Қанкерлік және инфекциялық жасушаларды өлтіретін Т-жасушалары

Кіріспе

Инфекцияланған, зақымдалған немесе қатерлі клеткаларды өлтіретін Т-клеткалар

Цитотоксикалық Т-клетка (ТК, цитотоксикалық Т-лимфоцит, CTL, Т-өлтіруші клетка, цитолиздік Т-клетка, CD8+ Т-клетка немесе өлтіруші Т-клетка деп те аталады) – қатерлі клеткаларды, клеткалар ішіндегі патогендермен (вирустар немесе бактериялар сияқты) жұқтырған немесе басқа жолдармен зақымдалған клеткаларды өлтіретін Т-лимфоцит (ақ қан клеткаларының түрі). Көптеген цитотоксикалық Т-клеткалары белгілі бір антигенді тани алатын Т-клетка рецепторларын (ТКР) экспресс етеді. Антиген – иммундық реакцияны ынталандыратын молекула, оны көбінесе қатерлі ісік жасушалары, вирустар, бактериялар немесе жасушаішілік сигналдар шығарады. Клетканың ішіндегі антигендер I класты МГК молекулаларына байланады және оларды Т-клеткасы танитын I класты МГК молекуласы клетканың бетіне жеткізеді. Егер ТКР осы антигенге тән болса, онда ол I класты МГК молекуласының және антигеннің кешеніне байланады, ал Т-клетка клетканы жояды. ТКР-ді I класты МГК молекуласына байлау үшін, біріншісі I класты МГК молекуласының тұрақты бөлігіне байланатын CD8 деп аталатын гликопротеинмен бірге болуы керек. Сондықтан бұл Т-клеткалар CD8+ Т-клеткалары деп аталады. CD8 мен МГК молекуласының арасындағы байланыс, антигендік белсенділік кезінде ТК клеткасы мен мақсатты клетканы тығыз байланысты ұстап тұрады. CD8+ Т-клеткалары белсендірілгеннен кейін ТК клеткалары ретінде танылады және иммундық жүйеде алдын ала анықталған цитотоксикалық рөлі бар деп жіктеледі. Алайда CD8+ Т-клеткалары сонымен қатар TNF α және IFN γ сияқты антитуморлық және антимикробтық әсері бар кейбір цитокиндерді өндіруге қабілетті.

Даму

Иммундық жүйе миллиондаған антигенді тануы керек. Адам денесінде 30 мыңнан аз ген бар, сондықтан әр антигенге жеке ген болуы мүмкін емес. Оның орнына, сүйек кемігіндегі миллиондаған ақ қан жасушаларының ДНК-сы қайта жиналып, әр түрлі антигендермен байланыса алатын бірегей рецепторлары бар жасушаларды құрайды. Кейбір рецепторлар адам денесіндегі тіндерге байланысады, сондықтан организмнің өзіне шабуыл жасауына жол бермеу үшін, осы өзіне қарсы ақ қан жасушалары тимустағы одан әрі даму кезінде жойлады, оның дамуы мен жұмысы үшін йод қажет. TCR-дың екі бөлігі бар, әдетте альфа және бета тізбектері. (Кейбір TCR-ларда гамма және дельта тізбектері болады. Олар стресске қарсы әрекет етеді және эпителийлік бөгеттің бөлігі болып табылады). Гематопоэтикалық шектік жасушалар сүйек кемігінен тимусқа миграция жасайды, онда олардың бета тізбекті TCR ДНК-сы V(D)J рекомбинациясына ұшырайды, TCR белокының даму формасын құрайды, ол алдынғы