Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Иммундық жүйенің ақ қан жасушалары
White blood cells of the immune system
Т-жасушалары иммундық жүйенің ақ қан жасушаларының маңызды түрлерінің бірі болып табылады және бейімделу иммундық жауаптың орталық рөлін атқарады. Т-жасушаларын басқа лимфоциттерден жасуша бетінде Т-жасуша рецепторының (ТЖР) болуы арқылы ажыратуға болады. Т-жасушалары сүйек кемігінде орналасқан гематопоэтикалық дің клеткаларынан пайда болады. Дамып келе жатқан Т-жасушалары тимус безіне көшіп, дамиды (немесе жетіледі). Т-жасушалары өз атауын тимус безінен алған. Тимусқа көшкеннен кейін, алғашқы жасушалар бірнеше түрлі Т-жасушаларына айналады. Т-жасушаларының дифференциациясы тимусты тастағаннан кейін де жалғасады. Нақты, дифференциацияланған Т-жасушаларының топтары иммундық жауапты басқару және қалыптастыруда маңызды функцияларды атқарады. Бұл функциялардың бірі – иммундық медиацияланған жасуша өлімі, оны екі негізгі тип жүзеге асырады: CD8+ “өлтіруші” (цитотоксикалық) және CD4+ “көмекші” Т-жасушалары. (Олар жасуша бетіндегі CD8 немесе CD4 ақуыздарының болуымен аталады.) CD8+ Т-жасушалары, сондай-ақ “өлтіруші Т-жасушалары” деп те аталады, цитотоксикалық болып табылады – яғни, олар вирус жұқтырған жасушаларды, сондай-ақ қатерлі ісік жасушаларын тікелей өлтіре алады. CD8+ Т-жасушалары иммундық жауапты күшейту кезінде цитокиндер деп аталатын шағын сигналдық ақуыздарды пайдаланып, басқа жасушаларды тарта алады. Т-жасушаларының басқа бір тобы – CD4+ Т-жасушалары “көмекші жасушалар” ретінде жұмыс істейді. CD8+ өлтіруші Т-жасушаларынан айырмашылығы, CD4+ көмекші Т (TH) жасушалары жадты В-жасушаларын және цитотоксикалық Т-жасушаларын қосымша белсендіре отырып жұмыс істейді, бұл иммундық жауаптың күшеюіне әкеледі. TH жасушасымен реттелетін нақты бейімделу иммундық жауап оның типіне (мысалы, Т-көмекші1, Т-көмекші2, Т-көмекші17, реттеуші Т-жасушасы) байланысты, ол бөліп шығаратын цитокиндердің түрлерімен анықталады. Реттеуші Т-жасушалары – иммундық жасушалардың “өзін” жасушалардан басып кірген жасушаларды ажырата алуын қамтамасыз ететін төзімділіктің маңызды механизмын ұсынатын Т-жасушаларының тағы бір ерекше тобы. Бұл иммундық жасушалардың өз жасушаларына қарсы қате реакция жасауына жол бермейді, бұл “аутоиммундық” жауап деп аталады. Осы себепті бұл реттеуші Т-жасушаларын “басушы” Т-жасушалары деп те атайды. Осы реттеуші Т-жасушалары ісік жасушаларымен бірге жұмыс істей алады, бұл оларды тануға және оларға қарсы иммундық жауап беруге кедергі келтіреді.
T cells are one of the important types of white blood cells of the immune system and play a central role in the adaptive immune response. T cells can be distinguished from other lymphocytes by the presence of a T cell receptor (TCR) on their cell surface. T cells are born from hematopoietic stem cells, found in the bone marrow. Developing T cells then migrate to the thymus gland to develop (or mature). T cells derive their name from the thymus. After migration to the thymus, the precursor cells mature into several distinct types of T cells. T cell differentiation also continues after they have left the thymus. Groups of specific, differentiated T cell subtypes have a variety of important functions in controlling and shaping the immune response. One of these functions is immune mediated cell death, and it is carried out by two major subtypes: CD8+ "killer" (cytotoxic) and CD4+ "helper" T cells. (These are named for the presence of the cell surface proteins CD8 or CD4.) CD8+ T cells, also known as "killer T cells", are cytotoxic – this means that they are able to directly kill virus infected cells, as well as cancer cells. CD8+ T cells are also able to use small signalling proteins, known as cytokines, to recruit other types of cells when mounting an immune response. A different population of T cells, the CD4+ T cells, function as "helper cells". Unlike CD8+ killer T cells, the CD4+ helper T (TH) cells function by further activating memory B cells and cytotoxic T cells, which leads to a larger immune response. The specific adaptive immune response regulated by the TH cell depends on its subtype (such as T helper1, T helper2, T helper17, regulatory T cell), which is distinguished by the types of cytokines they secrete. Regulatory T cells are yet another distinct population of T cells that provide the critical mechanism of tolerance, whereby immune cells are able to distinguish invading cells from "self". This prevents immune cells from inappropriately reacting against one's own cells, known as an "autoimmune" response. For this reason, these regulatory T cells have also been called "suppressor" T cells. These same regulatory T cells can also be co opted by cancer cells to prevent the recognition of, and an immune response against, tumor cells.
Шығу тегі, ерте дамуы және тимусқа көшіруі
Барлық Т-клеткалары сүйек кемігінде орналасқан c kit+Sca1+ гематопоэтикалық (ГСК) дің клеткаларынан пайда болады. Кейбір жағдайларда, олардың пайда болуы ұрықтың даму кезінде бауырдан болуы мүмкін. ГСК кейін миелоидты және лимфоидты жасушаларға айналу мүмкіндігін сақтайтын көппотентті прогенеторларға (МПП) дифференциацияланады. Дифференциация процесі одан әрі тек Т, В немесе NK жасушаларына дифференциацияланатын ортақ лимфоидты прогенеторға (CLP) өтеді. Бұл КЛП жасушалары қан арқылы тимусқа миграция жасайды, онда еніп орналасады. Осыдан кейін олар тимоциттер деп аталады, бұл Т-клетканың жетілмеген сатысы. Тимусқа алғаш келген жасушалар әдетте екі теріс деп аталады, себебі олар CD4 немесе CD8 корецепторларын білдірмейді. Жаңадан келген КЛП жасушалары CD4−CD8−CD44+CD25−ckit+ жасушалары болып табылады және ерте тимикалық прогенетор (ETP) жасушалары деп аталады. Бұл жасушалар бөліну кезеңінен өтеді, c kit экспрессиясын төмендетеді және екі теріс бір (DN1) жасушалары деп аталады. Т-клеткаларға айналу үшін тимоциттер бірнеше DN сатысынан, сондай-ақ оң және теріс таңдаудан өтуі керек. Екі теріс тимоциттерді CD2, CD5 және CD7 беттік экспрессиясы арқылы анықтауға болады. Екі теріс сатыларында CD34 экспрессиясы тоқталып, CD1 экспрессиясы пайда болады. CD4 және CD8 экспрессиясы оларды екі оң жасушаларға айналдырады, олар CD4+ немесе CD8+ жасушаларына жетіледі.
