Кураре: Растительные яды и их применение.

Введение

Группа химических веществ, используемых в качестве яда – растительные токсины.

Кураре (/k//ʊ/'/r//ɑːr//i/ или /k//j//ʊ/'/r//ɑːr//i/; kuuRAHree или kyuuRAHree) – это общее название для различных алкалоидных ядов для стрел, получаемых из растительных экстрактов. Коренные народы Центральной и Южной Америки использовали его как парализующее средство для охоты и в терапевтических целях. Кураре становится активным только при попадании в рану или непосредственном введении в кровоток; при пероральном приеме он не действует. Эти яды вызывают слабость скелетных мышц и, при введении в достаточной дозе, приводят к смерти от удушья вследствие паралича диафрагмы. Кураре приготавливают путем кипячения коры одного из десятков видов растений, в результате чего получается темная, густая паста, которую наносят на наконечники стрел или дротиков. В медицине кураре применяют для лечения столбняка и отравления стрихнином, а также в качестве парализующего средства во время хирургических операций.

История

Слово «кураре» происходит от слова wurari из карибского языка макуси, распространенного в Гайане. Оно восходит к карибской фразе «mawa cure», означающей лиану мава, научно известной как Strychnos toxifera. Среди коренных народов кураре также известен как Ампи, Вуорари, Вуорара, Вуорали, Вуурали, Вууралия, Уураре, Уурари, Ураре, Урари и Уирари. Существительное «кураре» не следует путать с латинским глаголом «curare» («лечить, исцелять, заботиться»).

Классификация

В 1895 году фармаколог Рудольф Боем попытался классифицировать различные алкалоидные яды на основе используемой для их приготовления тары. Он полагал, что кураре можно разделить на три основных типа, как показано ниже. Однако, несмотря на кажущуюся полезность, эта классификация быстро устарела. Ричард Гилл, коллекционер растений, обнаружил, что коренные народы стали использовать разнообразную тару для приготовления кураре, что впоследствии опровергло основу классификации Боэма. Трубчатый или бамбуковый кураре: в основном состоит из токсина D-тубокурарина, этот яд содержится в полых бамбуковых трубках, получаемых из *Chondrodendron* и других родов семейства Menispermaceae. Согласно значениям LD50, трубчатый кураре считается наиболее токсичным. Горшечный кураре: в основном состоит из алкалоидных компонентов протокурарина (активного ингредиента), протокурина (слаботоксичного) и протокуридина (нетоксичного) из Menispermaceae и Loganiaceae/Strychnaceae. Этот подтип первоначально упаковывался в терракотовые горшки. Кураре в калабасе или тыкве: в основном состоит из C-токсиферина I, этот яд изначально упаковывался в полые калабасы или тыквы, получаемые исключительно из Loganiaceae/Strychnaceae. Манске также отметил в своей работе 1955 года «Алкалоиды»: «Результаты ранних [до 1900 года] исследований были очень неточными из-за сложности и изменчивости состава смесей алкалоидов. Это были нечистые, некристаллические алкалоиды. Почти все препараты кураре были и остаются сложными смесями, и многие из физиологических эффектов, приписываемых ранним препаратам кураризации, несомненно, были обусловлены примесями, особенно другими присутствующими алкалоидами. В настоящее время препараты кураре рассматриваются как два основных типа: препараты из *Chondrodendron* или других представителей семейства Menispermaceae и препараты из *Strychnos*, рода семейства Loganiaceae [теперь Strychnaceae]. Некоторые препараты могут содержать алкалоиды из обоих родов, а большинство содержат другие вторичные ингредиенты. Добычу подстреливали стрелами или дротиками, смоченными кураре, что приводило к асфиксии из-за неспособности дыхательных мышц жертвы сокращаться. В частности, этот яд использовали индейцы калинаго, коренные жители Малых Антильских островов в Карибском бассейне, для обработки наконечников стрел. Кроме того, народ ягуа, коренной народ Колумбии и северо-восточной части Перу, часто использовали эти токсины из духовых трубок для поражения добычи на расстоянии 30–40 шагов. Благодаря популярности среди коренных народов как средства парализовать добычу, некоторые племена создавали монополии на производство кураре. В 1780 году аббат Феликс Фонтана обнаружил, что он воздействует на произвольные мышцы, а не на нервы и сердце. В 1832 году Александр фон Гумбольдт впервые в западной литературе описал способ приготовления этого токсина из растений коренными жителями реки Ориноко. В 1811–1812 годах сэр Бенджамин Коллинз Броди экспериментировал с кураре (вуарара). Он первым показал, что кураре не убивает животное, и выздоровление наступает, если искусственно поддерживать дыхание животного. В 1825 году Чарльз Уотертон описал классический эксперимент, в котором он поддерживал жизнь курризированной ослицы с помощью искусственной вентиляции легких с помощью меха через трахеостому. Уотертону также приписывают заслугу в занесении кураре в Европу. Роберт Герман Шомбургк, обученный ботаник, идентифицировал лиану как принадлежащую к роду *Strychnos* и дал ей общепринятое название *Strychnos toxifera*.