TCR деп белгілі. Егер бұл реттеу сәтті болса, жасушалар альфа тізбекті TCR ДНК-сын қайта реттеп, функционалды альфа-бета TCR кешенін жасайды. TCR гендеріндегі бұл жоғары өзгермелі генетикалық реттеу өнімі миллиондаған әртүрлі Т-жасушаларды әртүрлі TCR-мен құруға көмектеседі, бұл организмнің иммундық жүйесіне басқыншының кез келген ақуызына жауап беруге көмектеседі. Т-жасушалардың басым көпшілігі альфа-бета TCR-ды (αβ Т-жасушалары) білдіреді, бірақ эпителийлік тіндердегі кейбір Т-жасушалар (мысалы, ішек) гамма-дельта TCR-ды (гамма-дельта Т-жасушалары) білдіреді, олар ақуыз емес антигендерді таниды. Соңғылары антигендерді тану қабілетімен сипатталады. Олар сонымен қатар микробиалды токсикалық шок ақуыздарын және өздігінен клеткалық стресс ақуыздарын тани алады. T γδ жасушалары инфекцияланған немесе трансформацияланған жасушаларды тани білгеннен кейін кең функционалдық икемділікке ие, өйткені олар цитокиндерді (IFN γ, TNF α, IL 17) және хемокиндерді (IP 10, лимфотактин) өндіре алады, мақсатты жасушалардың цитолизін (перфориндер, гранзимдер) тудырады және эпителийлік жасушалар, моноциттер, дендриттік жасушалар, нейтрофилдер және В жасушалары сияқты басқа жасушалармен өзара әрекеттеседі. Кейбір инфекцияларда, мысалы, адам цитомегаловирусында, осы жасушалар арқылы жүзеге асырылатын иммундық жауаптың бейімделу сипатын көрсететін, белгілі бір TCR-лары бар перифериялық γδ Т жасушаларының клоналды кеңеюі байқалады. Функционалдық тұрақты TCR-лары бар Т-жасушалары CD4 және CD8 корецепторларын білдіреді, сондықтан оларды "қос оң" (DP) Т-жасушалары (CD4+CD8+) деп атайды. Қос оң Т-жасушалары тимустағы әртүрлі өзіндік антигендерге ұшырайды және екі іріктеу критерийіне ұшырайды: оң іріктеу, онда MHC қатысуымен шет антигенмен байланысатын қос оң Т-жасушалары. Олар антигеннің қай МГК-мен ұсынылғанына байланысты CD4+ немесе CD8+ түріне дифференциалданады (CD8 үшін MHC1, CD4 үшін MHC2). Бұл жағдайда жасушаларға MHC1 контекстінде антиген ұсынылған. Оң іріктеу - бұл өзіндік МГК молекулаларын тани алатын TCR-ларды іріктеу. теріс іріктеу, онда MHC ұсынған өзіндік антигендерге тым күшті байланысатын қос оң Т-жасушалары апоптозға ұшырайды, өйткені олар әйтпесе автореактивті болып, аутоиммунитетке әкелуі мүмкін. Тек MHC өзіндік антиген кешендеріне әлсіз байланысатын Т-жасушалары ғана оң іріктеуден өтеді. Оң және теріс іріктеуден аман қалған жасушалар олардың TCR-ы МГК I класындағы антигенді (CD8) немесе МГК II класындағы антигенді (CD4) танитынына байланысты бірден-бір оң Т-жасушаларға (CD4+ немесе CD8+) дифференциалданады. Бұл CD8+ Т-жасушалары жетіледі және I сыныпты антигенмен белсендірілгеннен кейін цитотоксикалық Т-жасушаларға айналады.