All T cells originate from c kit+Sca1+ haematopoietic stem cells (HSC) which reside in the bone marrow. In some cases, the origin might be the fetal liver during embryonic development. The HSC then differentiate into multipotent progenitors (MPP) which retain the potential to become both myeloid and lymphoid cells. The process of differentiation then proceeds to a common lymphoid progenitor (CLP), which can only differentiate into T, B or NK cells. These CLP cells then migrate via the blood to the thymus, where they engraft:. Henceforth they are known as thymocytes, the immature stage of a T cell. The earliest cells which arrived in the thymus are commonly termed double negative, as they express neither the CD4 nor CD8 co receptor. The newly arrived CLP cells are CD4−CD8−CD44+CD25−ckit+ cells, and are termed early thymic progenitor (ETP) cells. These cells will then undergo a round of division and downregulate c kit and are termed double negative one (DN1) cells. To become T cells, the thymocytes must undergo multiple DN stages as well as positive selection and negative selection. Double negative thymocytes can be identified by the surface expression of CD2, CD5 and CD7. Still during the double negative stages, CD34 expression stops and CD1 is expressed. Expression of both CD4 and CD8 makes them double positive, and matures into either CD4+ or CD8+ cells.
ТТК дамуы
Т-клеткалардың жетілуіндегі маңызды қадам – функционалды Т-клетка рецепторын (ТКР) жасау. Әрбір жетілген Т-клетканың соңында кездейсоқ үлгіге реакция жасайтын бірегей ТКР болады, бұл иммундық жүйенің көптеген түрлі патогендерді тануына мүмкіндік береді. Бұл процесс иммундық жүйенің бұрын кездеспеген қауіптерге қарсы иммунитетті дамыту үшін өте маңызды, себебі кездейсоқ өзгерістердің арқасында кез келген жаңа патогенге сәйкес келетін кем дегенде бір ТКР болады. Тимоцит тек функционалды ТКР-ді дамыту процесінен өтіп, аман қалғанда ғана белсенді Т-клеткаға айналады. ТКР екі негізгі құрамдас бөліктен тұрады: альфа және бета тізбектері. Олардың екеуінде де әртүрлі ТКР-лерді өндіруге арналған кездейсоқ элементтер бар, бірақ осы үлкен әртүрліліктің салдарынан олардың жұмыс істейтініне көз жеткізу үшін сынақтан өтуі қажет. Біріншіден, тимоциттер бета тізбегін жасауға тырысады және оны «үлгі» альфа тізбегімен тексереді. Содан кейін функционалды альфа тізбегін жасауға тырысады. Жұмыс істейтін ТКР жасалғаннан кейін, жасушалар олардың ТКР-і қауіптерді дұрыс анықтайтынын тексеруі керек, және мұны істеу үшін организмнің негізгі гистоүйлесімділік кешенін (МГК) оң таңдау процесі арқылы тануы қажет. Тимоцит сондай-ақ «өзіндік» антигендерге жағымсыз реакция жасамауын қамтамасыз етуі керек, бұл теріс таңдау деп аталады. Егер оң және теріс таңдау сәтті аяқталса, ТКР толыққанды жұмыс істей бастайды және тимоцит Т-клеткаға айналады.
A critical step in T cell maturation is making a functional T cell receptor (TCR). Each mature T cell will ultimately contain a unique TCR that reacts to a random pattern, allowing the immune system to recognize many different types of pathogens. This process is essential in developing immunity to threats that the immune system has not encountered before, since due to random variation there will always be at least one TCR to match any new pathogen. A thymocyte can only become an active T cell when it survives the process of developing a functional TCR. The TCR consists of two major components, the alpha and beta chains. These both contain random elements designed to produce a wide variety of different TCRs, but due to this huge variety they must be tested to make sure they work at all. First, the thymocytes attempt to create a functional beta chain, testing it against a 'mock' alpha chain. Then they attempt to create a functional alpha chain. Once a working TCR has been produced, the cells then must test if their TCR will identify threats correctly, and to do this it is required to recognize the body’s major histocompatibility complex (MHC) in a process known as positive selection. The thymocyte must also ensure that it does not react adversely to "self" antigens, called negative selection. If both positive and negative selection are successful, the TCR becomes fully operational and the thymocyte becomes a T cell.
TCR β-желісін таңдау
DN2 сатысында (CD44+CD25+) жасушалар рекомбинациялық гендер RAG1 және RAG2 экспрессиясын арттырады және TCRβ локусын қайта ұйымдастырып, V D J рекомбинациясы мен тұрақты аймақ гендерін біріктіре отырып, функционалды TCRβ тізбегін жасауға тырысады. Дамушы тимоцит DN3 сатысына (CD44−CD25+) жеткенде, TCRβ генімен бірге пре-Tα деп аталатын өзгермейтін α тізбегін өндіреді. Егер қайта құрылған β тізбегі өзгермейтін α тізбегімен сәтті жұптасса, β тізбегінің қайта құрылуын тоқтатып (және баламалы аллельді үндемейтін) сигналдар пайда болады. Бұл сигналдар жасуша бетіндегі pre-TCR қажет болғанымен, pre-TCR-ге лиганд байланысудан тәуелсіз. Егер тізбектер сәтті жұптасса, pre-TCR құрылысы пайда болады және жасуша CD25 экспрессиясын төмендетіп, DN4 жасушасы (CD25−CD44−) болады. Содан кейін бұл жасушалар пролиферациядан өтеді және екі позитивті сатыда TCRα локусын қайта ұйымдастыруға кіріседі.
At the DN2 stage (CD44+CD25+), cells upregulate the recombination genes RAG1 and RAG2 and re arrange the TCRβ locus, combining V D J recombination and constant region genes in an attempt to create a functional TCRβ chain. As the developing thymocyte progresses through to the DN3 stage (CD44−CD25+), the thymocyte expresses an invariant α chain called pre Tα alongside the TCRβ gene. If the rearranged β chain successfully pairs with the invariant α chain, signals are produced which cease rearrangement of the β chain (and silence the alternate allele). Although these signals require the pre TCR at the cell surface, they are independent of ligand binding to the pre TCR. If the chains successfully pair a pre TCR forms, and the cell downregulates CD25 and is termed a DN4 cell (CD25−CD44−). These cells then undergo a round of proliferation, and begin to re arrange the TCRα locus during the double positive stage.
