Никотин: Химиялық құрамы, әсері мен қауіптері

Кіріспе

Кейбір өсімдіктер өндіретін химиялық стимулятор

химиялық зат

Никотин – папортниктер тұқымдасының (әсіресе темекі мен Duboisia hopwoodii) табиғи алкалоиді, ол стимулятор және анксиолитик ретінде кеңінен қолданылады. Фармацевтикалық препарат ретінде темекі татуды тоқтату үшін, абстиненттік синдромды жеңілдету үшін пайдаланылады. Никотин никотиндік ацетилхолин рецепторларының (nAChRs) көпшілігінде рецептор агонисті ретінде әрекет етеді, бірақ екі никотиндік рецепторлардың суббірлігінде (nAChRα9 және nAChRα10) рецептор антагонисті ретінде әрекет етеді. Никотин сонымен қатар Solanaceae тұқымдасына жататын жеуге жарамды өсімдіктерде – картоп, помидор және баклажан сияқтыларында ppb концентрациясында кездеседі. Неоникотиноидтар (құрылысы никотинге ұқсас), мысалы имидаклоприд, – ең тиімді және кеңінен қолданылатын инсектицидтердің бірі. Никотинге тәуелділік жоғары. Жануарларға жасалған зерттеулер темекі түтініндегі моноамин оксидаза ингибиторлары никотиннің тәуелділік қасиеттерін күшейтуі мүмкін екенін көрсетеді. Орташа есеппен бір темекіден шамамен 2 мг никотин сіңіріледі. Никотинге тәуелділікке толеранттылық, сезімталдық, физикалық тәуелділік, психологиялық тәуелділік тән және ол мазасыздық тудыруы мүмкін. Никотинге тәуелділіктің белгілері: депрессивті көңіл күй, стресс, алаңдау, тітіркену, назарды шоғырландыруда қиындықтар және ұйқының бұзылуы. Жануарлар зерттеулері никотиннің жасөспірімдердегі когнитивтік дамуға кері әсер етуі мүмкін екенін көрсетсе де, бұл нәтижелердің адам миының дамуымен байланысы күмәнді. Халықаралық қатерлі ісіктерді зерттеу агенттігінің мәліметінше, "никотин жалпы алғанда канцероген емес". Адамда никотиннің орташа өлімге жеткізетін дозасы белгісіз, бірақ ауыр немесе өлімге әкелетін дозаны асыра қолдану сирек кездеседі.