The immune system must recognize millions of potential antigens. There are fewer than 30,000 genes in the human body, so it is impossible to have one gene for every antigen. Instead, the DNA in millions of white blood cells in the bone marrow is shuffled to create cells with unique receptors, each of which can bind to a different antigen. Some receptors bind to tissues in the human body itself, so to prevent the body from attacking itself, those self reactive white blood cells are destroyed during further development in the thymus, in which iodine is necessary for its development and activity. TCRs have two parts, usually an alpha and a beta chain. (Some TCRs have a gamma and a delta chain. They are inherent to act against stress and form part of the epithelial barrier). Hematopoietic stem cells in the bone marrow migrate into the thymus, where they undergo V(D)J recombination of their beta chain TCR DNA to form a developmental form of the TCR protein, known as pre TCR. If that rearrangement is successful, the cells then rearrange their alpha chain TCR DNA to create a functional alpha beta TCR complex. This highly variable genetic rearrangement product in the TCR genes helps create millions of different T cells with different TCRs, helping the body's immune system respond to virtually any protein of an invader. The vast majority of T cells express alpha beta TCRs (αβ T cells), but some T cells in epithelial tissues (like the gut) express gamma delta TCRs (gamma delta T cells), which recognize non protein antigens. The latter are characterised by their ability to recognise antigens that are not presented. In addition, they can recognise microbial toxic shock proteins and self cell stress proteins. T γδ cells possess a wide functional plasticity after recognising infected or transformed cells, as they are able to produce cytokines (IFN γ, TNF α, IL 17) and chemokines (IP 10, lymphotactin), trigger cytolysis of target cells (perforins, granzymes ), and interact with other cells, such as epithelial cells, monocytes, dendritic cells, neutrophils and B cells. In some infections, such as human cytomegalovirus, there is a clonal expansion of peripheral γδ T cells that have specific TCRs, indicating the adaptive nature of the immune response mediated by these cells. T cells with functionally stable TCRs express both the CD4 and CD8 co receptors and are therefore termed "double positive" (DP) T cells (CD4+CD8+). The double positive T cells are exposed to a wide variety of self antigens in the thymus and undergo two selection criteria:
positive selection, in which those double positive T cells that bind to foreign antigen in the presence of self MHC. They will differentiate into either CD4+ or CD8+ depending on which MHC is associated with the antigen presented (MHC1 for CD8, MHC2 for CD4). In this case, the cells would have been presented antigen in the context of MHC1. Positive selection means selecting those TCRs capable of recognizing self MHC molecules. negative selection, in which those double positive T cells that bind too strongly to MHC presented self antigens undergo apoptosis because they could otherwise become autoreactive, leading to autoimmunity. Only those T cells that bind to the MHC self antigen complexes weakly are positively selected. Those cells that survive positive and negative selection differentiate into single positive T cells (either CD4+ or CD8+), depending on whether their TCR recognizes an MHC class I presented antigen (CD8) or an MHC class II presented antigen (CD4). It is the CD8+ T cells that will mature and go on to become cytotoxic T cells following their activation with a class I restricted antigen.

Эффектор функциялары