Оң таңдау
Оң таңдау процесі 3-4 күнге созады және тимус қабығында жүзеге асады. Қос оң тимоциттер (CD4+/CD8+) тимус қабығының тереңіне жылжып, онда өз антигендерімен қабысады. Бұл өз антигендері тимус қабық эпителий жасушаларында МНС молекулалары арқылы білдіріледі, олар қабық эпителий жасушаларының бетінде орналасқан. Тек МНС I немесе МНС II молекулаларымен жақсы өзара әрекеттесетін тимоциттер ғана маңызды "өмір сүру сигналын" алады, ал жеткілікті күшпен өзара әрекеттесе алмайтындары сигнал алмастан, қараусыз қалғандықтан өледі. Бұл процесс тірі қалған тимоциттердің 'МНС туыстығына' ие болуын қамтамасыз етеді, яғни олар организмде пайдалы функцияларды орындай алады, иммундық жауаптарға көмектесу үшін МНС молекулаларына жауап береді. Дамып келе жатқан тимоциттердің көп бөлігі оң таңдаудан өтпейді және осы процесте өледі. Тимоциттің тағдыры оң таңдау кезінде шешіледі. Екінші класс МНС молекулаларымен жақсы өзара әрекеттесетін қос оң жасушалар (CD4+/CD8+) ақырында CD4+ "көмекші" жасушаларға айналады, ал бірінші класс МНС молекулаларымен жақсы өзара әрекеттесетін тимоциттер CD8+ "өлтіруші" жасушаларға жетіледі. Тимоцит CD8 жасушалық беткі рецепторларының экспрессиясын төмендету арқылы CD4+ жасушаға айналады. Егер жасуша сигналын жоғалтпаса, CD8 экспрессиясын төмендетуін жалғастырады және CD4+ болады, CD8+ және CD4+ жасушалары енді бір оң жасушалар болып табылады. Бұл процесс аутоиммунитеттің пайда болуына әкелуі мүмкін тимоциттерді іріктемейді. Потенциалды аутоиммунды жасушалар тимус миында жүретін келесі теріс таңдау процесі арқылы жойылады.
The process of positive selection takes 3 to 4 days and occurs in the thymic cortex. Double positive thymocytes (CD4+/CD8+) migrate deep into the thymic cortex, where they are presented with self antigens. These self antigens are expressed by thymic cortical epithelial cells on MHC molecules, which reside on the surface of cortical epithelial cells. Only thymocytes that interact well with MHC I or MHC II will receive a vital "survival signal", while those that cannot interact strongly enough will receive no signal and die from neglect. This process ensures that the surviving thymocytes will have an 'MHC affinity' that means they can serve useful functions in the body, responding to MHC molecules to assist immune responses. The vast majority of developing thymocytes will not pass positive selection, and die during this process. A thymocyte's fate is determined during positive selection. Double positive cells (CD4+/CD8+) that interact well with MHC class II molecules will eventually become CD4+ "helper" cells, whereas thymocytes that interact well with MHC class I molecules mature into CD8+ "killer" cells. A thymocyte becomes a CD4+ cell by down regulating expression of its CD8 cell surface receptors. If the cell does not lose its signal, it will continue downregulating CD8 and become a CD4+, both CD8+ and CD4+ cells are now single positive cells. This process does not filter for thymocytes that may cause autoimmunity. The potentially autoimmune cells are removed by the following process of negative selection, which occurs in the thymic medulla.
Теріс таңдау
Теріс таңдау "өз" МХК молекулаларымен күшті байланысуға қабілетті тимоциттерді жояды. Оң таңдаудан өткен тимоциттер тимустағы қабық пен мидың шекарасына қарай жылжып келеді. Мида олар медуллярлық тимустық эпителий жасушаларының (mTEC) МХК кешенінде ұсынылған өзіндік антигенмен қайтадан танысады. mTEC-тің дененің барлық тіндерінен өзіндік антигендерді МХК I класындағы пептидтері арқылы дұрыс экспрессиялауы үшін, олар аутоиммундық реттеушінің оң (AIRE+) болуы қажет. Кейбір mTEC-тер тимустық дендриттік жасушалармен фагоцитозға ұшырайды; бұл оларды AIRE- антигенді ұсынатын жасушаларға (APC) айналдырады, соның арқасында МХК II класындағы молекулаларда өзіндік антигендерді көрсетуге мүмкіндік туады (оң таңдалған CD4+ жасушалары осы МХК II класындағы молекулалармен өзара әрекеттесуі керек, сондықтан CD4+ T жасушаларының теріс таңдалуы үшін МХК II класына ие APC-лердің болуы қажет). Өзіндік антигенмен тым күшті өзара әрекеттесетін тимоциттер клеткалық өлімге алып келетін апоптоздық сигналды алады. Дегенмен, олардың бір бөлігі Treg жасушаларына айналу үшін таңдалады. Қалған жасушалар тимустан ересек, наивті Т жасушалары ретінде шығады, олар соңғы тимустық эмигранттар деп те аталады. Бұл процесс орталық толеранттылықтың маңызды бөлігі болып табылады және иесінде аутоиммундық ауруларды тудыруға қабілетті өзіне қарсы Т жасушаларының пайда болуын болдырмауға көмектеседі.
Negative selection removes thymocytes that are capable of strongly binding with "self" MHC molecules. Thymocytes that survive positive selection migrate towards the boundary of the cortex and medulla in the thymus. While in the medulla, they are again presented with a self antigen presented on the MHC complex of medullary thymic epithelial cells (mTECs). mTECs must be Autoimmune regulator positive (AIRE+) to properly express self antigens from all tissues of the body on their MHC class I peptides. Some mTECs are phagocytosed by thymic dendritic cells; this makes them AIRE− antigen presenting cells (APCs), allowing for presentation of self antigens on MHC class II molecules (positively selected CD4+ cells must interact with these MHC class II molecules, thus APCs, which possess MHC class II, must be present for CD4+ T cell negative selection). Thymocytes that interact too strongly with the self antigen receive an apoptotic signal that leads to cell death. However, some of these cells are selected to become Treg cells. The remaining cells exit the thymus as mature naive T cells, also known as recent thymic emigrants. This process is an important component of central tolerance and serves to prevent the formation of self reactive T cells that are capable of inducing autoimmune diseases in the host.
ТКР дамуының қысқаша сипаттамасы
β-селекция - бұл бірінші бақылау пункты, онда функционалды пре-ТКР (өзгермейтін альфа-тізбегі және функционалды бета-тізбегі бар) құруға қабілетті тимоциттерге тимуста дамуын жалғастыруға рұқсат беріледі. Содан кейін, оң селекция тимоциттердің TCRα локусын сәтті қайта құрастырғанын және тиісті туыстықпен МГК молекулаларын тани алатынын тексереді. Медулладағы теріс селекция МГК молекулаларында білінетін өз антигендеріне тым күшті байланысқан тимоциттерді жояды. Бұл іріктеу процестері иммундық жүйенің өзіне төзімділігін қамтамасыз етеді. Тимустан (кортикомедуллярлық қосылыс арқылы) шығатын әдеттегі жаңа Т-жасушалары өздігінен шектелген, өзіне төзімді және бір оң болады.
