тұқымдастарынан алынған қуыс лақтарға салынған. Манске 1955 жылғы «Алкалоидтар» еңбегінде былай деп жазды: «Ертедегі [1900 жылға дейінгі] жұмыстардың нәтижелері алкалоидтар қоспасының күрделілігі мен өзгеруіне байланысты өте дәл болмады – бұл таза емес, кристалды емес алкалоидтар болды. Барлық кураре препараттары дерлік күрделі қоспалар болып табылады және қазірге дейін де солай болып келеді. Ертедегі кураризациялық препараттарға жатқызылған көптеген физиологиялық әрекеттердің көп бөлігі, әсіресе басқа алкалоидтардың болуына байланысты болды. Қазіргі уақытта кураре препараттары екі негізгі түрге бөлінеді: Chondrodendron немесе Menispermaceae отбасының басқа да мүшелерінен және Strychnos, Loganiaceae [қазір Strychnaceae] отбасының бір туысынан алынғандары. Кейбір препараттарда екеуінің де алкалоидтары болуы мүмкін, ал көпшілігінде басқа қосалқы ингредиенттер бар. Жертвеге садақ немесе үрлемелі оқтармен, курареге малынған күйінде шабуыл жасалып, құрбанның тыныс алу бұлшық еттерінің жиырылу қабілетіне ие болмауынан улануға алып келген. Атап айтқанда, бұл у Кариб теңізіндегі Кіші Антиль аралдарының жергілікті халқы – калинаго тайпасы өздерінің садақтарының ұштарына жаққан. Сонымен қатар, Колумбия мен Перудің солтүстік-шығысында тұратын ягуа халқы 30-40 қадам қашықтықтағы нысананы алу үшін үрлемелі оқтар арқылы осы уды қолданған. Олжаны аулау құралы ретінде кең таралғандықтан, кейбір тайпалар кураре өндірісін монополияға алған. 1780 жылы аббат Феликс Фонтана оның жүйке мен жүрекке емес, ерікті бұлшық еттерге әсер ететінін анықтады. 1832 жылы Александр фон Гумбольдт Ориноко өзенінің жергілікті тұрғындарының өсімдіктерден уды қалай дайындағанын батыстық ғалымдарға алғаш рет баяндады. 1811–1812 жылдары сэр Бенджамин Коллинз Броди кураре (вооара) бойынша тәжірибелер жүргізді. Ол алғаш рет кураре жануарды өлтірмейтінін және жануардың тыныс алуы жасанды түрде сақталса, толық қалпына келетінін көрсетті. 1825 жылы Чарльз Уотертон классикалық тәжірибе туралы баяндады, онда ол трахеостомия арқылы жасалған жасанды тыныс алу арқылы есектің өмірін сақтап қалды. Уотертон курарені Еуропаға әкелгені үшін де мақталады. Ботаника ғылымында білімі бар Роберт Герман Шомбургк жүзімді Strychnos туысына жатқызды және оған Strychnos toxifera деген қазіргі атауын берді.

Медициналық қолдану

Джордж Харли (1829–1896) 1850 жылы кураре (воурали) тетанус және стрихнинмен улануды емдеуде тиімді екенін көрсетті. 1857 жылы Клод Бернард (1813–1878) өзінің тәжірибелерінің нәтижелерін жариялады, онда кураренің әрекет ету механизмі қозғалтқыш жүйкеден қаңқа бұлшық етіне жүйке импульстарын өткізуге кедергі келтіру нәтижесі екенін және бұл кедергі нейромиомускулярлық қосылыста пайда болатынын көрсетті. 1887 жылдан бастап Burroughs Wellcome каталогында оның «Tabloids» тауарлық белгісімен 1/12 граммдық (5.4 мг) кураре таблеткалары (бағасы: 8 шиллинг) тері астына инъекция жасауға арналған ерітінді дайындау үшін тізімделген. 1914 жылы Генри Хэллетт Дейл (1875–1968) ацетилхолиннің физиологиялық әрекеттерін сипаттады. 25 жыл өткен соң, ол ацетилхолиннің нейромиомускулярлық беріліске жауапты екенін және оны кураре тоқтата алатынын көрсетті. Ең белгілі және тарихи маңызы бар токсин (оның медициналық қолданысының арқасында) – d-тубокурарин. Ол 1935 жылы Лондондық Гарольд Кинг, сэр Генри Дейлдің зертханасында жұмыс істеп жүргенде, кураренің музейлік үлгісінен бөліп алынды. Кинг оның химиялық құрылымын да анықтады. Нью-Йоркте білім алған және тәжірибе жинаған венесуэлалық анестезиолог Паскуал Сканноне хирургиялық операциялар кезінде науқастарды парализге түсіру үшін кураренің мүмкіндіктерін жан-жақты зерттеді. 1942 жылы ол Латын Америкасында алғаш рет медициналық процедурада кураре қолданған адам болды. Ол Венесуэланың Каракастағы Эль-Алгодон ауруханасында бұлшықеттерді парализге түсіру үшін кураре енгізген науқасқа трахеялық интубацияны сәтті орындады. Алкалоид ретінде тубокурарин – азотты негіздерден тұратын табиғи қосылыс, бірақ алкалоидтардың химиялық құрылымы өте өзгергіш. Тубокурарин және C-токсиферин кватернарлы аммоний иондары бар циклдік жүйеден тұрады. Ал ацетилхолинде циклдік жүйе болмаса да, кватернарлы аммоний ионы бар. Осы ортақ бөлігінің арқасында кураре алкалоидтары нейромиомускулярлық қосылыстағы ацетилхолин (АХ) рецепторларының белсенді орнына оңай байланыса алады, жүйке импульстарын қаңқа бұлшық еттеріне жіберуді тоқтатады, нәтижесінде дене бұлшық еттері парализге түседі.