Инфекцияланған/дисфункционалды соматикалық жасушаларға әсер еткенде, ТК жасушалары цитотоксиндер – перфорин, гранзимдер және гранулизинді бөліп шығарады. Перфориннің әрекеті арқылы гранзимдер мақсатты жасушаның цитоплазмасына еніп, олардың серин протеаза функциясы каспаза каскадын іске қосады, бұл цистеин протеазаларының тізбегі, ол әрі қарай апоптозға (бағдарламаланған жасуша өліміне) алып келеді. Бұл «өлтіруші соққы» деп аталады және мақсатты жасушалардың толқын тәрізді өлімін байқауға мүмкіндік береді. ТК жасушалары липидтік реті жоғары және плазмалық мембранасында теріс зарядталған фосфатидилсериннің болуына байланысты перфорин мен гранзим цитотоксиндерінің әсеріне төзімді. Апоптозды индуцирудің тағы бір жолы – ТК мен жұқтырған жасуша арасындағы жасуша бетінің өзара әрекеттесуі арқылы. ТК белсендірілген кезде ол FAS лиганын (FasL) (Apo1L) (CD95L) беткі протеинін экспрессиялай бастайды, ол мақсатты жасушада экспрессияланатын Fas (Apo1) (CD95) молекулаларына байланысады. Дегенмен, Fas-Fas лиганының өзара әрекеттесуі T-лимфоциттердің даму кезінде қажетсіз T-лимфоциттерді жоюға немесе кейбір TH жасушаларының литикалық активтілігіне қарағанда Т-эффектор жасушаларының цитолиттік активтілігіне қарағанда маңыздырақ деп саналады. FasL-мен Fas-тың байланысуы өлімге әкелетін сигналды беру кешенін (DISC) іске қосуға мүмкіндік береді. Fas-қа байланысты өлім домені (FADD) DISC-пен транслокацияланады, бұл 8 және 10 прокаспазаларын жұмысқа алуға мүмкіндік береді. Транскрипция факторы Эомезодермин CD8+ T жасушаларының функциясында маңызды рөл атқарады деп есептеледі, ол адаптивті иммундық жауаптың реттеуші гені ретінде әрекет етеді. Эомезодерминнің функциясының жоғалуын зерттеген зерттеулер бұл транскрипция факторының экспрессиясының төмендеуі CD8+ T жасушалары өндіретін перфорин мөлшерінің азаюына әкелгенін анықтады. Гепатиті B вирусымен (HBV) жұқтырған кезде цитотоксикалық T жасушалары жұқтырған жасушаларды өлтіреді және HBV-ні тірі гепатоциттерден тазарта алатын вирустық қарсы цитокиндерді шығарады. Олар HBV инфекциясымен байланысты бауырдың зақымдануына ықпал ететін маңызды патогендік рөл атқарады. Тромбоциттер вирусқа тән цитотоксикалық T жасушаларының жұқтырған бауырға жиналуын жеңілдетеді. Тышқандарда жүргізілген зерттеулерде CXCR5+CD8+T жасушаларын енгізу HBsAg деңгейін айтарлықтай төмендеткенін көрсетті. Сонымен қатар, CXCL13 деңгейінің жоғарылауы CXCR5+CD8+T жасушаларының интрагепаттық жиналуын жеңілдетті және бұл жасушалар HBV-ге тән интерферонның (IFN) γ және IL 21 жоғары деңгейін өндірді, бұл созылмалы HBV инфекциясын бақылауды жақсартуға көмектеседі. Цитотоксикалық T жасушалары артриттің прогрессиясына қатысады. Ревматоидты артриттің негізгі көрінісі – буындардың зардап шегуі. Синовиялық мембрана гиперплазиямен, қан тамырларының жоғарылауымен және қабыну жасушаларының инфильтрациясымен сипатталады; негізінен CD4+ T лимфоциттері, олар жасуша арқылы жүретін иммундық жауаптардың негізгі ұйымдастырушылары болып табылады. Әр түрлі зерттеулерде ревматоидты артрит ірі гистоқоғамдылық кешенінің (MHC) II класты антигендерімен тығыз байланысты. Денедегі MHC II класты антигендерді экспрессиялайтын жалғыз жасушалар – антигенді ұсынатын жасушалар. Бұл ревматоидты артриттің анықталмаған артритогендік антигендерден туындағанын көрсетеді. Антиген вирустық белоктар немесе эндогенді белок сияқты кез келген экзогенді антиген болуы мүмкін. Жақында бірқатар мүмкін эндогендік антигендер анықталды, мысалы, адам хрящ гликопротеині 39, ауыр тізбекті байланыстырушы белок және цитруллинді белок. Белсенділенген CD4+ T лимфоциттері моноциттерді, макрофагтарды және синовиялық фибробластарды цитокиндер – интерлейкин 1, интерлейкин 6 және ісік некрозы факторы альфа (TNFα) шығаруға және металлопротеиназаларды бөліп шығаруға ынталандырады. Алғашқы үш цитокин ревматоидты артриттегі қабынуды күшейтуде маңызды рөл атқарады. Бұл белсендірілген лимфоциттер В жасушаларын иммуноглобулиндер, соның ішінде ревматоидтық факторды өндіруге ынталандырады. Олардың патогендік рөлі белгісіз, бірақ иммундық кешендердің қалыптасуы арқылы комплементті белсендіруге байланысты болуы мүмкін. Сонымен қатар, жануарлардағы бірнеше зерттеулер цитотоксикалық T жасушаларының ауруда негізінен қабынуға қарсы әсері болуы мүмкін екенін көрсетеді. Сондай-ақ CD8+ жасушаларының цитокиндер