β selection is the first checkpoint, where thymocytes that are able to form a functional pre TCR (with an invariant alpha chain and a functional beta chain) are allowed to continue development in the thymus. Next, positive selection checks that thymocytes have successfully rearranged their TCRα locus and are capable of recognizing MHC molecules with appropriate affinity. Negative selection in the medulla then eliminates thymocytes that bind too strongly to self antigens expressed on MHC molecules. These selection processes allow for tolerance of self by the immune system. Typical naive T cells that leave the thymus (via the corticomedullary junction) are self restricted, self tolerant, and single positive.
Тимус шығыны
Тимоциттердің шамамен 98% тимуста даму кезінде оң немесе теріс таңдаудан өтпей жойылады, ал қалған 2% тірі қалып, тимустан шығып, толыққанды иммундық қабілетті Т-жасушаларына айналады. Адам жасы ұлғайған сайын тимустың қызметі төмендейді. Орта жастағы шақта тимус көлемі жылына шамамен 3% қысқарады, нәтижесінде тимуста жаңа Т-жасушаларының өндірісі азаяды, ал ересек жастағы адамдарды қорғауда перифериялық Т-жасушаларының көбеюі мен жаңаруы маңызды рөл атқарады.
About 98% of thymocytes die during the development processes in the thymus by failing either positive selection or negative selection, whereas the other 2% survive and leave the thymus to become mature immunocompetent T cells. The thymus contributes fewer cells as a person ages. As the thymus shrinks by about 3% a year throughout middle age, a corresponding fall in the thymic production of naive T cells occurs, leaving peripheral T cell expansion and regeneration to play a greater role in protecting older people.
Т-клеткалардың түрлері
Т-клеткалар қызметіне қарай бірнеше түрге бөлінеді. CD4 және CD8 Т-клеткалары көкекбезде (тимуста) таңдалып алынады, бірақ периферияда одан әрі дифференциацияланып, әртүрлі қызметтер атқаратын мамандандырылған жасушаларға айналады. Т-клеткалардың түрлері алғашқыда қызметтерімен анықталған, сонымен қатар оларға қатысты гендердің немесе белоктардың экспрессия үлгілері де тән.
T cells are grouped into a series of subsets based on their function. CD4 and CD8 T cells are selected in the thymus, but undergo further differentiation in the periphery to specialized cells which have different functions. T cell subsets were initially defined by function, but also have associated gene or protein expression patterns.
Регуляторлық CD4+ Т жасушалары
Регуляторлық Т-клеткалары иммунологиялық төзімділікті сақтауда маңызды рөл атқарады. Олардың басты міндеті – иммундық реакцияның соңында Т-клеткалармен шақырылған иммунитетті тоқтату және тимустағы теріс таңдау процесінен өткен автореактивті Т-клеткаларды басу болып табылады. CD4+ Treg жасушаларының екі негізгі класы сипатталған: FOXP3+ Treg жасушалары және FOXP3− Treg жасушалары. Регуляторлық Т-клеткалары тимустағы қалыпты даму кезінде пайда болып, тимустық Treg жасушалары деп аталады, немесе периферияда индукцияланып, перифериялық Treg жасушалары деп аталады. Бұл екі топшама бұрынғыда тиісінше «табиғи» және «адаптивті» (немесе «индукцияланған») деп аталатын. Екі топтың да жасушаларды анықтау үшін қолданылатын FOXP3 транскрипциялық факторын экспрессиялауы қажет. FOXP3 генінің мутациясы регуляторлық Т-клеткаларының дамуын тоқтатып, өлімге алып келетін аутоиммундық IPEX ауруын тудырады. Басқа да Т-клеткаларының түрлері де басу белсенділігіне ие, бірақ олар FOXP3-ті тұрақты түрде өндірмейді. Оларға иммундық жауап кезінде пайда болады деп есептелетін Tr1 және Th3 жасушалары кіреді, олар басу молекулаларын өндіреді. Tr1 жасушалары IL-10-мен, ал Th3 жасушалары TGF-β-мен байланысты. Соңғы кезде Th17 жасушалары да осы тізімге қосылды.
Regulatory T cells are crucial for the maintenance of immunological tolerance. Their major role is to shut down T cell–mediated immunity toward the end of an immune reaction and to suppress autoreactive T cells that escaped the process of negative selection in the thymus. Two major classes of CD4+ Treg cells have been described—FOXP3+ Treg cells and FOXP3− Treg cells. Regulatory T cells can develop either during normal development in the thymus, and are then known as thymic Treg cells, or can be induced peripherally and are called peripherally derived Treg cells. These two subsets were previously called "naturally occurring" and "adaptive" (or "induced"), respectively. Both subsets require the expression of the transcription factor FOXP3 which can be used to identify the cells. Mutations of the FOXP3 gene can prevent regulatory T cell development, causing the fatal autoimmune disease IPEX. Several other types of T cells have suppressive activity, but do not express FOXP3 constitutively. These include Tr1 and Th3 cells, which are thought to originate during an immune response and act by producing suppressive molecules. Tr1 cells are associated with IL 10, and Th3 cells are associated with TGF beta. Recently, Th17 cells have been added to this list.
Т-клеткаларға ұқсас туа біткен Т-клеткалар
Туа біткен немесе дәстүрлі емес Т-клеткалар – иммунитетте әртүрлі қызмет ететін Т-клеткалардың кейбір топтарын білдіреді. Олар, негізгі гистоқонфликтілік кешен (МГК) экспрессиясына қарамастан, жылдам иммундық жауаптарды тудырады, бұл олардың дәстүрлі әріптестерінен (CD4 Т-көмекші жасушалары және CD8 цитотоксикалық Т-жасушалары) өзгеше, себебі соңғылары МГК молекуласының контекстінде пептидтік антигендерді тануға тәуелді. Жалпы алғанда, дәстүрлі емес Т-клеткалардың үш ірі популяциясы бар: NKT жасушалары, MAIT жасушалары және гамма-дельта Т-жасушалары. Қазіргі таңда инфекциялар мен қатерлі ісіктерде олардың функционалдық рөлдері жақсы анықталып келеді. Бұған қоса, осы Т-жасушаларының топтары, мысалы, лейкемия сияқты қатерлі ауруларға қарсы көптеген емдеулерге енгізілуде.