Жүрек- қан тамыр жүйесі

Никотинге тәуелділік жоғары, бірақ парадоксальды түрде, басқа жануарларда басқа есірткілермен салыстырғанда, күштілігін арттыру қасиеті өте әлсіз. Оның тәуелділікке әкелуі қолданылу жолына және никотиннің қандай түрінде қолданылғанына байланысты. Сонымен қатар, темекідегі басқа құраушылар тәуелділікті күшейте алады. Қолдануды тоқтату симптомдары бір-үш күнде ең жоғары деңгейге жетеді және бірнеше аптаға созылуы мүмкін. Кейбір адамдарда бұл симптомдар 6 ай немесе одан да ұзақ сақталады. Темекі шегуді тоқтату кезінде, шекпеген адамдарда никотиннің аз мөлшерінен де белгілі бір шығарылу симптомдары пайда болады. Тәуелді шегушілерде, никотиннің тоқтатылуы есте сақтау және назар қабілеттерін нашарлатады, ал темекі шегу осы когнитивтік қабілеттерді шегу алдындағы деңгейге қайтарады. Темекі түтінін жұтқаннан кейін шегушілердің уақытша жақсарған когнитивтік деңгейі, никотин тоқтату кезіндегі когнитивтік төмендеумен теңестіріледі. Никотин мезолимбикалық жолды белсендіреді және ядролық аккумбенсте ұзақ мерзімді ΔFosB экспрессиясын тудырады (яғни фосфорилирленген ΔFosB изоформаларын өндіреді), бірақ жиі немесе жоғары дозада жұтқанда немесе инъекциялағанда ғана емес. Осылайша, никотинге тәуліктік жоғары мөлшерде (ауыз жолын қоспағанда) ұзақ уақыт бойы әсер ету ядрода ΔFosB экспрессиясының артуына алып келеді, нәтижесінде никотинге тәуелділік пайда болады. 2012 жылғы мәліметтер бойынша, оның ісікке ынталандырушы ретінде әрекет ететіні белгісіз. АҚШ Ұлттық ғылым, инженерлік және медицина академиясының 2018 жылғы баяндамасында былай делінген: «Никотиннің ісікке әсер етуі биологиялық тұрғыдан мүмкін болғанымен, қазіргі кездегі дәлелдер бұл адамның қатерлі ісігіне әкелмейді». Никотиннің төмен мөлшері жасушалардың көбеюін ынталандырады, ал жоғары мөлшері цитотоксикалық болып келеді, апоптозды (бағдарламаланған жасуша өлімі) тежейді, ісіктің өсуін ынталандырады және 5-липоксигеназа (5 LOX) және эпидермалық өсу факторы (EGF) сияқты өсу факторлары мен жасушалық митогендік факторларды белсендіреді. Никотин сонымен қатар, қан тамырларының жаңа пайда болуын және ангиогенезді ынталандыру арқылы қатерлі ісіктің өсуіне көмектеседі. Никотин өкпе қатерлі ісігінің дамуын ынталандырады және оның өсуын, ангиогенезін, көшіруін, инвазиясын және эпителий-мезенхималық ауысуын (EMT) тездетеді, бұл процестер өкпе қатерлі ісігі жасушаларында кездесетін nAChR рецепторларына әсер ету арқылы жүзеге асырылады. Қатерлі жасушаларда никотин эпителий-мезенхималық ауысуды ынталандырады, бұл қатерлі жасушаларды қатерлі ісікке қарсы препараттарға төзімді етеді. Темекідегі никотин нитрозациялау реакциясы арқылы темекіге тән канцерогенді нитрозаминдерді құрауы мүмкін. Бұл көбінесе темекіні кептіру және өңдеу кезінде болады. Алайда, ауыздағы және асқазандағы никотин N-нитрозонорникотинге айналуы мүмкін, ол 1-ші типтегі белгілі канцероген болып табылады, сондықтан темекі емес никотиннің де канцерогенезге қатысуы мүмкін.

Nicotine is highly addictive but paradoxically has quite weak reinforcing property compared to other drugs of abuse in various animals. Its addictiveness depends on how it is administered and also depends upon form in which nicotine is used. and other constituents in tobacco smoke may enhance its addictiveness. Withdrawal symptoms peak in one to three days and can persist for several weeks. Some people experience symptoms for 6 months or longer. Normal between cigarettes discontinuation, in unrestricted smokers, causes mild but measurable nicotine withdrawal symptoms. In dependent smokers, withdrawal causes impairments in memory and attention, and smoking during withdrawal returns these cognitive abilities to pre withdrawal levels. The temporarily increased cognitive levels of smokers after inhaling smoke are offset by periods of cognitive decline during nicotine withdrawal. Nicotine activates the mesolimbic pathway and induces long term ΔFosB expression (i. e., produces phosphorylated ΔFosB isoforms) in the nucleus accumbens when inhaled or injected frequently or at high doses, but not necessarily when ingested. Consequently, high daily exposure (possibly excluding oral route) to nicotine can cause ΔFosB overexpression in the nucleus accumbens, resulting in nicotine addiction. it is unclear whether it functions as a tumor promoter as of 2012. A 2018 report by the US National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine concludes, "[w]hile it is biologically plausible that nicotine can act as a tumor promoter, the existing body of evidence indicates this is unlikely to translate into increased risk of human cancer." Low levels of nicotine stimulate cell proliferation, while high levels are cytotoxic. thereby impeding apoptosis (programmed cell death), promoting tumor growth, and activating growth factors and cellular mitogenic factors such as 5 lipoxygenase (5 LOX), and epidermal growth factor (EGF). Nicotine also promotes cancer growth by stimulating angiogenesis and neovascularization. Nicotine promotes lung cancer development and accelerates its proliferation, angiogenesis, migration, invasion and epithelial–mesenchymal transition (EMT), via its influence on nAChRs receptors, whose presence has been confirmed in lung cancer cells. In cancer cells, nicotine promotes the epithelial–mesenchymal transition which makes the cancer cells more resistant to drugs that treat cancer. Nicotine in tobacco can form carcinogenic tobacco specific nitrosamines through a nitrosation reaction. This occurs mostly in the curing and processing of tobacco. However, nicotine in the mouth and stomach can react to form N nitrosonornicotine, a known type 1 carcinogen, suggesting that consumption of non tobacco forms of nicotine may still play a role in carcinogenesis.