өндіруі артрит ауруының прогрессиясын жеделдетуі мүмкін екені зерттелді. CD8+ T жасушаларының HIV инфекциясында рөлі бар. HIV уақыт өте келе хост жасуша иммундық жүйесінен қашудың көптеген стратегияларын әзірледі. Мысалы, HIV CD8+ T жасушаларымен танудан қашуға мүмкіндік беру үшін өте жоғары мутация деңгейін қабылдады. Олар сондай-ақ жұқтырған жасушалардың беткі MHC I класты протеиндерінің экспрессиясын төмендетуге қабілді, бұл CD8+ T жасушаларымен жойылудан одан әрі қашу үшін. Диабеттік тышқан моделіндегі зерттеулер CD4+ жасушаларының қандағы мононуклеарлы лейкоциттердің ұйқы безі аралдарына көптеп енуіне жауапты екенін көрсетті. Дегенмен, CD8+ жасушаларының аралдық бета жасушаларын жоюға жауапты эффектірлік рөлі бар екені көрсетілді. Дегенмен, бета 2 микроглобулині (B2M) локусында нөлдік мутацияны алып жүрген және осылайша ірі гистоқоғамдылық кешенінің I класты молекулалары мен CD8+ T жасушаларынан айырылған NOD тышқандарында зерттеулер көрсетті, олар диабетке шағылыспады. CD8+ T жасушалары химиотерапиямен шақырылған шеттік нейропатияны (CIPN) шешуге қажет болуы мүмкін. CD8+ T жасушалары жоқ тышқандар қалыпты тышқандармен салыстырғанда ұзаққа созылған CIPN көрсетті және білімді CD8+ T жасушаларын енгізу CIPN-ді шешеді немесе алдын алады. Цитотоксикалық T лимфоциттері әр түрлі аурулар мен бұзылыстардың дамуына қатысты, мысалы, трансплантаттың қабылдамауы (цитотоксикалық T лимфоциттері донор мен реципиент арасындағы HLA айырмашылығына байланысты жаңа органды шетелдік деп анықтағаннан кейін шабуыл жасайды); ауыр SARS CoV 2 инфекциясындағы шамадан тыс цитокин өндірісі (шамадан тыс лимфоциттік жауаптың салдарынан көп мөлшерде қабынуға қарсы цитокиндер пайда болады, бұл субъектіге зиян келтіреді); орталық нерв жүйесінің қабыну және дегенеративті аурулары, мысалы, қызыл жегі (T жасушалары миелин сияқты белгілі бір белоктарға сезімтал болады, сау жасушаларға шабуыл жасайды және одан да көп иммундық жасушаларды тартады, ауруды күшейтеді).

When exposed to infected/dysfunctional somatic cells, TC cells release the cytotoxins perforin, granzymes, and granulysin. Through the action of perforin, granzymes enter the cytoplasm of the target cell and their serine protease function triggers the caspase cascade, which is a series of cysteine proteases that eventually lead to apoptosis (programmed cell death). This is called a "lethal hit” and allows to observe a wave like death of the target cells. Due to high lipid order and negatively charged phosphatidylserine present in their plasma membrane, TC cells are resistant to the effects of their perforin and granzyme cytotoxins. A second way to induce apoptosis is via cell surface interaction between the TC and the infected cell. When a TC is activated it starts to express the surface protein FAS ligand (FasL)(Apo1L)(CD95L), which can bind to Fas (Apo1)(CD95) molecules expressed on the target cell. However, this Fas Fas ligand interaction is thought to be more important to the disposal of unwanted T lymphocytes during their development or to the lytic activity of certain TH cells than it is to the cytolytic activity of TC effector cells. Engagement of Fas with FasL allows for recruitment of the death induced signaling complex (DISC). The Fas associated death domain (FADD) translocates with the DISC, allowing recruitment of procaspases 8 and 10. The transcription factor Eomesodermin is suggested to play a key role in CD8+ T cell function, acting as a regulatory gene in the adaptive immune response. Studies investigating the effect of loss of function Eomesodermin found that a decrease in expression of this transcription factor resulted in decreased amount of perforin produced by CD8+ T cells. During hepatitis B virus (HBV) infection, cytotoxic T cells kill infected cells and produce antiviral cytokines capable of purging HBV from viable hepatocytes. They also play an important pathogenic role, contributing to nearly all of the liver injury associated with HBV infection. Platelets have been shown to facilitate