Innate like T cells or unconventional T cells represent some subsets of T cells that behave differently in immunity. They trigger rapid immune responses, regardless of the major histocompatibility complex (MHC) expression, unlike their conventional counterparts (CD4 T helper cells and CD8 cytotoxic T cells), which are dependent on the recognition of peptide antigens in the context of the MHC molecule. Overall, there are three large populations of unconventional T cells: NKT cells, MAIT cells, and gammadelta T cells. Now, their functional roles are already being well established in the context of infections and cancer. Furthermore, these T cell subsets are being translated into many therapies against malignancies such as leukemia, for example.
Табиғи өлтіруші Т-клеткалар
Табиғи қырушы Т-клеткалар (NKT клеткалары – туа біткен иммундық жүйенің табиғи қырушы клеткаларынан ерекшеленеді) бейімделген иммундық жүйені туа біткен иммундық жүйемен байланыстырады. Кәдімгі Т-клеткалар негізгі гистоүйлесімділік кешені (МГК) молекулалары ұсынатын белок пептид антигендерін танитын болса, NKT клеткалары CD1d молекулалары ұсынатын гликолипид антигендерін таниды. Белсендірілгеннен кейін, бұл клеткалар көмекші және цитотоксикалық Т-клеткаларға тән функцияларды атқара алады: цитокиндерді өндіру және цитолиздік/жасушаларды өлтіретін молекулаларды босату. Олар сондай-ақ кейбір ісік клеткаларын және герпес вирустарымен зарарланған клеткаларды таниды және жояды.
Natural killer T cells (NKT cells – not to be confused with natural killer cells of the innate immune system) bridge the adaptive immune system with the innate immune system. Unlike conventional T cells that recognize protein peptide antigens presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules, NKT cells recognize glycolipid antigens presented by CD1d. Once activated, these cells can perform functions ascribed to both helper and cytotoxic T cells: cytokine production and release of cytolytic/cell killing molecules. They are also able to recognize and eliminate some tumor cells and cells infected with herpes viruses.
Қабықшамен байланысты инвариант Т жасушалары
Қабықшаға байланысты инвариантты Т (MAIT) жасушалары туа біткен, эффекторлық сипаттамаларға ие. Адамдарда MAIT жасушалары қанда, бауырда, өкпеде және шырышты қабықта табылады, олар микробтық белсенділікке және инфекцияға қарсы қорғаныс көрсетеді. MR1 молекуласы арқылы шетелдік антиген ұсынылғаннан кейін MAIT жасушалары қабынуды күшейтуші цитокиндерді бөліп шығарады және бактериялық инфекцияға ұшыраған жасушаларды жоюға қабілетті. Бірақ, нақты дәлелдер әлі жарияланған жоқ.
Mucosal associated invariant T (MAIT) cells display innate, effector like qualities. In humans, MAIT cells are found in the blood, liver, lungs, and mucosa, defending against microbial activity and infection. After the presentation of foreign antigen by MR1, MAIT cells secrete pro inflammatory cytokines and are capable of lysing bacterially infected cells. although definitive evidence is yet to be published.
Гамма-дельта Т жасушалары
Гамма-дельта Т-клеткалары (γδ Т-клеткалары) – жасуша бетінде αβ Т-клеткаларына қарағанда γδ Т-клеткаларының шағын тобы. Т-клеткаларының көпшілігі αβ ТКР тізбектерін экспресс етеді. Бұл Т-клеткаларының тобы адамдар мен егешқұйрықтарда (барлық Т-клеткаларының шамамен 2%) сирек кездеседі және көбінесе ішек қабыршасында, эпителийішілік лимфоциттер тобында табылады. Қоян, қой және тауықтарда γδ Т-клеткаларының саны барлық Т-клеткаларының 60%-ына дейін жете алады. γδ Т-клеткаларын белсендіретін антигендік молекулалардың көп бөлігі әлі белгісіз. Дегенмен, γδ Т-клеткалары МКК-мен шектелмейді және АЖК-да пептидтердің ұсынылуын қажет етпей, толыққанды ақуыздарды тануға қабілетті. Кейбір егешқұйрық γδ Т-клеткалары МКК IB класының молекулаларын таниды. Vγ9 және Vδ2 ген фрагменттерін пайдаланатын адам γδ Т-клеткалары шеткі қандағы басты γδ Т-клеткаларының тобын құрайды. Бұл жасушалардың ерекшелігі – олар пептидтік емес, фосфорилденген изопреноид прекурсорларының жиынтығына, яғни барлық тірі жасушалар өндіретін фосфоантигендерге ерекше және жылдам жауап береді. Жануарлар мен адам жасушаларынан (соның ішінде қатерлі жасушалардан) алынған ең көп таралған фосфоантигендер – изопентенил пирофосфат (IPP) және оның изомері диметилалил пирофосфат (DMPP). Көптеген микроорганизмдер IPP және DMAPP-қа қоса, белсенді қосылыс гидрокси-DMAPP (HMB PP) және сәйкес мононуклеотид конъюгаттарын өндіреді. Өсімдік жасушалары екі типтегі фосфоантигендерді де өндіреді. Адамның Vγ9/Vδ2 Т-клеткаларын белсендіретін дәрілік заттар синтетикалық фосфоантигендер мен аминобисфосфонаттарды қамтиды, олар эндогенді IPP/DMAPP деңгейін арттырады.
Gamma delta T cells (γδ T cells) represent a small subset of T cells which possess a γδ TCR rather than the αβ TCR on the cell surface. The majority of T cells express αβ TCR chains. This group of T cells is much less common in humans and mice (about 2% of total T cells) and are found mostly in the gut mucosa, within a population of intraepithelial lymphocytes. In rabbits, sheep, and chickens, the number of γδ T cells can be as high as 60% of total T cells. The antigenic molecules that activate γδ T cells are still mostly unknown. However, γδ T cells are not MHC restricted and seem to be able to recognize whole proteins rather than requiring peptides to be presented by MHC molecules on APCs. Some murine γδ T cells recognize MHC class IB molecules. Human γδ T cells that use the Vγ9 and Vδ2 gene fragments constitute the major γδ T cell population in peripheral blood. These cells are unique in that they specifically and rapidly respond to a set of nonpeptidic phosphorylated isoprenoid precursors, collectively named phosphoantigens, which are produced by virtually all living cells. The most common phosphoantigens from animal and human cells (including cancer cells) are isopentenyl pyrophosphate (IPP) and its isomer dimethylallyl pyrophosphate (DMPP). Many microbes produce the active compound hydroxy DMAPP (HMB PP) and corresponding mononucleotide conjugates, in addition to IPP and DMAPP. Plant cells produce both types of phosphoantigens. Drugs activating human Vγ9/Vδ2 T cells comprise synthetic phosphoantigens and aminobisphosphonates, which upregulate endogenous IPP/DMAPP.
