Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Иммундық жүйенің ақуыздары
Protein of the immune system
МХК I класы молекулалары – негізгі гистоқосусандық кешеннің (МХК) екі негізгі класының бірі (екіншісі – МХК II класы) және омыртқалы жануарлардың денесіндегі барлық ядролы жасушалардың жасуша бетінде табылады. Олар тромбоциттерде де кездеседі, бірақ қызыл қан жасушаларында жоқ. Олардың функциясы – жасуша ішіндегі ақуыздардың пептидтік фрагменттерін цитотоксикалық Т-жасушаларына көрсету; бұл МХК I класы ақуызының көмегімен белгілі бір шетел антигеніне қарсы иммундық жүйенің дереу жауабын тудырады. МХК I класы молекулалары цитозольдік ақуыздардан алынған пептидтерді ұсынатындықтан, МХК I класының презентация жолы көбінесе цитозольдік немесе эндогендік жол деп аталады. Адамдарда МХК I класына сәйкес келетін HLA – HLA A, HLA B және HLA C.
MHC class I molecules are one of two primary classes of major histocompatibility complex (MHC) molecules (the other being MHC class II) and are found on the cell surface of all nucleated cells in the bodies of vertebrates. They also occur on platelets, but not on red blood cells. Their function is to display peptide fragments of proteins from within the cell to cytotoxic T cells; this will trigger an immediate response from the immune system against a particular non self antigen displayed with the help of an MHC class I protein. Because MHC class I molecules present peptides derived from cytosolic proteins, the pathway of MHC class I presentation is often called cytosolic or endogenous pathway. In humans, the HLAs corresponding to MHC class I are HLA A, HLA B, and HLA C.
Функция
I сыныпты МГК молекулалары негізінен цитозольдік ақуыздардың протеасомамен ыдырауынан пайда болған пептидтерді байланыстырады. МГК I:пептидтік кешен енді плазмалық тор арқылы жасушаның сыртқы плазмалық мембранасына енгізіледі. Эпитоп пептиді I сыныпты МГК молекуласының жасушадан тыс бөліктеріне байланысады. Осылайша, I сыныпты МГК-ның функциясы цитотоксикалық T-лимфоциттеріне (CTL) жасушаішілік ақуыздарды көрсету болып табылады. Дегенмен, I сыныпты МГК экзогенді ақуыздардан алынған пептидтерді де ұсына алады, бұл процесс кросс-презентация деп аталады. Қалыпты жасуша өзінің I сыныпты МГК-сында қалыпты жасушалық ақуыз алмасуынан пайда болған пептидтерді көрсетеді, ал орталық және шеткерлік толеранттылық механизмдеріне байланысты CTL-дер оларға жауап ретінде белсендірілмейді. Жасушада шетел ақуыздары пайда болғанда, мысалы, вирус инфекциясынан кейін, I сыныпты МГК-ның бір бөлігі бұл пептидтерді жасуша бетінде көрсетеді. Салдарынан, МГК:пептидтік кешенге тән CTL-дер оларды таниды және осы пептидтерді ұсынатын жасушаларды өлтіреді. Балама ретінде, I сыныпты МГК-ның өзі табиғи кілтіруші жасушалардың (NK) тежегіш лиганд ретінде қызмет ете алады. CTL жауабынан қашу үшін кейбір вирустар мен белгілі бір ісіктер қолданатын механизм – I сыныпты МГК деңгейін төмендету, NK жасушаларының өлтіруін белсендіреді.
Class I MHC molecules bind peptides generated mainly from degradation of cytosolic proteins by the proteasome. The MHC I:peptide complex is then inserted via endoplasmic reticulum into the external plasma membrane of the cell. The epitope peptide is bound on extracellular parts of the class I MHC molecule. Thus, the function of the class I MHC is to display intracellular proteins to cytotoxic T cells (CTLs). However, class I MHC can also present peptides generated from exogenous proteins, in a process known as cross presentation. A normal cell will display peptides from normal cellular protein turnover on its class I MHC, and CTLs will not be activated in response to them due to central and peripheral tolerance mechanisms. When a cell expresses foreign proteins, such as after viral infection, a fraction of the class I MHC will display these peptides on the cell surface. Consequently, CTLs specific for the MHC:peptide complex will recognize and kill presenting cells. Alternatively, class I MHC itself can serve as an inhibitory ligand for natural killer cells (NKs). Reduction in the normal levels of surface class I MHC, a mechanism employed by some viruses and certain tumors to evade CTL responses, activates NK cell killing.