Фармакологиялық қасиеттері

Кураре – бұл нейромыскулярлық синапстағы ацетилхолин (ACh) рецепторларының екі түрінің бірі – никотиндік ацетилхолин рецепторын (nAChR) бөкейтін, поляризацияламайтын бұлшықет релаксантының мысалы. Кураренің негізгі токсині – тубокурарин, ACh рецепторында осымен тең немесе одан да жоғары сәйкестікпен орналасады және ешқандай жауапты тудырмайды, сондықтан ол бәсекелестік антагонист болып табылады. Кураре улануының қарсы дәрісі – ацетилхолинестераза (AChE) ингибиторы (холинестеразаға қарсы), мысалы, физостигмин немесе неостигмин. ACh ыдырауын тежеу арқылы AChE ингибиторлары нейромышектік синапстағы ACh мөлшерін арттырады; жинақталған ACh токсин бөлкей алмаған рецепторларды жоғары жылдамдықпен белсендіре отырып, кураренің әсерін түзетеді. Әсер ету уақыты бір минуттан (ішкі тамырға, ірі тамырға енгізу кезінде) 15-25 минутқа дейін (бұлшық ет тініне енгізу кезінде) өзгереді. Себебі кураре қосылыстарының молекулалық массасы өте жоғары және зарядталғандықтан, олар асқазан-ішек жолының қабығы арқылы өтіп, қанға сіңбейді. Осы себепті адамдар кураремен уланған аңның етін қауіпсіз жей алады, бұл оның дәміне ешқандай әсер етпейді.

Анестезия

Анестезия кезінде кураре қолданудың жекелеген әрекеттері 1912 жылы Лейпцигтегі Артур Лавенмен басталды, бірақ кураре психиатрия (электроплексия) арқылы анестезияға енді. 1939 жылы Абрам Элтинг Беннетт оны метазолмен шақырылған конвульсивті терапияны өзгерту үшін пайдаланды. Қазіргі анестезияда бұлшықеттерді босаңсытатын препараттар көптеген себептермен қолданылады, мысалы, операция жасау үшін қолайлы жағдайларды қамтамасыз ету және трахеяны интубациялауды жеңілдету. Бұлшықеттерді босаңсытатын препараттар пайда болмас бұрын, анестезиологтар осы мақсаттарға жету үшін эфир, хлороформ немесе циклопропан сияқты анестетиктердің үлкен дозаларын қолдануға мәжбүр болды. Мұндай терең анестезия қарт немесе жүрек аурулары бар науқастардың өміріне қауіп тудыруы мүмкін еді. Амазондағы кураренің бастауын алғаш рет 1941 жылы Ричард Эванс Шултес зерттеді. 1930 жылдардан бері ол ауруханаларда бұлшықеттерді босаңсытатын препарат ретінде қолданылып келеді. Ол кураренің әртүрлі түрлеріне 15 ингредиент қажет екенін анықтады және кейіннен дәрі-дәрмек өндіретін 70-тен астам түрді анықтауға көмектесті. 1940 жылдары ол хирургия кезінде бірнеше рет қолданылды, себебі оны дұрыс емес анальгетик немесе анестетик деп есептеді. Науқастар ауырсынудың толық күшіне қарамастан, паралич болғандықтан оған ештеңе жасай алмады. 1942 жылдың 23 қаңтарында Гарольд Гриффит пен Энид Джонсон апендициттік операция жасаған науқасқа синтетикалық кураре препаратын (Интеркострин/Интокострин) берді (дәстүрлі анестезияны толықтыру үшін). Қазіргі хирургиялық анестезияда тубокурариннің орнына рокуроний және панкуроний сияқты қауіпсіз кураре туындылары қолданылады. Галотанмен тубокурариннің бірге қолданылуы кейбір науқастарда қан қысымының күрт төмендеуіне әкелуі мүмкін, өйткені екеуі де ганглион блокаторлары болып табылады. Дегенмен, тубокураринды эфирмен қолдану қауіпсіз. 1954 жылы Бичер мен Тодд жариялаған мақаласында бұлшықеттерді босаңсытатын препараттарды (курареге ұқсас препараттар) қолдану анестезияға байланысты өлім-жітімді шамамен алты есеге арттырады делінген. Бұл 1956 жылы жоққа шығарылды. Қазіргі анестезиологтар анестезия кезінде қолдануға болатын әртүрлі бұлшықеттерді босаңсытатын препараттарға ие. Седациядан тәуелсіз бұлшықеттерді босаңсыту қабілеті анестезиологтарға екі әсерді тәуелсіз және операция кезінде пациенттердің қауіпсіз ессіз және жеткілікті босаңсқан болуын қамтамасыз ету үшін жылдам реттеуге мүмкіндік береді. Нейромыскулярлық блокада қолдану анестезияға ояну қаупін тудырады.