Белсенділендіру
CD4+ Т-жасушаларының белсенділігі Т-жасуша рецепторы және Т-жасушасындағы костимуляторлық молекуланың (мысалы, CD28 немесе ICOS) негізгі гистоқұлаштылық кешені (MHCII) пептиді және АЖЖ-дегі костимуляторлық молекулалармен бір мезгілде байланысу арқылы жүзеге асады. Екеуі де тиімді иммундық жауапты қамтамасыз ету үшін қажет; костимуляция болмаған жағдайда Т-жасуша рецепторының сигнализациясы ғана энергиясыздыққа (анергияға) әкеледі. Костимуляторлық молекулалардан төмен ағын сигнализация жолдары әдетте PI3K жолын белсендіріп, плазмалық мембранада PIP3-ті жасайды және PKC θ-ның белсендірілуіне және IL-2 өндірісіне қажетті PH доменін қамтитын PDK1 сияқты сигнализациялық молекулаларды тартады. CD8+ Т-жасушаларының оңтайлы жауабы CD4+ сигнализациясына тәуелді. CD4+ жасушалары CD8 Т-жасушаларының бастапқы антигендік белсенділігінде және жедел инфекциядан кейін CD8+ Т-жасушаларының жадысын сақтауда маңызды. Сондықтан CD4+ Т-жасушаларының белсенділігі CD8+ Т-жасушаларының әрекетіне пайдалы болуы мүмкін. Бірінші сигнал Т-жасуша рецепторының АЖЖ-дегі MHCII-де ұсынылған оның туыс пептидіне байланысуы арқылы беріледі. MHCII дендриттік жасушалар, В-жасушалары және макрофагтар сияқты, кәсіби антигенді ұсынатын жасушаларға ғана тән. CD8+ Т-жасушаларына MHC I класының молекулалары ұсынатын пептидтердің ұзындығы 8–13 аминқышқылынан тұрады; CD4+ жасушаларына MHC II класының молекулалары ұсынатын пептидтер ұзындығырақ, әдетте 12–25 аминқышқылынан тұрады, себебі MHC II класының молекуласының байланысу ойығының шеттері ашық. Екінші сигнал костимуляциядан келеді, онда АЖЖ-дегі беткі рецепторлар патогендердің өнімдері сияқты салыстырмалы түрде аз стимулдармен, бірақ кейде некроздық денелер немесе жылулық шок ақуыздары сияқты жасушалардың ыдырау өнімдерімен стимулданады. Наив Т-жасушаларында конститутивті түрде экспрессияланатын жалғыз костимуляторлық рецептор CD28 болып табылады, сондықтан осы жасушалар үшін костимуляция АЖЖ-дегі B7 белгісін (B7.1 және B7.2, сәйкесінше) құрайтын CD80 және CD86 белоктарынан келеді. Т-жасушасының белсенділігі кезінде OX40 және ICOS сияқты басқа рецепторлар да экспрессияланады, бірақ олар көбінесе CD28-ге тәуелді. Екінші сигнал Т-жасушасына антигенге жауап беруге рұқсат береді. Бұл сигналсыз Т-жасушасы энергиясыз болады және оның болашақта белсенділігі қиындатылады. Бұл механизм өзіне қарсы жауаптарды болдырмайды, өйткені өзіндік пептидтер әдетте тиісті костимуляциясыз ұсынылмайды. Т-жасушасы дұрыс белсендірілгеннен кейін (яғни бірінші және екінші сигналдарды алғаннан кейін) оның жасуша бетіндегі әртүрлі ақуыздардың экспрессиялануын өзгертеді. Т-жасушаларының белсенділігінің маркерлері CD69, CD71 және CD25 (сонымен қатар Treg жасушаларының маркері) және HLA DR (адам Т-жасушаларының белсенділігінің маркері) болып табылады. Сонымен қатар, белсенді Т-жасушаларында CTLA-4 экспрессиясы жоғарылайды, ол өз кезегінде B7 белоктарына байланысу үшін CD28-мен бәсекелеседі. Бұл Т-жасушасының жоғары белсенділігін болдырмау үшін қолданылатын тежеу механизмі. Белсенді Т-жасушалары жасуша бетіндегі гликозилдеу профилін де өзгертеді. Т-жасуша рецепторы бірнеше ақуыздан тұратын кешен ретінде болады. Т-жасуша рецепторының өзі екі бөлек пептидтік тізбектен тұрады, олар тәуелсіз Т-жасуша рецепторы альфа және бета (TCRα және TCRβ) гендерінен түзіледі. Кешендегі басқа ақуыздар CD3 ақуыздары: CD3εγ және CD3εδ гетеродимерлері және ең маңыздысы, CD3ζ гомодимері, оның барлығында алты ITAM мотиві бар. CD3ζ-дегі ITAM мотивтерін Lck фосфорилирлей алады және ZAP 70-ті тартады. Lck және/немесе ZAP 70 сонымен қатар көптеген басқа молекулалардағы тирозиндерді фосфорилирлей алады, соның ішінде CD28, LAT және SLP 76, бұл осы ақуыздардың айналасында сигнализациялық кешендердің жиналуына мүмкіндік береді. Фосфорилирленген LAT SLP 76-ны мембранаға тартады, онда ол PLC γ, VAV1, Itk және мүмкін PI3K-ны әкелуі мүмкін. PLC γ мембрананың ішкі жағында PI(4,5)P2-ні кесіп, белсенді аралық заттар диацилглицерол (DAG) және инозитол 1,4,5 трифосфат (IP3) жасайды; PI3K сонымен қатар PIP2-ге әсер етеді, оны фосфатидилинозитол 3,4,5 трифосфат (PIP3) өндіру үшін фосфорилирлейді. DAG кейбір PKC-ларды байланыстырып, белсендіреді. Т-жасушаларында ең маңыздысы - PKC θ, ол NF κB және AP 1 транскрипция факторларын белсендіру үшін маңызды. IP3 PLC γ арқылы мембранадан шығарылады және ER-дегі кальций арнасының рецепторларын белсендіру үшін жылдам таралады, бұл цитозолға кальцийдің босатылуын тудырады. Эндоплазмалық ретикулумдағы...