Гентоксикалық әсері

Никотин ДНК-ның зақымдануына себептейді, бұл кометалық сынақ, цитокинездік тоқтату микроядролық сынағы және хромосомалық аберрациялар сынағы сияқты генотоксикалық сынақтар арқылы бірнеше адам жасушаларының түрлерінде анықталады. Адамдарда бұл зақымдану негізгі сілекей безі жасушаларында, лимфоциттерде және тыныс жолдары жасушаларында пайда болуы мүмкін.

Жүктілік және бала емізу

Никотин кейбір жануар түрлерінде туа біткен кемшіліктерді тудырады, бірақ басқаларында жоқ; мидың ерте дамуына тигізетін кері әсері ми метаболизмінің және нейротрансмиттер жүйесінің жұмысындағы бұзылыстармен байланысты. Никотин плацента арқылы өтеді және темекі шегетін аналардың ана сүтінде, сондай-ақ пассивті түтінге ұшыраған аналардың ана сүтінде табылады. Жүктілік кезінде никотинге ұшырау жүктілік және босану кезіндегі бірнеше асқынуларға себеп болады: темекі шегетін жүкті әйелдерде түсік тастау және өлі туу қаупі жоғары, ал жатырда никотиннің әсеріне ұшыраған нәрестелердің салмағы төмен болады. 2010 жылы Макмастер университетінің зерттеу тобы ана құрсағында никотинге (парентеральді инфузия арқылы) ұшыраған егеуқұйрықтардың кейінгі өмірінде 2-ші типті қант диабеті, семіздік, гипертония, нейроәрекеттік бұзылыстар, тыныс алу функциясының нашарлауы және сүексіздік сияқты жағдайлар пайда болғанын анықтады.

Өте көп дозалау

Адамның тек темекі шегу арқылы никотинді шамадан тыс мөлшерде қабылдауы екіпайлы. АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) 2013 жылы бір уақытта бірнеше рецептсіз (OTC) никотинді алмастыру терапиясын қолданудың, немесе OTC NRT-ны басқа никотин қамтитын өніммен, мысалы, темекімен бірге қолданудың қауіпсіздігіне қатысты маңызды мәселелер жоқ екенін мәлімдеді. Адамдарда никотиннің орташа өлімдік дозасы белгісіз. Дегенмен, никотиннің кофеин сияқты көптеген басқа алкалоидтармен салыстырғанда жоғары уыттылығы бар, мысықтарға енгізілгенде оның LD50 көрсеткіші 127 мг/кг құрайды. Никотиннің жеткілікті түрде жоғары дозаларында уыттану мүмкін. Темекі жинаушылар немесе өсірушілер GTS-ке шалдығуы мүмкін, бұл ылғал темекі жапырақтарының теріге тиюінен туындаған никотин уыттануының бір түрі. Бұл көбінесе темекі тартпайтын, жас және тәжірибесіз жинаушыларда кездеседі. Адамдар жұмыс орнында никотинді тыныс арқылы, теріге сіңіру арқылы, жұту арқылы немесе көзбен тікелей байланыс арқылы қабылдауы мүмкін. Кәсіби қауіпсіздік және денсаулықты қорғау басқармасы (OSHA) жұмыс орнында никотинге ұшыраудың заңды шегін (рұқсат етілген шекті мөлшер) 8 сағаттық жұмыс күні ішінде теріге 0,5 мг/м3 мөлшерінде ұшырау ретінде белгіледі. АҚШ Ұлттық еңбек қауіпсіздігі және денсаулықты қорғау институты (NIOSH) 8 сағаттық жұмыс күніне теріге 0,5 мг/м3 мөлшерінде ұшыраудың ұсынылатын шегін (REL) белгіледі. Қоршаған ортада 5 мг/м3 деңгейінде никотин өмір мен денсаулыққа тікелей қауіп төндіреді.