Қосалқы заттар

Бұл дайындыққа әртүрлі қыжырлы шөптер, шаншып жаратын жәндіктер, уытты құрттар, және қосмекенділер мен бауырымен жорғалаушылардың түрлі мүшелері қосылады. Олардың кейбіреулері әсер ету жылдамдығын арттырады немесе уыттылығын күшейтеді, ал қалғандары жараның бітуіне немесе қанның қатуына тосқауыл қояды.

Кураре улануын диагностикалау және емдеу

Кураре улануы нейромыскулярлық блокада табатын препараттардың әдеттегі белгілерімен, мысалы, тыныс алуды қосатын параличпен білінеді, бірақ жүрекке тікелей әсер етпейді. Кураре улануын ауыздан ауызға жасалатын жасанды тыныс беру арқылы басқаруға болады. Кураре әсерінен паралич болған 29 әскери еріктінің зерттеуінде, жасанды тыныс беру арқылы қандағы оттегінің қанығуын 85%-дан жоғары деңгейде ұстауға қол жеткізілді, мұндай жағдайда сананың өзгеруіне ешқандай дәлел табылмады. Дегенмен, кураре улануы толыққанды «тұйық синдромға» ұқсас, себебі денедегі ерікті басқарылатын барлық бұлшық еттер (көздерді қоса алғанда) паралич болады, бұл зардап шегушіге паралич болғанда санасын растауды дерлік мүмкін емес етеді. Кураренің әсері тоқтағаннан кейін, әдетте 30 минуттен 8 сағатқа дейін, улағыш заттың түріне және дозасына байланысты, тыныс алу өздігінен қайта басталады. Кураре жүрек бұлшық етіне тікелей әсер етпейді, бірақ егер тыныс тоқтағаннан кейін төрт-алты минуттан асса, оттегі жетіспеуден жүрек бұлшық еті тоқтауы мүмкін, сондықтан көкірек қысымын қоса алғанда, кардиопульмоналық реанимация қажет болады.

Химиялық антидот

Табукурарин және кураренің басқа компоненттері АХ рецепторларына қайтымды байланысқандықтан, кураре улануын емдеу үшін ацетилхолинестераза (АХЭ) ингибиторын қолдану қажет, ол ацетилхолиннің ыдырауын тоқтатады, осылайша ол кураремен бәсекелесе алады. Бұл пиридостигмин, неостигмин, физостигмин және эдрофониум сияқты ацетилхолинестераза (АХЭ) ингибиторларын енгізу арқылы іске асырылады. Ацетилхолинестераз – моторлық нейрон синапстарында қалған ацетилхолин (АХ) нейротрансмиттерін ыдырататын фермент. Аталған ингибиторлар, «антикураре» деп аталатын препараттар, ферменттің белсенді ортасына қайтымды байланысып, оның бастапқы мақсаты – АХ-қа байланысу мүмкіндігін тоқтатады. АХ ыдырауын тежеу арқылы АХЭ ингибиторлары нейромышелік қосылыста АХ мөлшерін тиімді түрде арттыра алады. Аккумуляцияланған АХ содан кейін токсин бұғаттамаған рецепторларды жоғары деңгейде белсендіріп, кураренің әсерін түзетеді, моторлық нейрондардың қызметін және дене қозғалысын қалпына келтіреді.