Activation of CD4+ T cells occurs through the simultaneous engagement of the T cell receptor and a co stimulatory molecule (like CD28, or ICOS) on the T cell by the major histocompatibility complex (MHCII) peptide and co stimulatory molecules on the APC. Both are required for production of an effective immune response; in the absence of co stimulation, T cell receptor signalling alone results in anergy. The signalling pathways downstream from co stimulatory molecules usually engages the PI3K pathway generating PIP3 at the plasma membrane and recruiting PH domain containing signaling molecules like PDK1 that are essential for the activation of PKC θ, and eventual IL 2 production. Optimal CD8+ T cell response relies on CD4+ signalling. CD4+ cells are useful in the initial antigenic activation of naive CD8 T cells, and sustaining memory CD8+ T cells in the aftermath of an acute infection. Therefore, activation of CD4+ T cells can be beneficial to the action of CD8+ T cells. The first signal is provided by binding of the T cell receptor to its cognate peptide presented on MHCII on an APC. MHCII is restricted to so called professional antigen presenting cells, like dendritic cells, B cells, and macrophages, to name a few. The peptides presented to CD8+ T cells by MHC class I molecules are 8–13 amino acids in length; the peptides presented to CD4+ cells by MHC class II molecules are longer, usually 12–25 amino acids in length, as the ends of the binding cleft of the MHC class II molecule are open. The second signal comes from co stimulation, in which surface receptors on the APC are induced by a relatively small number of stimuli, usually products of pathogens, but sometimes breakdown products of cells, such as necrotic bodies or heat shock proteins. The only co stimulatory receptor expressed constitutively by naive T cells is CD28, so co stimulation for these cells comes from the CD80 and CD86 proteins, which together constitute the B7 protein, (B7.1 and B7.2, respectively) on the APC. Other receptors are expressed upon activation of the T cell, such as OX40 and ICOS, but these largely depend upon CD28 for their expression. The second signal licenses the T cell to respond to an antigen. Without it, the T cell becomes anergic, and it becomes more difficult for it to activate in future. This mechanism prevents inappropriate responses to self, as self peptides will not usually be presented with suitable co stimulation. Once a T cell has been appropriately activated (i. e. has received signal one and signal two) it alters its cell surface expression of a variety of proteins. Markers of T cell activation include CD69, CD71 and CD25 (also a marker for Treg cells), and HLA DR (a marker of human T cell activation). CTLA 4 expression is also up regulated on activated T cells, which in turn outcompetes CD28 for binding to the B7 proteins. This is a checkpoint mechanism to prevent over activation of the T cell. Activated T cells also change their cell surface glycosylation profile. The T cell receptor exists as a complex of several proteins. The actual T cell receptor is composed of two separate peptide chains, which are produced from the independent T cell receptor alpha and beta (TCRα and TCRβ) genes. The other proteins in the complex are the CD3 proteins: CD3εγ and CD3εδ heterodimers and, most important, a CD3ζ homodimer, which has a total of six ITAM motifs. The ITAM motifs on the CD3ζ can be phosphorylated by Lck and in turn recruit ZAP 70. Lck and/or ZAP 70 can also phosphorylate the tyrosines on many other molecules, not least CD28, LAT and SLP 76, which allows the aggregation of signalling complexes around these proteins. Phosphorylated LAT recruits SLP 76 to the membrane, where it can then bring in PLC γ, VAV1, Itk and potentially PI3K. PLC γ cleaves PI(4,5)P2 on the inner leaflet of the membrane to create the active intermediaries diacylglycerol (DAG), inositol 1,4,5 trisphosphate (IP3); PI3K also acts on PIP2, phosphorylating it to produce phosphatidlyinositol 3,4,5 trisphosphate (PIP3). DAG binds and activates some PKCs. Most important in T cells is PKC θ, critical for activating the transcription factors NF κB and AP 1. IP3 is released from the membrane by PLC γ and diffuses rapidly to activate calcium channel receptors on the ER, which induces the release of calcium into the cytosol. Low calcium in the endoplasmic reticulum causes STIM1 clustering on the ER membrane and leads to activation of cell membrane CRAC channels that allows additional calcium to flow into the cytosol from the extracellular space. This aggregated cytosolic calcium binds calmodulin, which can then activate calcineurin. Calcineurin, in turn, activates NFAT, which then translocates to the nucleus. NFAT is a transcription factor that activates the transcription of a pleiotropic set of genes, most notable, IL 2, a cytokine that promotes long term proliferation of activated T cells. PLC γ can also initiate the NF κB pathway. DAG activates PKC θ, which then phosphorylates CARMA1, causing it to unfold and function as a scaffold. The cytosolic domains bind an adapter BCL10 via CARD (Caspase activation and recruitment domains) domains; that then binds TRAF6, which is ubiquitinated at K63. TAK 1 phosphorylates IKK β, which then phosphorylates IκB allowing for K48 ubiquitination: leads to proteasomal degradation. Rel A and p50 can then enter the nucleus and bind the NF κB response element. This coupled with NFAT signaling allows for complete activation of the IL 2 gene. While in most cases activation is dependent on TCR recognition of antigen, alternative pathways for activation have been described. For example, cytotoxic T cells have been shown to become activated when targeted by other CD8 T cells leading to tolerization of the latter. In spring 2014, the T Cell Activation in Space (TCAS) experiment was launched to the International Space Station on the SpaceX CRS 3 mission to study how "deficiencies in the human immune system are affected by a microgravity environment". T cell activation is modulated by reactive oxygen species.
Антигендік дискриминация
Т-клеткаларының ерекшелігі – олардың денедегі сау және аномальды (мысалы, инфекцияланған немесе қатерлі) жасушаларды ажырата алу қабілеті. Сау жасушалар әдетте жасуша бетінде көптеген өздігінен туындаған pMHC-ны көрсетеді және Т-клеткасы антиген рецепторы осы өздігінен туындаған pMHC-ның кем дегенде бір бөлігімен өзара әрекеттесе білсе де, Т-клеткасы көбінесе осы сау жасушаларды назарға алмайды. Дегенмен, егер осы жасушаларда тіпті өте аз мөлшерде патогеннен туындаған pMHC болса, Т-клеткалары белсенділеніп, иммундық жауапты бастай алады. Т-клеткаларының сау жасушаларды елемей, бірақ осы жасушаларда патогеннен (немесе қатерлі ісіктен) туындаған pMHC болғанда жауап беретін қабілеті антигендік ажырату деп аталады. Бұл процестің молекулалық механизмдері күмәнді.
A unique feature of T cells is their ability to discriminate between healthy and abnormal (e. g. infected or cancerous) cells in the body. Healthy cells typically express a large number of self derived pMHC on their cell surface and although the T cell antigen receptor can interact with at least a subset of these self pMHC, the T cell generally ignores these healthy cells. However, when these very same cells contain even minute quantities of pathogen derived pMHC, T cells are able to become activated and initiate immune responses. The ability of T cells to ignore healthy cells but respond when these same cells contain pathogen (or cancer) derived pMHC is known as antigen discrimination. The molecular mechanisms that underlie this process are controversial.
Тоқтату
Т-клеткалардың шалдығуы – нақты анықталмаған немесе мағынасы белгісіз термин. Оны анықтаудың үш жолы бар. Шалдыққан Т-клеткалар антигенге көп рет тап болғаннан кейін де функционалдық шалдығуын сақтайды.
T cell exhaustion is a poorly defined or ambiguous term. There are three approaches to its definition. Exhausted T cells preserve their functional exhaustion even after repeated antigen exposure.