the accumulation of virus specific cytotoxic T cells into the infected liver. In some studies with mice, the injection with CXCR5+CD8+T cells show a significant decrease of HBsAg. Also, an increase of CXCL13 levels facilitated the recruitment of intrahepatic CXCR5+CD8+T cells and, these types of cells produced high levels of HBV specific interferon (IFN) γ and IL 21, which can help to improve the control of chronic HBV infection. Cytotoxic T cells have been implicated in the progression of arthritis. The main involvement of rheumatoid arthritis is its joint involvement. The synovial membrane is characterised by hyperplasia, increased vascularity and infiltration of inflammatory cells; mainly CD4+ T lymphocytes, which are the main organisers of cell mediated immune responses. In different studies, rheumatoid arthritis is strongly linked to major histocompatibility complex (MHC) class II antigens. The only cells in the body that express MHC class II antigens are constitutive antigen presenting cells. This strongly suggests that rheumatoid arthritis is caused by unidentified arthritogenic antigens. The antigen could be any exogenous antigen, such as viral proteins, or an endogenous protein. Recently, a number of possible endogenous antigens have been identified, for example, human cartilage glycoprotein 39, heavy chain binding protein and citrullinated protein. Activated CD4+ T lymphocytes stimulate monocytes, macrophages and synovial fibroblasts to elaborate the cytokines interleukin 1, interleukin 6 and tumour necrosis factor alpha (TNFa), and to secrete metalloproteinases. The first three of which are key in driving inflammation in rheumatoid arthritis. These activated lymphocytes also stimulate B cells to produce immunoglobulins, including rheumatoid factor. Their pathogenic role is unknown, but may be due to complement activation through immune complex formation. Moreover, several animal studies suggest that cytotoxic T cells may have a predominantly proinflammatory effect in the disease. It is also studied that the production of cytokines by the CD8+ cells may accelerate the progresses of the arthritis disease. CD8+ T cells have been found to play a role in HIV infection. HIV over time has developed many strategies to evade the host cell immune system. For example, HIV has adopted very high mutation rates to allow them to escape recognition by CD8+ T cells. They are also able to down regulate expression of surface MHC Class I proteins of cells that they infect, in order to further evade destruction by CD8+ T cells. Studies in a diabetic mouse model showed that CD4+ cells are responsible for the massive infiltration of mononuclear leukocytes into pancreatic islets. However, CD8+ cells have been shown to play an effector role, responsible for the ultimate destruction of islet beta cells. However, in studies with NOD mice carrying a null mutation at the beta 2 microglobulin (B2M) locus and thus lacking major histocompatibility complex class I molecules and CD8+ T cells, it was found that they did not develop diabetes. CD8+ T cells may be necessary to resolve chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN). Mice without CD8+ T cells show prolonged CIPN compared to normal mice and injection of educated CD8+ T cells resolve or prevent CIPN. Cytotoxic T lymphocytes have been implicated in the development of various diseases and disorders, for example in transplant rejection (cytotoxic T lymphocytes attack the new organ after detecting it as foreign, due to HLA variation between donor and recipient); in excessive cytokine production in severe SARS CoV 2 infection (due to an exaggerated lymphocyte response, a large amount of pro inflammatory cytokines are generated, damaging the subject); inflammatory and degenerative diseases of the central nervous system, such as multiple sclerosis (T cells become sensitised to certain proteins, such as myelin, attacking healthy cells and recruiting more immune cells, aggravating the disease).