PirB және визуалды пластикалық
Б-секілді жұпталған иммуноглобулин (PirB) рецепторы – MHCI байланыстыратын рецептор, көру пластикалықты реттеуге қатысады. PirB орталық нерв жүйесінде экспрессияланады және дамудың күрделі кезеңінде де, ересек жаста да көз үстемдігінің пластикалық қабілетін азайтады. Пептид, MHC I және B2M арасындағы тұрақты үштік кешенді сақтау үшін әдетте жоғары сәйкестік пептиді мен B2M суббірлігі қажет болса да, қалыпты температурадан төмен температурада тұрақты, пептидтен кемшілік MHC I/B2M гетеродимерлері байқалды. MHC I және B2M арасындағы дисульфидтік байланыс арқылы жасалған синтетикалық тұрақты, пептид қабылдағыш MHC I молекулалары "ашық MHC I" деп аталады.
Paired immunoglobulin like receptor B (PirB), an MHCI binding receptor, is involved in the regulation of visual plasticity. PirB is expressed in the central nervous system and diminishes ocular dominance plasticity in the developmental critical period and adulthood. While a high affinity peptide and the B2M subunit are normally required to maintain a stable ternary complex between the peptide, MHC I, and B2M, under subphysiological temperatures, stable, peptide deficient MHC I/B2M heterodimers have been observed. Synthetic stable, peptide receptive MHC I molecules have been generated using a disulfide bond between the MHC I and B2M, named "open MHC I".
Синтез
Пептидтер негізінен цитозолда протеасома арқылы түзіледі. Протеасома – 28 суббірліктен тұратын макромолекула, олардың жартысы протеолиздік активтілікке жауап береді. Протеасома жасуша ішіндегі белоктарды кішкентай пептидтерге ыдыратады, содан кейін олар цитозолға босатылады. Протеасомалар сонымен қатар әртүрлі пептидтік фрагменттерді (жалғастырылған пептидтер деп аталады) біріктіре алады, нәтижесінде геномда тікелей кездеспейтін, үздірілмеген тізбектер пайда болады. Жалғастырылған пептид сегменттерінің бастауы бір белоктан (цис-жалғастыру) немесе әртүрлі белоктардан (транс-жалғастыру) болуы мүмкін. Пептидтердің МГК I класындағы молекуламен кездесуі үшін цитозолдан эндоплазмалық ретикулумға (ЭР) тасымалдануы қажет, оның пептид байланысу орны ЭР люменінде орналасқан. Оларда мембранаға жақын Ig бүктемесі бар.
The peptides are generated mainly in the cytosol by the proteasome. The proteasome is a macromolecule that consists of 28 subunits, of which half affect proteolytic activity. The proteasome degrades intracellular proteins into small peptides that are then released into the cytosol. Proteasomes can also ligate distinct peptide fragments (termed spliced peptides), producing sequences that are noncontiguous and therefore not linearly templated in the genome. The origin of spliced peptide segments can be from the same protein (cis splicing) or different proteins (trans splicing). The peptides have to be translocated from the cytosol into the endoplasmic reticulum (ER) to meet the MHC class I molecule, whose peptide binding site is in the lumen of the ER. They have membrane proximal Ig fold
Транслокация және пептидтік жүктеме
Пептидтің цитозолдан ER люменіне транслокациясын антигенді өңдеуге (TAP) байланысты тасымалдаушы жүзеге асырады. TAP – ABC тасымалдаушылар отбасының мүшесі және TAP1 және TAP2 құрамындағы гетеродимерлі, көп мембраналық полипептид. Екі суббірлік цитозолға қаратылған пептид байланысу орнын және екі АТФ байланысу орнын құрайды. TAP цитоплазмалық жағынан пептидтерді байланыстырады және АТФ энергиясын пайдаланып, оларды ER люменіне транслокациялайды. МHC I класының молекуласы, өз кезегінде, ER люменінде пептидтермен жүктеледі. Пептидті жүктеу процесі TAP, тапасин, калретикулин, кальнексин және Erp57 (PDIA3) құрамындағы Пептидті жүктеу кешені деп аталатын үлкен мультимерлік кешенге