Созылмалы инфекция мен сепсис кезінде
Т-клеткаларының тозуы тұрақты антигенге ұшырау және CD4 Т-клеткаларының көмегінің жетіспеуі сияқты бірнеше факторлармен туындауы мүмкін. Антигенге ұшырау тозу процесіне де әсер етеді, себебі ұзақ уақытқа созылған ұшырау және жоғары вирус жүктемесі Т-клеткаларының тозуын күшейтеді. Тозуды орнату үшін кем дегенде 2–4 апталық ұшырау қажет. Тозуды тудыратын тағы бір фактор – тежеуші рецепторлар, оның ішінде программаланған жасуша өлімі протеині 1 (PD1), CTLA 4, Т-клетка мембраналық протеині 3 (TIM3) және лимфоциттердің белсенділігі генінің протеині 3 (LAG3). IL 10 немесе TGF β сияқты ерігіш молекулалар да тозуды тудыруы мүмкін. Т-клеткаларының тозуына ықпал ететін соңғы белгілі факторлар – реттеуші жасушалар. Treg жасушалары IL 10 және TGF β көзі болуы мүмкін, сондықтан олар Т-клеткаларының тозуына қатысуы мүмкін. Бұдан әрі, Treg жасушаларын жою және PD1 блокадасы Т-клеткаларының тозуын жоюға көмектеседі. Цитокин дауылдың салдарынан сепсис кезінде де Т-клеткаларының тозуы пайда болуы мүмкін. Алғашқы септикалық кездесуден кейін қабынуға қарсы цитокиндер және проапоптотикалық ақуыздар организмді зақымданудан қорғау үшін белсенділік көрсетеді. Сепсис сонымен қатар жоғары антиген жүктемесімен және қабынумен қатар жүреді. Сепсистің бұл сатысында Т-клеткаларының тозуы артады. Қазіргі уақытта сепсисті емдеуде тежеуші рецепторларды блокадалауды қолдануға бағытталған зерттеулер жүргізілуде.
T cell exhaustion can be triggered by several factors like persistent antigen exposure and lack of CD4 T cell help. Antigen exposure also has effect on the course of exhaustion because longer exposure time and higher viral load increases the severity of T cell exhaustion. At least 2–4 weeks exposure is needed to establish exhaustion. Another factor able to induce exhaustion are inhibitory receptors including programmed cell death protein 1 (PD1), CTLA 4, T cell membrane protein 3 (TIM3), and lymphocyte activation gene 3 protein (LAG3). Soluble molecules such as cytokines IL 10 or TGF β are also able to trigger exhaustion. Last known factors that can play a role in T cell exhaustion are regulatory cells. Treg cells can be a source of IL 10 and TGF β and therefore they can play a role in T cell exhaustion. Furthermore, T cell exhaustion is reverted after depletion of Treg cells and blockade of PD1. T cell exhaustion can also occur during sepsis as a result of cytokine storm. Later after the initial septic encounter anti inflammatory cytokines and pro apoptotic proteins take over to protect the body from damage. Sepsis also carries high antigen load and inflammation. In this stage of sepsis T cell exhaustion increases. Currently there are studies aiming to utilize inhibitory receptor blockades in treatment of sepsis.
Трансплантация кезінде
Инфекция кезінде, трансплантациядан кейін антигенге ұзаққа созылған әсерден кейін Т-клеткаларының шалдығуы дами алады, ал алоантигеннің болуымен ұқсас жағдай туындайды. Бүйрек трансплантациясынан кейін Т-клеткаларының жауабы уақыт өте келе әлсірейтіні көрсетілді. Бұл деректер Т-клеткаларының шалдығуы трансплантаттың қабылдануында маңызды рөл атқарады, негізінен аллореактивті CD8 Т-клеткаларының жоғалуы арқылы. Бірнеше зерттеулерде созылмалы инфекцияның трансплантатты қабылдауға жағымды әсері және оның ұзақ мерзімді сақталуы ішінара Т-клеткаларының шалдығуымен байланысты екені көрсетілді. Сондай-ақ, реципиенттің Т-клеткаларының шалдығуы NK-клеткаларының ауысуы үшін жеткілікті жағдай жасайды. Т-клеткаларының шалдығуын күшейту трансплантация үшін пайдалы болуы мүмкін екенін көрсететін деректер бар, бірақ ол инфекциялардың көбеюі және ісік даму қаупі сияқты кемшіліктерге де әкелуі мүмкін.
While during infection T cell exhaustion can develop following persistent antigen exposure after graft transplant similar situation arises with alloantigen presence. It was shown that T cell response diminishes over time after kidney transplant. These data suggest T cell exhaustion plays an important role in tolerance of a graft mainly by depletion of alloreactive CD8 T cells. Several studies showed positive effect of chronic infection on graft acceptance and its long term survival mediated partly by T cell exhaustion. It was also shown that recipient T cell exhaustion provides sufficient conditions for NK cell transfer. While there are data showing that induction of T cell exhaustion can be beneficial for transplantation it also carries disadvantages among which can be counted increased number of infections and the risk of tumor development.
Қатерлі ісік кезінде
Қатерлі ісік кезінде Т-клеткаларының тоқырауы ісікті қорғауда маңызды рөл атқарады. Зерттеулерге сәйкес, қатерлі ісікпен байланысты кейбір жасушалар, тіпті ісік жасушаларының өзі, ісік орнында Т-клеткаларының тоқырауын белсенді түрде тудыруы мүмкін. Т-клеткаларының тоқырауы, лейкемия мысалында көрсетілгендей, қатерлі ісіктің қайталануына да себеп болуы мүмкін. Кейбір зерттеулер Т-клеткаларындағы тежеуші рецепторлар PD 1 және TIM 3 экспрессиясы бойынша лейкемияның қайталануын болжауға болатынын ұсынады. Көптеген тәжірибелер мен клиникалық сынақтар қатерлі ісік терапиясында иммундық бақылау нүктелерін блокадалауға бағытталды, олардың кейбіреулері қазіргі кезде клиникалық қолданыстағы тиімді терапия ретінде бекітілді. Осы медициналық процедуралардың нысанасы болған тежеуші рецепторлар Т-клеткаларының тоқырауында маңызды рөл атқарады және оларды блокадалау осы өзгерістерді кері қайтаруға көмектеседі.
During cancer T cell exhaustion plays a role in tumor protection. According to research some cancer associated cells as well as tumor cells themselves can actively induce T cell exhaustion at the site of tumor. T cell exhaustion can also play a role in cancer relapses as was shown on leukemia. Some studies have suggested that it is possible to predict relapse of leukemia based on expression of inhibitory receptors PD 1 and TIM 3 by T cells. Many experiments and clinical trials have focused on immune checkpoint blockers in cancer therapy, with some of these approved as valid therapies that are now in clinical use. Inhibitory receptors targeted by those medical procedures are vital in T cell exhaustion and blocking them can reverse these changes.