In 1895 pharmacologist Rudolf Boehm sought to classify the various alkaloid poisons based on the containers used for their preparation. He believed curare could be categorized into three main types as seen below. However useful it appeared, it became rapidly outmoded. Richard Gill, a plant collector, found that the indigenous peoples began to use a variety of containers for their curare preparations, henceforth invalidating Boehm's basis of classification. Tube or bamboo curare: Mainly composed of the toxin D tubocurarine, this poison is found packed into hollow bamboo tubes derived from Chondrodendron and other genera in the Menispermaceae. According to their LD50 values, tube curare is thought to be the most toxic. Pot curare: Mainly composed of alkaloid components protocurarine (the active ingredient), protocurine (a weak toxicity), and protocuridine (non toxic) from both Menispermaceae and Loganiaceae/Strychnaceae. This subtype is found originally packed in terra cotta pots. Calabash or gourd curare: Mainly composed of C toxiferine I, this poison was originally packed into hollow gourds from Loganiaceae/Strychnaceae alone. Manske also observed in his 1955 The Alkaloids:<blockquote>The results of the early [pre 1900] work were very inaccurate because of the complexity and variation of the composition of the mixtures of alkaloids involved these were impure, non crystalline alkaloids Almost all curare preparations were and are complex mixtures, and many of the physiological actions attributed to the early curarizing preparations were undoubtedly due to impurities, particularly to other alkaloids present. The curare preparations are now considered to be of two main types, those from Chondrodendron or other members of the Menispermaceae family and those from Strychnos, a genus of the Loganiaceae [ now Strychnaceae ] family. Some preparations may contain alkaloids from both and the majority have other secondary ingredients. The prey was shot by arrows or blowgun darts dipped in curare, leading to asphyxiation owing to the inability of the victim's respiratory muscles to contract. In particular, the poison was used by the Kalinago, indigenous people of the Lesser Antilles in the Caribbean, on the tips of their arrows. In addition, the Yagua people, indigenous to Colombia and northeastern Peru, commonly used these toxins via blowpipes to target prey 30 to 40 paces distant. Due to its popularity among the indigenous people as means of paralyzing prey, certain tribes would create monopolies from curare production. In 1780, Abbe Felix Fontana discovered that it acted on the voluntary muscles rather than the nerves and the heart. In 1832, Alexander von Humboldt gave the first western account of how the toxin was prepared from plants by Orinoco River natives. During 1811–1812, Sir Benjamin Collins Brody experimented with curare (woorara). He was the first to show that curare does not kill the animal and the recovery is complete if the animal's respiration is maintained artificially. In 1825, Charles Waterton described a classical experiment in which he kept a curarized female donkey alive by artificial respiration with a bellows through a tracheostomy. Waterton is also credited with bringing curare to Europe. Robert Hermann Schomburgk, who was a trained botanist, identified the vine as one of the genus Strychnos and gave it the now accepted name Strychnos toxifera.