кіретін бірнеше басқа молекулаларды қамтиды. Кальнексин β2m байланысынан бұрын I класты МHC α- тізбектерін тұрақтандырады. МHC молекуласы толық құрастырылғаннан кейін кальнексин диссоциацияланады. Байланысқан пептидісіз МHC молекуласы тұрақсыз болып келеді және кальретикулин мен Erp57 шаперондарының байланысын қажет етеді. Сонымен қатар, тапасин МHC молекуласына байланысып, оны TAP ақуыздарымен байланыстырады және пептидтің таңдалуын қамтамасыз ететін итеративтік процесте, яғни пептидтік редакциялауға көмектеседі, осылайша пептидтің жүктелуін және ко-локализациясын жақсартады. Пептид МHC I класының молекуласына жүктелгеннен кейін кешен ажырасып, секреторлық жол арқылы ER-ден шығып, жасуша бетіне жетеді. МHC I класының молекулаларының секреторлық жол арқылы тасымалдануы МHC молекуласының бірнеше посттрансляциялық модификацияларын қамтиды. Кейбір посттрансляциялық өзгерістер ER-де болады және ақуыздың N-гликан аймақтарындағы өзгерістерді, содан кейін Гольджи аппаратындағы N-гликандардағы кең ауқымды өзгерістерді қамтиды. N-гликандар жасуша бетіне жеткенге дейін толық пісіп жетеді.
The peptide translocation from the cytosol into the lumen of the ER is accomplished by the transporter associated with antigen processing (TAP). TAP is a member of the ABC transporter family and is a heterodimeric multimembrane spanning polypeptide consisting of TAP1 and TAP2. The two subunits form a peptide binding site and two ATP binding sites that face the cytosol. TAP binds peptides on the cytoplasmic side and translocates them under ATP consumption into the lumen of the ER. The MHC class I molecule is then, in turn, loaded with peptides in the lumen of the ER. The peptide loading process involves several other molecules that form a large multimeric complex called the Peptide loading complex consisting of TAP, tapasin, calreticulin, calnexin, and Erp57 (PDIA3). Calnexin acts to stabilize the class I MHC α chains prior to β2m binding. Following complete assembly of the MHC molecule, calnexin dissociates. The MHC molecule lacking a bound peptide is inherently unstable and requires the binding of the chaperones calreticulin and Erp57. Additionally, tapasin binds to the MHC molecule and serves to link it to the TAP proteins and facilitates the selection of peptide in an iterative process called peptide editing, thus facilitating enhanced peptide loading and colocalization. Once the peptide is loaded onto the MHC class I molecule, the complex dissociates and it leaves the ER through the secretory pathway to reach the cell surface. The transport of the MHC class I molecules through the secretory pathway involves several posttranslational modifications of the MHC molecule. Some of the posttranslational modifications occur in the ER and involve change to the N glycan regions of the protein, followed by extensive changes to the N glycans in the Golgi apparatus. The N glycans mature fully before they reach the cell surface.
Пептидтерді жою
Эндоплазмалық тордың (ЭТ) люменінде МГК I класындағы молекулалармен байланыса алмайтын пептидтер сек61 каналы арқылы ЭТ-ден цитозольге шығарылады, онда олардың мөлшері тағы да қысқартылуы мүмкін, содан кейін ТАП арқылы МГК I класындағы молекуламен байланысу үшін ЭТ-ге қайта оралуы мүмкін. Мысалы, сек61 мен сиыр альбуминінің өзара әрекеттесуі байқалған.
Peptides that fail to bind MHC class I molecules in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER) are removed from the ER via the sec61 channel into the cytosol, where they might undergo further trimming in size, and might be translocated by TAP back into ER for binding to a MHC class I molecule. For example, an interaction of sec61 with bovine albumin has been observed.