Фармакодинамикалық

Симпатомиметикалық препараттармен (адренергиялық агонисттер) және симпатолиздік препараттармен (альфа-блокаторлар мен бета-блокаторлар) ықтимал өзара әсерлесу мүмкіндігі бар. Бірақ, ол екі никотин рецепторының кішібірлігінде ғана (nAChRα9 және nAChRα10) рецептор антагонисті ретінде әрекет етеді. Мұндай антагонизм шамалы анальгезияны қамтамасыз етеді.

Орталық жүйке жүйесі

Мидағы никотиндік ацетилхолин рецепторларына байланысу арқылы никотин психоактивті әсерін күшейтеді және мидың әртүрлі құрылымдарындағы бірнеше нейротрансмиттерлердің деңгейін арттырады – ол белгілі бір деңгейде "көлемді реттеуші" рөлін атқарады. Никотин мидағы никотин рецепторларына, қаңқа бұлшықеттеріндегілерге қарағанда күштірек байланысады, бірақ уытты дозада бұлшық еттердің жиырылуына және тыныс алу параличіне әкелуі мүмкін. Никотиннің таңдаулылығы осы рецепторлардың түрлеріндегі нақты аминқышқылдарының айырмашылығымен байланысты деп саналады. Көптеген дәрілерден өзгеше, никотиннің әсері дозасы арта келе қоздырғыштан тыныштандырғышқа өзгереді, бұл құбылыс 1969 жылы алғаш сипаттаған дәрігердің құрметіне "Несбит парадоксы" деп аталады. Өте жоғары дозада никотин нейрондық белсенділікті баяулатады. Никотин жануарларда мінез-құлқының белсенділігін де, алаңдаушылықты да тудырады. Никотин дофаминнің бөлінуіне ықпал ететін вентральды тегментальді аймақты иннервациялайтын нейрондардағы никотиндік рецепторларды (әсіресе α4β2 никотиндік рецепторларды, сондай-ақ α5 nAChR-ларды) белсендіреді және мезолимбикалық жол бойында әрекет етеді. Никотин вентральды тегментальді аймақтың нейрондарының оқу жылдамдығын өзгерте алады.

Симпатикалық жүйке жүйесі

Никотин сондай-ақ симпатикалық жүйке жүйесін белсендіреді, ол ішек жүйкелері арқылы бүйрек үсті безінің миына әсер етеді, эпинефрин бөлінуін күшейтеді. Осы жүйкелердің преганглиондық симпатикалық талшықтарынан бөлінетін ацетилхолин никотиндік ацетилхолин рецепторларына әсер етеді, нәтижесінде эпинефрин (және норадреналин) қанға түседі.

Бүйрекше миы

Никотин бүйрек үсті безінің миындағы ганглиондық типтегі никотин рецепторларына байланысып, стимуляциялық гормон және нейротрансмиттер – адреналин (эпинефрин) ағынын күшейтеді. Рецепторларға байланысу арқылы ол жасушаның деполяризациясына және вольтажға тәуелді кальций арналары арқылы кальцийтің ішке ағынуына себеп болады. Кальций хромафин гранулаларының экзоцитозын және осылайша эпинефриннің (және норадреналиннің) қанға шығарылуын қозғайды. Эпинефриннің (адреналиннің) бөлінуі жүрек соғу жиілігінің, қан қысымының, тыныс алудың және қандағы глюкоза деңгейінің артуына алып келеді.