Медицинское применение

Джордж Харли (1829–1896) показал в 1850 году, что кураре (вурали) эффективен для лечения столбняка и отравления стрихнином. В 1857 году Клод Бернард (1813–1878) опубликовал результаты своих экспериментов, в которых продемонстрировал, что механизм действия кураре заключается во вмешательстве в проведение нервных импульсов от двигательного нерва к скелетной мышце, и что это вмешательство происходит в нейромышечном соединении. С 1887 года в каталоге Burroughs Wellcome под торговой маркой "Tabloids" были указаны таблетки кураре по 1/12 зерна (5,4 мг) (цена: 8 шиллингов) для приготовления раствора для подкожных инъекций. В 1914 году Генри Халлетт Дейл (1875–1968) описал физиологическое действие ацетилхолина. Спустя 25 лет он показал, что ацетилхолин отвечает за нейромышечную передачу, которую можно блокировать кураре. Наиболее известным и исторически важным токсином (в связи с его медицинским применением) является д-тубокурарин. Он был выделен из исходного лекарственного сырья – из музейного образца кураре – в 1935 году Гарольдом Кингом из Лондона, работавшим в лаборатории сэра Генри Дейла. Кинг также установил его химическую структуру. Паскуаль Сканноне, венесуэльский анестезиолог, получивший образование и специализацию в Нью-Йорке, провел обширные исследования кураре как возможного парализующего средства для пациентов во время хирургических вмешательств. В 1942 году он стал первым человеком в Латинской Америке, применившим кураре в медицинской практике, успешно выполнив трахеальную интубацию пациенту, которому он ввел кураре для мышечного паралича в больнице Эль-Альгодональ в Каракасе, Венесуэла. Как алкалоид, тубокурарин является природным соединением, состоящим из азотистых оснований, хотя химическая структура алкалоидов весьма разнообразна. Тубокурарин и C-токсиферин состоят из циклической системы с четвертичными ионами аммония. С другой стороны, ацетилхолин не содержит циклической системы, но содержит четвертичный ион аммония. Благодаря этому общему фрагменту алкалоиды кураре могут легко связываться с активным центром рецепторов ацетилхолина (ACh) в нейромышечном соединении, блокируя передачу нервных импульсов к скелетным мышцам и эффективно парализуя мышцы тела.

George Harley (1829–1896) showed in 1850 that curare (wourali) was effective for the treatment of tetanus and strychnine poisoning. In 1857, Claude Bernard (1813–1878) published the results of his experiments in which he demonstrated that the mechanism of action of curare was a result of interference in the conduction of nerve impulses from the motor nerve to the skeletal muscle, and that this interference occurred at the neuromuscular junction. From 1887, the Burroughs Wellcome catalogue listed under its 'Tabloids' brand name, 1/12 grain (5.4mg) tablets of curare (price: 8shillings) for use in preparing a solution for hypodermic injection. In 1914, Henry Hallett Dale (1875–1968) described the physiological actions of acetylcholine. After 25 years, he showed that acetylcholine is responsible for neuromuscular transmission, which can be blocked by curare. The best known and historically most important toxin (because of its medical applications) is d tubocurarine. It was isolated from the crude drug – from a museum sample of curare – in 1935 by Harold King of London, working in Sir Henry Dale's laboratory. King also established its chemical structure. Pascual Scannone, a Venezuelan anesthesiologist who trained and specialized in New York City, did extensive research on curare as a possible paralyzing agent for patients during surgical procedures. In 1942, he became the first person in Latin America to use curare during a medical procedure when he successfully performed a tracheal intubation in a patient to whom he administered curare for muscle paralysis at the El Algodonal Hospital in Caracas, Venezuela. As an alkaloid, tubocurarine is a naturally occurring compound that consists of nitrogenous bases, although the chemical structure of alkaloids is highly variable. Tubocurarine and C toxiferine consist of a cyclic system with quaternary ammonium ions. On the other hand, while acetylcholine does not contain a cyclic system, it does contain a quaternary ammonium ion. Because of this shared moiety, curare alkaloids can bind readily to the active site of receptors for acetylcholine (ACh) at the neuromuscular junction, blocking nerve impulses from being sent to the skeletal muscles, effectively paralyzing the muscles of the body.