Вирустардың әсері
I класты MHC молекулалары протеазомаларда убиквитинирленген цитозольдік ақуыздардың ыдырауынан пайда болған пептидтермен жүктеледі. Вирустар вирустық ақуыздардың жасушалық экспрессиясын тудыратындықтан, осы өнімдердің кейбіреуі ыдырауға белгіленеді, нәтижесінде пайда болған пептид фрагменттері эндоплазмалық торға еніп, MHC I молекулаларымен байланысады. Осылайша, антигенді ұсынудың MHC I класына тәуелді жолы арқылы, вирусты жұқтырған жасушалар Т-жасушаларына инфекция нәтижесінде аномальды ақуыздар өндіріліп жатқанын сигналдайды. Вирусты жұқтырған жасушаның тағдыры көбінесе жасушалық иммунитет арқылы апоптозды индукциялау болып табылады, бұл жақын жасушаларды жұқтыру қаупін азайтады. Иммундық бақылаудың осы әдісіне эволюциялық жауап ретінде көптеген вирустар жасуша бетінде MHC I класты молекулалардың көрсетілуін төмендетуге немесе басқаша болдырмауға қабілетті. Цитотоксикалық Т-лимфоциттерден айырмашылығы, табиғи өлтіруші (NK) жасушалары жасуша бетіндегі MHC I молекулаларын тани отырып, әдетте деактивацияланады. Сондықтан, MHC I молекулаларының болмауы жағдайында NK жасушалары белсендіріледі және жасушаны аномалиялы деп таниды, бұл оның иммундық жойылғаннан қашуға тырысатын вирустармен жұқтыруы мүмкін екенін көрсетеді. Адамның кейбір қатерлі ісіктері де MHC I көрсетілуін төмендетеді, бұл түрленген жасушаларға инфекцияланған немесе түрленген жасушаларды жоюға арналған қалыпты иммундық бақылаудан қашуға мүмкіндік береді.
MHC class I molecules are loaded with peptides generated from the degradation of ubiquitinated cytosolic proteins in proteasomes. As viruses induce cellular expression of viral proteins, some of these products are tagged for degradation, with the resulting peptide fragments entering the endoplasmic reticulum and binding to MHC I molecules. It is in this way, the MHC class I dependent pathway of antigen presentation, that the virus infected cells signal T cells that abnormal proteins are being produced as a result of infection. The fate of the virus infected cell is almost always induction of apoptosis through cell mediated immunity, reducing the risk of infecting neighboring cells. As an evolutionary response to this method of immune surveillance, many viruses are able to down regulate or otherwise prevent the presentation of MHC class I molecules on the cell surface. In contrast to cytotoxic T lymphocytes, natural killer (NK) cells are normally inactivated upon recognizing MHC I molecules on the surface of cells. Therefore, in the absence of MHC I molecules, NK cells are activated and recognize the cell as aberrant, suggesting that it may be infected by viruses attempting to evade immune destruction. Several human cancers also show down regulation of MHC I, giving transformed cells the same survival advantage of being able to avoid normal immune surveillance designed to destroy any infected or transformed cells.
Эволюциялық тарих
I класты MHC гендері барлық жақ сүйекті омыртқалы жануарлардың ең соңғы ортақ ата-тегінен пайда болды және қазірге дейін зерттелген барлық тірі жақ сүйекті омыртқалы жануарларда кездеседі. Туу және жоғалу эволюциясы – МНС I класы гендері отбасының мөлшерін түсіндіретін механизмдердің бірі.
The MHC class I genes originated in the most recent common ancestor of all jawed vertebrates, and have been found in all living jawed vertebrates that have been studied thus far. Birth and death evolution is one of the mechanistic explanations for the size of the MHC class I gene family.
MHC I класының гендерінің пайда болуы мен жойылуы
Туу және өлім эволюциясы гендердің көбейіп, геномда бір геннің бірнеше көшірмесінің пайда болуына себеп болады, олар кейін жеке эволюциялық процестерден өтеді. Кейде осы процестер геннің бір көшірмесінің псевдогенге (жойылуға) айналуына әкеледі, бірақ кейде екі жаңа геннің әртүрлі функциялары пайда болады. Адамның МХК Ib класы локустары (HLA E, F және G), сондай-ақ МХК I класы псевдогендері осы туу және өлім процесінде МХК Ia класы локустарынан (HLA A, B және C) туындаған болуы мүмкін.
Birth and death evolution asserts that gene duplication events cause the genome to contain multiple copies of a gene which can then undergo separate evolutionary processes. Sometimes these processes result in pseudogenization (death) of one copy of the gene, though sometimes this process results in two new genes with divergent function. It is likely that human MHC class Ib loci (HLA E, F, and G) as well as MHC class I pseudogenes arose from MHC class Ia loci (HLA A, B, and C) in this birth and death process.