Фармакологические свойства

Кураре является примером недеполяризующего миорелаксанта, который блокирует никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAChR), один из двух типов ацетилхолиновых (ACh) рецепторов в нейромышечном синапсе. Основной токсин кураре, тубокурарин, занимает то же место на рецепторе, что и ACh, с равным или большим сродством, и не вызывает ответа, что делает его конкурентным антагонистом. Противоядием при отравлении кураре является ингибитор ацетилхолинестеразы (AChE) (антихолинэстеразный препарат), такой как физистигмин или неостигмин. Блокируя распад ACh, ингибиторы AChE повышают концентрацию ACh в нейромышечном синапсе; накопленный ACh затем компенсирует эффект кураре, активируя рецепторы, не заблокированные токсином, с большей скоростью. Время наступления эффекта варьируется от одной минуты (для тубокурарина при внутривенном введении в крупную вену) до 15–25 минут (при внутримышечном введении, когда вещество вводится в мышечную ткань). Это связано с тем, что соединения кураре слишком велики и обладают высокой степенью заряженности, чтобы проходить через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и всасываться в кровь. Поэтому люди могут безопасно употреблять в пищу добычу, отравленную кураре, и это не влияет на ее вкус.

Анестезия

Одиночные попытки использования кураре во время анестезии датируются 1912 годом и были предприняты Артуром Лавеном из Лейпцига, однако кураре вошел в практику анестезии через психиатрию (электроплексию). В 1939 году Абрам Элтинг Беннетт использовал его для модификации конвульсивной терапии, вызванной метазолом. Мышечные релаксанты в современной анестезии используются по множеству причин, включая обеспечение оптимальных условий для операции и облегчение интубации трахеи. До появления мышечных релаксантов анестезиологам требовались более высокие дозы анестетиков, таких как эфир, хлороформ или циклопропан, для достижения этих целей. Такая глубокая анестезия несла риск для жизни пожилых пациентов или пациентов с заболеваниями сердца. Источник кураре в Амазонии впервые был исследован Ричардом Эвансом Шультесом в 1941 году. С 1930-х годов его применяли в больницах в качестве миорелаксанта. Он обнаружил, что различные виды кураре требуют до 15 ингредиентов, и впоследствии помог идентифицировать более 70 видов растений, производящих это вещество. В 1940-х годах кураре несколько раз применялся во время операций по ошибке, так как считалось, что он обладает обезболивающим или анестезирующим действием. Пациенты сообщали о полной интенсивности боли, хотя и были не в состоянии как-либо на нее повлиять из-за практически полной парализации. 23 января 1942 года Гарольд Гриффит и Энид Джонсон ввели синтетический препарат кураре (Интеркострин/Интокострин) пациенту во время аппендэктомии (в дополнение к стандартной анестезии). Более безопасные производные кураре, такие как рокуроний и панкуроний, заменили д-тубокурарин для анестезии во время хирургических вмешательств. При совместном применении с галотаном д-тубокурарин может вызывать резкое падение артериального давления у некоторых пациентов, поскольку оба препарата являются ганглиоблокаторами. Однако д-тубокурарин безопаснее использовать с эфиром. В 1954 году Бичер и Тодд опубликовали статью, в которой утверждалось, что использование миорелаксантов (препаратов, подобных кураре) увеличивает смертность от анестезии почти в шесть раз. Это утверждение было опровергнуто в 1956 году. Современные анестезиологи располагают широким спектром миорелаксантов для использования в анестезиологии. Способность вызывать мышечную релаксацию независимо от седации позволяет анестезиологам независимо регулировать оба эффекта и оперативно корректировать их, чтобы обеспечить безопасное бессознательное состояние и достаточную расслабленность пациента для проведения операции. Использование нейромышечных блокаторов сопряжено с риском осознания анестезии.

Isolated attempts to use curare during anesthesia date back to 1912 by Arthur Lawen of Leipzig, but curare came to anesthesia via psychiatry (electroplexy). In 1939 Abram Elting Bennett used it to modify metrazol induced convulsive therapy. Muscle relaxants are used in modern anesthesia for many reasons, such as providing optimal operating conditions and facilitating intubation of the trachea. Before muscle relaxants, anesthesiologists needed to use larger doses of the anesthetic agent, such as ether, chloroform or cyclopropane to achieve these aims. Such deep anesthesia risked killing patients who were elderly or had heart conditions. The source of curare in the Amazon was first researched by Richard Evans Schultes in 1941. Since the 1930s, it was being used in hospitals as a muscle relaxant. He discovered that different types of curare called for as many as 15 ingredients, and in time helped to identify more than 70 species that produced the drug. In the 1940s, it was used on a few occasions during surgery as it was mistakenly thought to be an analgesic or anesthetic. The patients reported feeling the full intensity of the pain though they were not able to do anything about it since they were essentially paralyzed. On January 23, 1942, Harold Griffith and Enid Johnson gave a synthetic preparation of curare (Intercostrin/Intocostrin) to a patient undergoing an appendectomy (to supplement conventional anesthesia). Safer curare derivatives, such as rocuronium and pancuronium, have superseded d tubocurarine for anesthesia during surgery. When used with halothane d tubocurarine can cause a profound fall in blood pressure in some patients as both the drugs are ganglion blockers. However, it is safer to use d tubocurarine with ether. In 1954, an article was published by Beecher and Todd suggesting that the use of muscle relaxants (drugs similar to curare) increased death due to anesthesia nearly sixfold. This was refuted in 1956. Modern anesthetists have at their disposal a variety of muscle relaxants for use in anesthesia. The ability to produce muscle relaxation irrespective of sedation has permitted anesthetists to adjust the two effects independently and on the fly to ensure that their patients are safely unconscious and sufficiently relaxed to permit surgery. The use of neuromuscular blocking drugs carries with it the risk of anesthesia awareness.

Адъюванты

В состав добавляют различные раздражающие травы, жалящие насекомые, ядовитых червей и различные части амфибий и рептилий. Некоторые из них ускоряют наступление эффекта или повышают токсичность, другие препятствуют заживлению раны или свертываемости крови.

Диагностика и лечение отравления кураре

Отравление кураре может проявляться типичными признаками нервно-мышечных блокаторов, такими как паралич, включая дыхательную мускулатуру, но не оказывая прямого воздействия на сердце. Лечение отравления кураре включает искусственную вентиляцию легких, например, метод "рот в рот". В исследовании, проведенном на 29 добровольцах, парализованных кураре, искусственная вентиляция позволила поддерживать насыщение крови кислородом выше 85%, при котором не наблюдается изменений в сознании. Тем не менее, отравление кураре имитирует синдром полного паралича, поскольку вызывает паралич всех произвольно контролируемых мышц тела (включая мышцы глаз), что практически исключает возможность для пострадавшего подтвердить свое сознание во время паралича. Спонтанное дыхание восстанавливается после прекращения действия кураре, которое обычно длится от 30 минут до 8 часов, в зависимости от варианта токсина и дозы. Кураре не оказывает прямого воздействия на сердечную мышцу, однако, если после остановки дыхания прошло более четырех-шести минут, сердечная мышца может прекратить работу из-за недостатка кислорода, что требует проведения сердечно-легочной реанимации, включая компрессии грудной клетки.

Химический антидот

Поскольку тубокурарин и другие компоненты кураре обратимо связываются с АХ-рецепторами, лечение отравления кураре заключается во введении ингибитора ацетилхолинестеразы (АХЭ), который предотвратит разрушение ацетилхолина, позволяя ему конкурировать с кураре. Это достигается путем применения ингибиторов ацетилхолинестеразы (АХЭ), таких как пиридостигмин, неостигмин, физистигмин и эдрофониум. Ацетилхолинестераза – это фермент, используемый для расщепления нейромедиатора ацетилхолина (АХ), остающегося в синапсах моторных нейронов. Упомянутые ингибиторы, называемые "антикураре" препаратами, обратимо связываются с активным центром фермента, блокируя его способность связываться с исходной мишенью – АХ. Препятствуя деградации АХ, ингибиторы АХЭ эффективно повышают концентрацию АХ в нейромышечном соединении. Накопившийся АХ затем компенсирует действие кураре, активируя рецепторы, не заблокированные токсином, с большей частотой, восстанавливая активность моторных нейронов и двигательную функцию.